Actualités des MPN

Février 2015

Pr Jean Loup DEMORY

Néoplasmes myéloprolifératifs

• Leucémie myéloïde chronique LMC

• Polyglobulie de Vaquez (PV)

• Thrombocytémie essentielle (TE)

• Myélofibrose primitive (MP)

• Syndrome hyperéosinophilique essentiel (SHE)

• Mastocytose systémique

Génétique moléculaire et diagnostic

Mutation vectrice

dans 90-95% des MPN

Mutation vectrice

dans 90-95% des MPN

Marqueurs génétiques MPN

Akada H & al. Blood 2010;115: 3589-97

V617F hétérozygote

Charge allélique JAK2 et phénotype

Pardanani A & al Leukemia 2008,22:1399-1307

Charge allélique JAK2 et phénotype

Tefferi et al., Leukemia 2014

PV1 + 2 + 3

ou 1 + 2 + Epo

ET1 à 4

ou 1 à 3 + 1 mineur

PMF1 à 3

ou 1-2+ tous les mineurs

Projet de révison des critères diagnostiques OMS

Polyglobulies « masquées »

MPN Hommes MPN Femmes

Hémoglobine vs mesure isotopique du Volume Globulaire Total au bilan initial

+ suivi pendant 5 années

+ expérience des thromboses splanchniques et Budd-Chiari sans PV évidente

Silver RT, Blood 2013

Evaluation des symptômes

Indiquez sur chaque échelle ce que vous ressentez (0 = absent, 10 = le pire imaginable)

Votre fatigue (lassitude) maximale ces dernières 24 heures 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Avez-vous rapidement la sensation de ne plus avoir f aim ? (satiété rapide) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Inconfort ou douleurs abdominales 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Inactivité ou incapacité à faire vos activités habituelles, celles que vous aimez 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Problèmes de concentration en rapport avec votre maladie 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Sueurs nocturnes 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Démangeaisons (prurit) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Douleurs osseuses diffuses (à l’exclusion des douleurs articulaires) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Fièvre > 38°°°° ☐☐☐☐ Oui � Non

Amaigrissement > 4kg (involontaire) dans les 6 derniers mois � Oui ☐☐☐☐ Non

Symptom Score MPN-10

Symptom Score MPN-10

Symptômes

TE (n= 874) PV (n=729) MF (n=486)

Moyenne (DS) Incidence (%) Moyenne (DS) Incidence (%) Moyenne (DS) Incidence (%)

Maximum de fatigue 3,9 (2,9) 84 4,2 (2,9) 85 4,9 (2,8) 94

Satiété précoce 2,1 (2,6) 56 2,4 (2,7) 60 3,2 (3,0) 74

Inconfort abdominal 1,6 (2,3) 48 1,6 (2,3) 48 2,6 (2,8) 65

Inactivité 1,9 (2,5) 54 2,4 (2,8) 60 3,3 (3,0) 76

Problèmes de concentration 2,2 (2,7) 58 2,6 (2,8) 62 2,5 (2,8) 62

Sueurs nocturnes 1,9 (2,7) 47 2,1 (2,8) 52 2,9 (3,2) 63

Démangeaisons 1,7 (2,6) 46 2,7 (3,1) 62 2,1 (2,9) 52

Douleurs osseuses 1,7 (2,6) 45 2,0 (2,8) 48 2,2 (2,9) 53

Hyperthermie 0,4 (1,2) 17 0,4 (1,2) 19 0,6 (1,6) 24

Amaigrissement 0,9 (2,0) 28 1,2 (2,2) 33 2,2 (3,1) 47

Score total MPN 10 18,3 (15,4) 21,6 (16,7) 26,6 (18,0)

Geyer HL, Mesa RA Education Program ASH 2014

Pronostic (Myélofibrose)

Signes

constitutionnels

Prolifération

EEMCytopénies

Transformation aiguë

PV

TE

Pré-fibrose

Événement vasculaires

Evolution : années

Myélofibroseprimitive, post PV/TE

> 10 ans �∝ Variable ++ 1,5 à 20 ans (médiane 5,7 ans)

Décès

Amaigrissement > 10%

Fièvre

Sueurs nocturnes

Splénomégalie

Hépatomégalie

Hyperleucocytose

Thrombocytose

Anémie

Leucopénie

Thrombopénie

IPSS (International Prognostic Scoring System)

CERVANTES F, DUPRIEZ B & al., 2009

Facteurs de risque

1. Age ≥≥≥≥ 65 ans

2. Hb < 10g/dl

3. Leucocytes ≥≥≥≥ 25.109/l

4. Blastes circulants ≥≥≥≥ 1%

5. Signes constitutionnels

1054 patients MFP

Médiane 69 mois

Score IPSS

Médiane/groupe : Low = 11,3 ans Int. 1 = 7,9 ans Int.2 = 4 ans High = 27 mois

Succédanés : scores DIPSS et DIPSS+

Signification pronostique indépendante des scores IPSS et DIPSS

p < 0,001

p = 0,009

p < 0,001 JAK2MPL

CALR

Triple négatifs

Rumi E & al, Blood 2014;124:1062-69

617 patients, suivi médian 3,5 ans

Survie selon la mutation vectrice

Mutations Fréquence Pronostic péjoratif Références

ASXL1 25 % Oui (survie et LAM)

Brecqueville et al, GCC 2012

Vannucchi et al, Leukemia 2013

Tefferi & al. Leukemia 2014

TET2 10,3 % NonDelhommeau & al N Engl J Med 2009

Tefferi & al, leukemia 2009

SF3B1 9 % Non Lasho & al, Leukemia 2012

SRSF2 7,5 % Oui (survie et LAM) Lasho & al, Blood 2012

CBL 6 % Non Grand & al, Blood 2009

DNMT3A 5,5 % Oui (LAM) Abdel-Wahab, Leukemia 2011

TP53 2-4 % Oui Raza & al. Am J Hematol 2012l

EZH2 3,3 % Oui (survie) Guglielmelli et al, Blood 2010

IDH1-2 1,5% Oui (survie et LAM) Tefferi & al, leukemia 2011

Mutations additionnelles

Facteurs adverses � âge>60 � Hb<10 �plaquettes <200g/L �signes constitutionnels, �mutation JAK2 ou MPL �triple négatifs �mutation ASXL1 �mutation SRSF2

Le caryotype conserve une valeur pronostique indépendante (G-PSS)

Vannuchi & al, ASH 2014, #405

M (mutations-enhanced) - IPSS

Traitement – antagonistes de JAK

1. Myélofibrose I / II

2. PV

3. TE

ObservationSurveillance

BAT

Allo-greffe

Bénéfice

Risque

Antagoniste JAK2

Anti-JAK2

MF Choix thérapeutiques

• Nombreuses molécules développées depuis 2006

• Ruxolitinib, Fedratinib, Pacritinib, Momelotinib

• Administrables par voie orale

• Anti-TK ± spécifiques : JAK1, JAK2, JAK3, ITK2, FLT3…

• Effet anti JAK2 non restreint à JAK2 V617F

• Essais cliniques phase II-III dans la MF depuis 2009

• COMFORT, JUMP, JAKARTA, PERSIST

• Probabilité de réponse JAK2-V617F = JAK2-WT

Antagonistes de JAK2

Antagonistes de JAK2

• Diminution ≥ 35% de la splénomégalie (1 cas/2)

• Amélioration des signes généraux (2 cas/3)

• Prolongation de la survie des formes les + graves

• Action insignifiante sur fibrose médullaire et charge allélique JAK2

• Pas d’influence sur le risque de transformation aiguë

• Effets secondaires hématologiques

� Thrombopénie (facteur limitant), anémie

• Effets secondaires non hématologiques

� Céphalées, vertiges, prise de poids, toxicité neurologique, digestive

� Infections : ORL, pneumonies, inf. urinaires, herpès, zona, BK

Anti JAK2 dans les Myélofibroses

Charge allélique JAK2 sous ruxolitinib

Patients de l’essai clinique COMFORT II Courtesy Pr C. Harrison

COntrolled MyeloFibrosis Study with ORal Jak inhibitor Treatment

Essais cliniques du ruxolitinib dans la MF

Europe

• MF primitive ou secondaire

• Splénomégalie

• Symptômes myélofibrose

USA

• MF primitive ou secondaire

• IPSS intermédiaire ou élevé

� Pas de notion de pronostic �Pas de notion de splénomégalie

ni de symptômes

Autorisations du ruxolitinib

Transfusions

Corticostéroïdes

Androgènes

EPO

Thalidomide

Hydroxy-urée

Alkylants

αααα−−−−Interféron

Cladribine

Splénectomie

Radiothérapie

Symptômesconstitutionnels

SplénomégalieProliférationAnémie Cytopénies

Corticostéroïdes

Pentoxyfilline

Corticostéroïdes

Danazol

Thalidomide

Ruxolitinib* (JAKAVI)Fedratinib

Pacritinib

Momelotinib

Apport des antagonistes de JAK2

Désignation Tous grades grade ≥ 3

Anémie 54,8% 32,5%

Thrombopénie 42,7% 10,8%

Leucopénie 5,6% 3,5%

Ecchymoses 21 % 0

Surles 520 patients inclus dans l’essai « JUMP » ; tous EIs recensés sur toute la durée de l’étude indépendamment de l’imputabilité du produit.

35% des patients avaient des antécédents dentransfusion

Al-Ali HK & al, 19° Congrès EHA Juin 2014, # S1358

Toxicité hématologique du ruxolitinib

Evolution de l’anémie sous ruxolitinib

Analyses effectuées chez les patients ayant atteint la 36ème semaine

Pas de transfusion avant la 36ème semaine

5

0

-5

-10

Mea

n P

erce

ntag

e C

hang

e F

rom

Bas

elin

e

-20BL 4 24 36

Semaines28 328 12 16 20

-15

Pas de transfusions ni d’adaptationde posologie avant la 36ème semaine

Mea

n P

erce

ntag

e C

hang

e F

rom

Bas

elin

e

5

0

-5

-10

-20BL 4 24 36

Semaines28 328 12 16 20

-15

• Début à 5mg x 2/jour et augmentations par palier de 5mg /jour toutes les 4 semaines jusqu’à 10mg x 2/jour si les plaquettes restaient stables

• Stratégie permettant dans la plupart des cas une efficacité sub-optimale

Ruxolitinib et thrombopénie ?Talpaz et al. Journal of Hematology & Oncology 2013

Al Ali HK et al – EHA 2014

• Analyse sur les Int-2 et haut risque uniquement (n=520)

– Données d’efficacité et de tolérance comparables aux études COMFORT

avec des patients en conditions réelles d’utilisation

– Tolérance hémato :

• Moins de thrombopénies tous grades que dans COMFORT (~10% grade 3/4) et

• Moins d’anémies que dans les études (55% tous grades et 32% Grades 3/4

versus 40% et plus)

Ruxolitinib : Etude étendue JUMP

Désignation Fréquence de grade ≥ 3

Pneumonie 3,7%

Dyspnée 1,7%

Diarrhée 1,5%

Hyperthermie 1,5%

Douleurs abdominales 1,2%

Infection urinaire 1,2%

Arthralgies 1,2%

Epistaxis 1%

Douleurs des extrémités 1%

Sur les 520 patients inclus dans l’essai « JUMP » ; tous EIs recensés sur toute la durée de l’étude indépendamment de l’imputabilité du produit.

Al-Ali HK & al, 19° Congrès EHA Juin 2014, # S1358

Effets 2aires non hématologiques ≥ 1%

Type d’infectionTous grades

patients, n (%)

Grade 3/4

patients, n (%)

Rhinopharyngite 46 (8.9) 0

Infection urinaire (pyélonéphrite) 34 (6.5) 6 (1.2)

Pneumonie 30 (5.8) 19 (3.7)

Bronchite 25 (4.8) 1 (0.2)

Infection voies aériennes sup. 16 (3.1) 0

Grippe 15 (2.9) 1 (0.2)

Zona 14 (2.7) 0

Cystite 12 (2.3) 2 (0.4)

Herpès labial / oral 10 (1.9) 0

Infection des voies respiratoires 10 (1.9) 2 (0.4)

Gastroentérite 9 (1.7) 4 (0.8)

Rhinite 5 (1.0) 0

Prophylaxie anti-infectieuse ? Heine A & al. Blood 2013:3843-44

Infections dans l’étude JUMP

Faible asymptomatique Surveillance, IFN ?

SM symptomatique

prurit, douleurs, thrombocytose

anti-JAK

Ttt symptomatique, HU, IFN

Intermédiaire 1

Int. 2 ou élevé

asymptomatique ± signes ≠ SG : idem �

Signes généraux ±±±± SM anti-JAK

Anémie

1 facteur adverse

ASE, danazol, imides

Envisager greffe ±±±± anti-JAK si sujet jeune et dépendance transfusionnelle ou facteurs prédictifs de TA : caryotype défavorable, ASXL1+

2-5 facteurs adverses

souvent signes généraux

greffable ? oui

non

Greffe ±±±± anti-JAK (SG, SM)

anti-JAK, essai clinique

Traitement selon l’IPSS et la qualité de vie

REILLY J & al, Brit J Haematol 2014

Guidelines UK à 24 semaines

Critère de jugement principal = Maîtrise de l’hématocrite

et ≥35% réduction de la splénomégalie

Contrôle de l’hématocrite uniquement évalué chez les patients ne requérant pas de nouvelle saignée -selon les limites fixées par le protocole- après la randomisation.

ELN=European LeukemiaNet; Hte=hématocrite

*Palpable splenomegaly confirmed by MRI/CT to be ≥450 cm3 in volume (ie, 2 to 3 times the upper limit of normal

BAT

Sem. 32

(critère de jugement

principal)

Sem. 80

n = 110

n=112

Crossover bras

Ruxolitinib

• Résistance ou

intolérance à

l’Hydroxy-urée

(critères ELN)

• Nécessité de

saignées

• Splénomegalie*

Prérandomisation

(J −28 à J−1)

Hct 40%–45%

Randomisation1:1

ExtensionRuxolitinib

10 mg x2/j.

Sem. 256

Sem. 256

Sem. 48

Ruxolitinib et PV : Essai ‘RESPONSE’

IFN=interferon; Hct=hematocrit; HU=hydroxyurea; IMID=immunomodulatory drug; PEG=pegylated; WBC=white blood cell

Parameter Ruxo (n=110) BAT (n=112)

Age, median (range), years 62 (34−90) 60 (33−84)

Male, % 60 71

HU resistance/intolerance, %

Resistance 46.4 45.5

Intolerance 53.6 54.5

JAK2 V617F mutation positive, % 94.5 95.5

History of prior thromboembolic event, % 35.5 29.5

Hct, mean (SD), %* 43.6 (2.2) 43.9 (2.2)

WBC × 109/L, mean (SD) 17.6 (9.6) 19.0 (12.2)

Platelet count × 109/L, mean (SD) 485 (323) 499 (319)

≥3 Phlebotomies in prior 24 weeks, % 30.9 42.0

Palpable spleen length, median (range), cm 7 (0−24) 7 (0−25)

Spleen volume, median (range), cm3 1195 (396−4631) 1322 (254−5147)

*Following Hct control period prior to randomization.

• BAT included HU (n=66; 59%), IFN/pegylated IFN (n=13; 12%), anagrelide (n=8; 7%), IMIDs (n=5;

4%), pipobroman (n=2; 2%), and observation (n=17; 15%)

RESPONSE Comparaison des 2 groupes

• 91% des patients répondeurs confirment leur réponse à la semaine 48

0

20

40

60

80

Primary CompositeEndpoint

≥35% Reduction in Spleen Volume

Hematocrit Control

Pat

ient

s, %

Rux BAT

P < .0001

OR, 28.64(95% CI, 4.50-1206)

Primary Endpoint Individual Components of

Primary Endpoint

21

1

38

1

60

20

• Critère de jugement principal (Sem. 32) proportion de patients atteignant à la fois

• la maîtrise de l’hématocrite

• et une réduction de la splénomégalie ≥35% à la sem.32

Réponse à la 32ème semaine

Amélioration MPN-10 et groupes de symptômes

• Patients du bras Ruxolitinib ont + souvent une amélioration ≥50%

des symptômes, globalement (MPN-10)ainsi que par regroupement

des signes cytokiniques, prolifératifs et liés à la splénomégalie.

Proportion de Patients ayant une amélioration ≥50% de leur Symptom Score MPN-10 à la semaine 32

48,6

63,5

36,6

61,9

4,911,3 12,5

16,9

0

10

20

30

40

50

60

70

MPN-SAF TotalSymptom Score

CytokineSymptom Cluster

HyperviscositySymptom Cluster

SplenomegalySymptom Cluster

Pat

ient

s, % Rux

BAT

MPN-10

Total Symptom Score

Symptom Cluster

Cytokine Hyperviscosité Splénomegalie

Amélioration par symptôme

Median Percentage Changes From Baseline at Week 32 in Individual MPN-SAF Symptom Scores

−100.0 −99.5−94.9 −93.9

−80.2

−65.9 −64.1 −61.1

−51.5 −49.6−44.0 −41.8

−37.1

0,0

−4.4

3,9

−2.1

0,0

7,91,4

5,00,4

11,1

−4.2

16,710,9

15,7 17,2

-120

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

40

Me

dia

n C

ha

ng

e F

rom

Ba

seli

ne

, %

Rux BAT

Improvement

−120

−100

−80

−60

−40

−20

0

20

40

Ruxolitinib dans la TEVERSTOVSEK S et al. ASH 2014 #1847

• 39 patients intolérants ou réfractaires à l’HU

• 35 avec plaquettes > 600 x109/L

• 4 avec plaquettes > 400 <600

• Médiane de suivi depuis le diagnostic 88 mois

• 4 patients avec splénomégalie

• Ruxolitinib 25mg x 2/j., durée médiane 48 mois

• Appréciation de la réponse

• Numération plaquettaire et leucocytaire

• Réduction de la splénomégalie

• Amélioration des symptômes

• Recensement des effets secondaires

TE Réponse au RuxolitinibVERSTOVSEK S et al. ASH 2014 #1847

Patients présentant au moins 1 symptôme

* Proportion de patients ayant une amélioration ≥50% de leur TSS

*

TE Réponse au RuxolitinibVERSTOVSEK S et al. ASH 2014 #1847

Ruxolitinib dans la TEVERSTOVSEK S et al. ASH 2014 #1847

• Effets secondaires « classiques »

• Céphalées, vertiges

• Prise de poids

• Troubles digestifs (diarrhées)

• Infections chez 2/3 des patients, 2 cas avec grade ≥ 3

mTor

Prolifération Survie

différenciation

Réplication, survie

différenciation

Noyau

Cytoplasme

Avenir : traitements combinés

Traitements expérimentaux MF (phases 1&2)

Hypométhylants Azacytidine

Décitabine

Inhibiteurs d’Histone-déacétylases (iDHAC) Panobinostat

Givinostat

Inhibiteurs de télomérase Imetelstat

Inhibiteurs de AKT/PI3K BKM-120, MK-2206

Hedgehog inhibitors IPI-926, LDE-225, PF-0449913

Inhibiteurs de mTor Everolimus

Inhibiteurs de BCL2 & BCLX Obatoclax mesylate, ABT-737

Inhibiteurs de HSP90 PU-H71, AUY-922

Anti-fibrosants PRM-151, GC-1008, GS-6624

1. Nécessité de saignées pour maintenir l’Hte <45% après 3 mois HU ≥ 2g/j

OU

2. Myéloprolifération incontrôlée : Plaquettes > 400 x109/L et leucocytes < 10 x109/L

après 3 mois HU ≥ 2g/j.

OU

3. Splénomégalie > 10cm non réduite de 50% ou persistance des symptômes liés à la

splénomégalie après 3 mois HU ≥ 2g/j.

OU

4. PNN < 1.0 x109/L ou plaquettes < 100 x109/L ou Hb <10 g/dL à la posologie

minimale requise pour obtenir une réponse complète ou partielle ★

OU

5. Ulcères de jambe, ou autre toxicité non hématologique : manifestations cutanéo-

muqueuses, troubles gastro-intestinaux, fièvre en rapport avec la prise d’HU

PV résistance ou intolérance à l’HU (ELN)

★ RC = Hte < 45% sans saignées, GB <10 et plaquettes <400.109, absence de signes cliniquesRP = Hte <45% sans saignées mais persistance d’un ou plusieurs les autres critères

Barbui T. JCO, 2011

1. Plaquettes > 600x109/L après 3 mois HU ≥ 2g/j. (≥ 2,5g/j. si + 80kg)

OU

2. Plaquettes > 400x109/L et leucocytes < 2,5x109/L quelque soit la dose

OU

3. Plaquettes > 400x109/L et Hémoglobine < 10g/dL quelque soit la dose

OU

4. Ulcères de jambe ou manifestations cutanéomuqueuses inacceptables

OU

5. Fièvre en rapport avec la prise d’Hydroxy-urée

TE résistance ou intolérance à l’HU (ELN)Barbui T. JCO, 2011