Actualités des tumeurs neuroendocrines métastatiques

Session 2 : tumeurs raresTNE avancées

Thomas WALTER

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Cours intensif de cancérologie digestiveBGDO - FFCD20 & 21 mai 2021

Actualités des tumeurs neuroendocrines métastatiques

Cours intensifs de cancérologie digestive, BGDO/FFCD, le 20 mai 2021

[email protected]

Quelles sont les propositions vraies concernant les TNE métastatiques ?

A. L’imagerie fonctionnelle à réaliser en 1ère intention est un 68Galium‐PETscan (Dotatoc)

B. Le sunitinib n’a une AMM que contre les TNE pancréatiques

C. L’évérolimus est la seule thérapie ciblée ayant une AMM contre l’ensemble des primitifs de TNE métastatiques

D. La radiothérapie interne vectorisée (RIV) est surtout efficace contre les TNE métastatiques prolifératives avec une fixation hétérogène sur le 68Galium‐PETscan

E. La RIV n’est actuellement pas remboursée en France/Belgique dans les TNE pancréatiques


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Liens d’intérêts

Ipsen, Novartis, Keocyt, Pfizer, Roche, MSD, BMS

Néoplasmes Neuroendocrines (NEN)

1. Caractérisation d’un NEN (CNE+TNE)2. Tumeur neuroendocrine (TNE) intestinale M+3. Tumeur neuroendocrine (TNE) pancréatique M+


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Quel bilan initial ?Bien caractériser la maladie et choisir le bon traitement

Deux réseaux de soins validés par l’INCa (plan cancer, tumeurs rares)

Réseau National de référence clinique de prise

en charge des Tumeurs Neuroendocrines malignes

rares sporadiques et héréditaires (2009)

Réseau National de référence anatomopathologique de prise

en charge des Tumeurs Neuroendocrines malignes

rares sporadiques et héréditaires (2010)

Épidémiologie • Dépistage• Détection• Connaissance

Dasari, JAMA Oncol 2017

Grêle et rectum

Poumon

Pancréas

Prévalence +++


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Une nouvelle classification OMS (2019)

• Tumeur neuroendocrine, G1– Morphologie bien différenciée– Index mitotique <2 et index Ki-67 <3%

• Tumeur neuroendocrine, G2– Morphologie bien différenciée– Index mitotique 2-20 et/ou index Ki-67 3-20%

• Tumeur neuroendocrine, G3– Morphologie bien différenciée– Index mitotique >20 et/ou index Ki-67 >20%

• Carcinome neuroendocrine– à petites cellules– à grandes cellules

• Tumeur mixte neuroendocrine-non neuroendocrine (MiNEN, mixed neuroendocrine-non neuroendocrine neoplasm)

NNE = CNE + TNE

Une bonne histologie: affirmer le diagnostic de NNE mais pas seulement

• A faire systématiquement pour :

- confirmer le diagnostic NNE (morphologie-marqueurs NE)

- intérêt pronostique +++ : différenciation et indice prolifération (Ki-67)

Lepage, Gastroennterology 2017; Pape Cancer 2008,

Angleterre et Pays de Galles(TE malignes digestives)

5.2%

Survie à 5 ans

56.8%


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Épidémiologie

Lyon, sur >1900 patients, >80% sont des TNE

Imagerie(s)+/‐ endoscopie(s) + scintigraphie(s)

• Localiser le primitif

Pancréas et grêle = pronostic et traitements différents à stade équivalent

Maladie métastatique ?

Extension : métastases hépatiques vs extrahépatiques ?

• M1a : méta hépatiques uniquement

• M1b : méta extrahépatiques uniquement

• M1c : méta hépatiques et extra-hépatiques


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Métastases hépatiques hypervasculaires

Dromain C et al. 84% of liver met hypervascularized (AJR, 2003)

Scanographie avec temps artériel tardif et portal


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Extension hépatique: IRM hépatique...avec séquences de diffusion et produit de contraste

D’assignies, Radiology 2013

• Sensibilité :

– Diffusion seule: 71%

– T2 seule: 56%

– IRM gadolinium seule: 48%

• Diff+ T2: 78%

• Diff+ T2 + Gadolinium: 80%

Imagerie(s)

• Evaluer :

- Le volume tumoral

- La pente évolutive (avant traitement)


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Evaluer l’envahissement hépatique

Zappa, Endocrine Connect 2017, Panzuto Pancreas 2014, Rinke JCO 2009, Hentic ERC 2011

<10% 11-25%

26-50% >50%

Pronostic +/- prédictif ?

Mars 2013 Septembre 2013 Mars 2014

+ 12%

+ 35%

Définir la baseline pour avoir la pente évolutive

+ 13%

Bon patient pour les analogues de la somatostatine à visée anti-tumorale


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Octréoscan ® => TEP 68 Ga (DOTATOC)

• Récepteurs de la somatostatine• En 1ère intention pour les TNE pour :

• Le bilan d’extension• Le pronostic• Le bilan pré‐thérapeutique

• Meilleure résolution (TEP), meilleure affinité de l’analogue avec SSTR2

‐ Se: 95‐100%‐ Spec: 90‐100%

• Plus simple de réalisation• Les mêmes faux positifs que l’octréoscan®

(nodules splénose, lymphome, granulomatose)

Ambrosini Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012Buchmann Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007

Grading de fixation et pronostic

Progression du grade

G1 bien diff G2 bien diff

G3 bien différencié

CNE G3 non différencié

TEP-FDG (+)

TEP-DOTA (+)

0 > 20 % 100 %

MEN1/ATRX/DAXX P53?

Rb


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Biologie ?Des marqueurs spécifiques si besoin

• Selon le syndrome sécrétoire (symptômes cliniques) …..et non….

• TNE pancréatique fonctionnelle

- Insuline et peptide C (+/- épreuve de jeune)

- Gastrine- VIP- Glucagon- Somatostatine- ….

• TNE intestin grêle fonctionnelle - 5HIAA urinaires (+/- systématique)

Syndrome hormonal = symptômes

Confirmation = 1 hormone +/- épreuve dynamique

+ chromogranine A (pronostic et marqueur précoce de réponse)

Les 10 éléments indispensables pour la RCP

• Différenciation tumorale / indice de prolifération (Ki-67)/(IHC/MGMT) bien- vs peu - / 2% vs 3-20% vs > 20%

• Localisation du primitif : pancreas vs tube digestif

• Stade de la maladie : métastases vs aucune• Localisation des métastases : hépatique vs extrahépatique• Volume tumorale (% envahissement hépatique)• Pente évolutive (+++) • Fixation à l’octréoscan®/Dotatoc (RIV)

• Symptômes : liés à la tumeur ou syndrome sécrétoire

• Patient +++: âge /sexe/ terrain (coeur, rein, diabète…), “mode de vie du patient”

• Prédisposition génétique si TNE pancréatique ?

De Mestier, DLD 2020 (TNCD)


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Stratégie thérapeutique

2. Contrôle de l’évolution tumorale

1. Contrôle du syndrome sécrétoire

3. Conservation d’une qualité de vie acceptable

Médecin nucléaire

Oncologue Chirurgien

Radiologue

Endocrinologue

Gastro-entérologue

RCP multidisciplinaire de recours

Prise en charge des TNE

intestinales métastatiques


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CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE

1. Fortuite

• Crise de colique néphrétique ..

• Intervention chirurgicale …

• Lors coloscopie

2. Syndrome de masse asymptomatique +++Hépatomégalie clinique lors d’une consultation pour lombalgies

Conservation de l’état général +++

CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE

3. Douleurs abdominales

Douleurs non spécifiques Crises sub-occlusives Angor mésentérique …

4. Syndrome carcinoïde

Secondaire à la production tumorale de sérotonine Présent dans moins de 30% des cas au diagnostic



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Syndrome carcinoïde

Diarrhées (matinales)

Flushs provoqués (champagne +++, vin blanc, …)visagepas de sueurqq secondes larmoiement

Bronchospasme (rare ++)

Cardiopathie tricuspidienne2de cause de décès

> 50% des patients avec sd carcinoïde vont développer une cardiopathie carcinoïde => NT‐proBNP, écho coeur

SYNDROME CARCINOIDE

Si TNE digestive : Rechercher les

métastases hépatiques +++

Effet de premier passage hépatique de la

sérotonine

TUMEURS A SEROTONINE :

poumon, iléon +++


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Les 5‐HIAA urinaire = marqueur du syndrome carcinoide NETs1,2

Cellule de TNE

La sérotonine sanguine est convertie en son métabolite, le 5HIA1

↑5-HT in blood

ExcrétionSécretion

5-HIAA filtré par le rein

5-HIAA↑5-HIAA urinaire

5-HIAA, 5-hydroxyindolacetic acid; 5-HT, serotonin; 5-HTP, hydroxytryptophan; NET, neuroendocrine tumour. 1. Jensen R. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine Online (17th edn). New York, NY: McGraw-Hill, Inc; 2008; 2. 2. Kulke M, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2015;13:78-108.

Tryptophan hydroxylase

Aromatic L-amino acid decarboxylase

Tryptophane5-HTP 5-HT

5-HT (sérotonine) dans les granules de

sécrétion

Afferent arteriole

Analogue somatostatine Telotristat (non

commercialisé en France)

Explorations

Angioscanner abdomino-pelvienreconstructions vasculaires +++aide à la décision dans la résécabilité des masses

mésentériques +++


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Grêle ischémique

Adénopathie mésentérique Grêle ischémique


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Tumeur primitive

Masse mésentérique rétractile

CONCLUSIONS TNE du grêle

Tumeurs iléales les plus fréquentes

Souvent grade 1 (Ki67 < 3%), donc de bon pronostic

Multifocalité (> 30-50%)

Imagerie très évocatrice, biologie : CgA, 5HIAA

Syndrome carcinoïde trop longtemps méconnu :

interrogatoire ++

IRM hépatique, PET-scan Dotatoc

Voir la pente évolutive

Penser échographie cardiaque si sd sécrétoireDe Mestier, DLD 2020 (TNCD)


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LOCALEMENT AVANCES et/ou METASTATIQUES

PREMIERE ETAPE : CONTRÔLE DU SYNDROME CARCINOIDE

si présent

URGENCE

ANALOGUES DE LA SOMATOSTATINE

- Octréotide LAR 30 mg IM / 28j- Lanréotide Autogel 120 mg SC/ 28 j


Prise en charge

Si sd carcinoide Analogue de la somatostatine

Sd carcinoide réfractaire

• SSA dose • IFNα-2b

Telotristat ethyl

Tt anti-sécrétoire

Pavel, NeuroEndoc 2016Pavel, Ann Oncol 2020


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Prise en charge

Si sd carcinoide Analogue de la somatostatine

Sd carcinoide réfractaire

• Chirurgie cytoréductive• Embolisation du foie• RIV• Everolimus

• SSA dose • IFNα-2b

Telotristat ethyl

Reduire le volume tumoral

Tt anti-sécrétoire

ASS chez les patients avec un sd carcinoideet à visée anti‐tumorale (première ligne)

Octréotdide 30mg (Promid) Lanréotide 120 mg (Clarinet)

=> G1 (G2<5-10%), faible masse tumorale, maladie stable ou lentement progressive, sans symptôme

Caplin, N Engl J Med 2014Rinke, J Clin Onco 2009


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Yao, Lancet 2016Walter, Lancet 2016 and Lancet Oncol 2017

=> Bien sélectionner les patients clairement progressif

Radiant-4, phase III study Everolimus vs placebo

Mais parmi les TNE « gastrointestinales » :- Iléon, n=71, HR=1.34- Jéjunum, n=22, HR=0.38- Rectum, n=40, HR=0.17

Everolimus dans les TNE intestinales ?

Strosberg et al. NEJM 2017; 376:125-35.

La RIV (PRRT, peptide receptor radionuclide therapy), une avancée majeure !


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Radiothérapie interne vectorisée

F Courbon, HGOD 2016

SSTR, Récepteur

somatostatine

Analogue somatostatine

Récepteur de la

somatostatine

Chélateur : DTPA/DOTA

Analogue de la

somatostatine

Octréotide (thyr) : -TOC

Octréotate : -TATELanréotide : -LAN

RadionucléideIndium-111Yttrium-90

Lutétium-177

111In-DTPA-octréotide: OCTREOSCAN®

90Y-DOTA-Tyr3-octréotide:OCTREOTHER®

177Lu-DOTA-Tyr3-octréotate

Composition des médicaments radiopharmaceutiques (MRP)


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Phase III internationale, multicentrique, randomiséeCritère princpale = survie sans progression

TNE intestinales, fixant à l’octréoscan®, progressive (dans les 12 mois) sous Octreotide LAR 30mg (label use)

Randomisation 1:1

n = 115

Dose 1

n = 115

Suivi5 ans

Dose 2 Dose 3 Dose 4

Etude NETTER -1

1. FDA and EMA recommendation2. Non disponible en Algérie

4 administrations of 7.4 GBq of 177Lu-Dotatateevery 8 weeks + Octreotide 30 mg

Octreotide LAR 60mg every 4 weeks

Survie sans progression

Octreotide LAR 60 mgSSP médiane: 8.4 months

177Lu-DotatateSSP non atteinte

Hazard Ratio [95% CI]0.209 [0.129 – 0.338]p < 0.0001

N = 229 (ITT)Nombre d’évenement: 90

• 177Lu-Dotatate: 23 • Oct 60 mg LAR: 67

Taux réponse objective (RECIST) de 19% vs 3%


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Analogue de la somatostatine (anti-sécrétoire et 1ère ligne anti-tumorale)

TAE/TACE

Everolimus*PRRT (NETTER-1)

Chirurgie de cytoréductive

*RADIANT‐2: étude négative (TNE intestinales fonctionnelles)RADIANT‐4: étude positive TNE non fonctionnelles (mais doute sur iléon)

TNE intestinales métastatiques

Prise en charge des TNE pancréatiques

métastatiques


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Syndrome de prédisposition génétique

• Hyperparathyroïdie primaire (> 90%)

• Tumeurs hypophysaires (15-40%)

• TNE duodéno-pancréatique (30-70%)

• Tumeur/hyperplasie surrénales (20-50%)

• EC-Lomes du fundus (si SZE – 20%)

• « Carcinoïde » bronchique/thymique (< 5%)

• Lésions cutanées

• Tumeurs nerveuses (épendymome, méningiome)

NEM 1 VHL 1

Pancreatic NETSimple cystSerous cyst

• Y penser si TNE pancréatiques multiples et/ou autres atteintes du spectre

Chez sujet jeune (<50 ans)

• Pour NEM1: à demander si gastrinome

Penser à faire bilan phosphocalcique-dosage PTH-vitamine D


Insulinome

Hypoglycémie Symptômes trompeurs

Glycémie + insulinémie + C peptide(+ pro insuline)

Test de restriction calorique

2 % extra pancréatique* 9/10 : unique, petite taille, « bénin »* 1/10 : « malin »Echoendoscopie (linéaire + radiale)Résection coelioscopique



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Gastrinome => IPPSyndrome de Zollinger‐Ellison (SZE)

• 2 ème TNE pancréatique fonctionnelle après insulinome• Associée NEM1 25% (à rechercher +++)• Maligne dans 30% • Localisations extra pancréatiques (duodénales ++)

• Clinique: - ulcères digestifs souventmultiples, compliqués, 2ème duodénum, H pylori (-)lac muqueux abondant et gros plis gastriques

- diarrhée volumogénique cédant sous IPP

• TTT symptomatique urgent: IPP forte dose

≠


gastrinome (SZE) IPP

vipome

glucagonome

insulinome chirurgie

analogues SMS

prioritaire

Formes réfractaires : chirurgie de réduction tumorale

(chimio)embolisations

Insulinome métastatique : diazoxide - évérolimus

CONTRÔLE DU SYNDROME SECRETOIRE



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Mais contre-indication en cas d’anastomose bilio-digestive

Cibles des traitements systémiques

From: Eads, Oncologist 2012

2.3.

4.

1. Chemotherapy(streptozotocin, platin‐

etoposide)

5. PRRT (Netter‐1: 2017)

2011

2011

2009, 2014

1982


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Efficacité des traitements systémiques (TNE‐p)

Type de traitement Taux de RO

SSP médiane (mois)

Commentaires

Chimiothérapie 35‐40% 16‐24 mois Première ligne (L1) ++

EverolimusSunitinib

<10% ~ 11 mois L2 dans 50%L2 dans 69%

Analogues de la somatostatine

<5% >24 mois (Non atteinte dans

l’étude Clarinet)

L1 mais 96% de MS à l’entrée,

SRI+

Pavel, NeuroEndoc 2016

• Pas d’études comparatives• Populations différentes

Rationnel des traitements selon le Ki67

SSAChimio.

Pancréas

Small intestine

Ki67 Index

0%

3%

20%

50%

100%NEC G3

NET G3

NET G2

NET G1


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15% des patients avec une TNE‐pFoulfoin, End Rel Cancer, 2017


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Chimiothérapie IV des TNE pancréatiquesChimiothérapie à base de streptozotocine: niveau de preuve le plus élevé

Krug Digestion 2017

Temozolomide 200 mg/m2/day, d1‐5, 28 day cycle; N=69

Capecitabine 750 mg/m2 BID, d1‐14Temozolomide 200 mg/m2, d10‐14

28 days cycle; N=69

Primary Endpoint: PFS

TNE pancréatiquesmétastatiques

R

Kunz, ASCO 2018

Chimiothérapie orale des TNE pancréatiques


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BETTER‐2

TNE‐p progressive Temozolomide

+ capecitabine

LV5FU2 +streptozocine

Placebo

Bevacizumab

R

Quelle chimiothérapie (orale ou IV) ?


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Traitements ciblées des TNE pancréatiques

Yao, N Engl J Med 2011

Everolimus

Placebo

Probaility of progression

free

survival (%)

Time in months

Raymond, N Engl J Med 2011

EVEROLIMUS

SUNITINIB


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RIV (LUTATHERA) dans les TNE-pEn 2ème ligne

OCCLURANDOM

Stratification :• Envahissement hépatique : > 25% ou ≤ 25% • Ki 67 : > 10% ou ≤ 10% • Nombres de lignes de traitements précédentes : ≥ 2 ou < 2 • Précédente ligne de chimiothérapie cytotoxique : oui ou non

Stratification :• Envahissement hépatique : > 25% ou ≤ 25% • Ki 67 : > 10% ou ≤ 10% • Nombres de lignes de traitements précédentes : ≥ 2 ou < 2 • Précédente ligne de chimiothérapie cytotoxique : oui ou non

PHRC80

patients Post 1ère

ligne

COMPETE (GEPNET, RIV vs everolimus)


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LE STRUCTURE LE SOIN

Cadiot G pour le GTE . Actualisation 2019 De Mestier, DLD 2020 (TNCD)

TOUS LES ESSAIS SUR LE SITE DU GTE

WWW.RESEAU-GTE.ORG


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Jeudi 3 et Vendredi 4 décembre

2020

Adhésion site GTE (40 euros)Me Pascale Rouvière

Secrétaire GTE WWW.RESEAU-GTE.ORG








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