ADT MONOLIX MOdèles Non LInéaires à effets

miXtes

Marc LavielleSELECT

30 septembre 2009

LES MODELES A

EFFETS MIXTES

LES MODELES A EFFETS MIXTES :

Un outil statistique de modélisation très largement utilisé pour modéliser la variabilité inter-sujet de paramètres physiologiques

• en pharmacologie,• en génétique animale,• en neurosciences,• en agronomie,• …

EXEMPLE Pharmacocinétique (PK) de la théophylline

Chaque cinétique est décrite par le même modèle paramétrique, avec ses propres paramètres individuels

Réponses très variables :

Le même modèle doit pouvoir expliquer des cinétiques très différentes

Ne répond pas Rechute Répond

EXEMPLE décroissances de charges virales de patients sous traitement anti-VIH

Infection par le VIH et action des anti-rétroviraux

PIpTARTI T

NI VI

RTI

TNI V I

TNI

NonInfected

RTI T

NI VI

RTI

TNI V I

TL

InfectedLatent

TA

Infected Active

Infectious virus

NI

Death ofNon infected cells

Clearance ofInfectious virus

V

Death of Active cells

A

Death of latent cells

L

L TLPIpTA

The «latent model» for HIV dynamics:Joint effect NRTI + PI

Non infectious

virusV

PIpTAClearance of

Non infectiousvirus

Modèle mathématique pour décrire la dynamique virale de chaque sujet

On mesure chez chaque sujet • la charge virale totale = (VI + VNI )• le nombre totale de cellule CD4 = (TQ + TNI + TI )

Modèle individuelPour un sujet donné, on a un modèle de régression

( ; )j j jy f t e

( ; )ij ij i ijy f t e

Modèle de populationChaque sujet a ses propres paramètres individuels

(tj) : temps d’observations(ej) : erreurs résiduelles

i : paramètres du sujet i ALEATOIRE

Difficultés du problème : • Estimation des paramètres• Sélection de modèle • Optimisation de protocole

Méthodes usuelles :• Linéarisation du modèle

=> mauvaises propriétés pratiques et théoriques des

algorithmes

• Outil de référence : NONMEM

- développé à l’UCSF depuis près de 30 ans

- aujourd’hui commercialisé par ICON

• NONMEM atteint aujourd’hui ses limites :

- algorithmes peu performants

- interface peu conviviale

=> Les utilisateurs NONMEM sont dans l’attente d’un nouveau logiciel, plus performant, plus convivial, avec de nouvelles fonctionnalités.

MONOLIX• Collaboration fructueuse avec l’UMR 738 INSERM –

Paris Diderot de France Mentré

• Groupe de travail MONOLIX très actif depuis 2003 (Universités, INSERM, INRA, INRIA,…)

• Soutiens :

- Johnson & Johnson : contrats P5, 2006-2008,- ANR : programme blanc 2005

(présentation colloque blanc, Cité des Sciences, 25-02-09)

- INRIA : ODL, ADT, détachement ML, ingénieur SED,…

- DIGITEO : projet OMTE 2009

MONOLIX

Un projet pluridisciplinaire réunissant des chercheurs intéressés par le développement de nouvelles méthodologies dans le domaine biomédical.

Développer un nouvel algorithme signifie

1) étudier ses propriétés théoriques,

2) l’implémenter dans un logiciel,

3) l’appliquer sur des problèmes réels.

Exemple 1 : les modèles de dynamique virale

1) Développement et étude de nouveaux algorithmes

• Thèses de Sophie Donnet et Adeline Samson (soutenue en 2007 et 2006)

• Donnet S, Samson A, Estimation of parameters in incomplete data models defined by dynamical systems. Journal of Statistical Planning and Inference, 137(9):2815-31, 2007.

• Samson A, Lavielle M, Mentré F, Extension of the SAEM algorithm to left-censored data in non-linear mixed-effects model: application to HIV dynamics model. Computational Statistics and Data Analysis, 51(3):1562-74, 2006.

Exemple 1 : les modèles de dynamique virale

2) Implémentation logicielle (ingénieur ADT)

Traducteur MLXTRAN utilisé dans le logiciel MONOLIX pour permettre à l’utilisateur d’écrire ses propres modèles$MODEL

COMP = (TQ)COMP = (TNI)COMP = (TI)COMP = (VI)COMP = (VNI)

$PSI lambda r alpha gamma0 p0 muQ muTNI muTI muV etaPI etaRTI

gamma = (1-etaRTI)*gamma0p_I = (1-etaPI)*p0p_NI = p0 - p_IT0 = 0

$ODE TNI_0 = muTI*muV/(gamma0*p0)TQ_0 = (lambda+r*TNI_0)/(alpha+muQ)VI_0 = (alpha*TQ_0/TNI_0 - r - muTNI)/gamma0TI_0 = muV*VI_0/p0

DDT_TQ = lambda + r*TNI - alpha*TQ - muQ*TQDDT_TNI = alpha*TQ - r*TNI - gamma*TNI*VI - muTNI*TNIDDT_TI = gamma*TNI*VI - muTI*TIDDT_VI = p_I*TI - muV*VIDDT_VNI = p_NI*TI - muV*VNI

$OUTPUTOUTPUT1 = log10(max((VI+VNI)*1000,1))OUTPUT2 = TQ+TNI+TI

Exemple 1 : les modèles de dynamique virale

3) Applications

- VHC, collaboration avec Hoffmann–La Roche

- VIH, collaboration avec Pfizer

- VIH, essai COPHAR2 de l’ANRS

Exemple 2 : les modèles de Markov cachés

1.Méthodologie

Thèse de Maud Delattre, collaboration avec l’Université d’Uppsala (Suède)

2. Implémentation logicielle (ingénieur ADT)

Implémentation dans MONOLIX des algorithmes SAEM, Baum-Welch, Viterbi…

3. Application

Modélisation de l’activité épileptique de patients sous traitement, collaboration avec Pfizer

MONOLIX

Contrats de Recherche :

• INRIA / Pfizer Modélisation VIH

• INRIA / Tibotec Modélisation VIH

• INRIA / Exprimo Evaluation des librairies de modèles

_______________________________

• INRIA / The MathWorks Implémentation de l’algorithme SAEM dans MATLAB

Le logiciel MONOLIX

MONOLIX

• Logiciel libre (licence Cecill B) http://software.monolix.org

• Version 3.1 en ligne version beta en septembre 2009, version stable en octobre 2009.

• Logiciel Matlab version compilée (StandAlone) disponible, multi-plateforme (Windows, Linux, Mac OS), Programmation orientée objet, architecture multicoeur.

• Dépôt APP version 2.1 en 2007, version 3.1 en 2009.

MONOLIX

Plus de 100 téléchargements par mois :

• Académiques Universités : Iowa, Utah, Massachusetts, Kentucky, Maryland, Pennsylvania, Pittsburgh, Buffalo, Brown, Uppsala, Utrecht, Bern, Gdansk, Belfast, Melbourne, Auckland, Cape Town, Teheran, Karachi, Heilongjiang, Kyushu, Kyoto, Yogyaka, Naresuan, Okayama, …INSERM, CHU, CNRS, INRA, ENVT,…

• Industriels Novartis, Roche, Johnson & Johnson, Sanofi-Aventis, Pfizer, GSK, Merck, BMS, UCB, Servier, Otsuka, Tibotec, Solvay, Abbott, Amgen, Chugai, Merrimack, Novo Nordisk …

• ConsultantsExprimo, Pharsight, Nektar, Freise, Rosa, …

MONOLIX

Formations :

• PAGE 2009, St Petersburg, Russie, Juin 2009

• Université de Buffalo, USA, Mars 2009

• Université de Sheffield, Angleterre, Janvier 2009

• Hoffmann-La Roche, Bâle, Suisse, Décembre 2008

• PAGE 2008, Marseille, France, Juin 2008

• Johnson & Johnson, Beerse, Belgique, Mai 2008

• Novartis Pharma, Cambridge, USA, Mai 2008

• Novartis Pharma, East Hanover, USA, Mai 2008

• UCB, Braine l’Allaud, Belgique, Mars 2008

• Novartis Pharma, Bâle, Suisse, Novembre 2007

• PAGANZ 2007, Singapour, Février 2007

October 4-7, 2009

2 posters présentés par la FDA (Food and Drug Administration) :

•Estimation of Population Pharmacokinetic Parameters Using MLXTRAN Interpreter in MONOLIX 2.4.

•Modeling of Rich Pharmacokinetic Datasets Using SAEM Algorithm Implemented in MONOLIX 2.4

IMI Call - 2009Knowledge Management – Drug/Disease Modelling

Le projet de développement logiciel

MONOLIX

THE MONOLIX SOFTWARE PROJECT

• Projet piloté par l’INRIA et l’Université Paris Diderot

• Objectif : répondre aux besoins et aux demandes de l’industrie

• MONOLIX Guidance Committee : comité scientifique définissant les nouvelles fonctionnalités à inclure dans les prochaines versions du logiciel

• Participation au projet :

- 40 000 € pour les industriels

- 4 000 € pour les PME

THE MONOLIX SOFTWARE PROJECT

Membres :

Monolix Day :

• 16 novembre 2009, Maison de la Recherche, Paris

• Présentation de la version 3.1

• Réunion du Monolix Guidance Committee

MONOLIX : l’équipe d’ingénieurs

juin-06 juin-07 juin-08 juin-09 juin-10 déc-10

Franck Nassé INRIA (ODL)

Kaelig Chatel   INRIA (ODL)     INRIA (ADT)   DIGITEO (OMTE)  

Hector Mesa         Industrie (contrat J&J / P5)         INRIA (ADT)  

Benoit Charles   INRIA (ADT)  

Clive Canape     SED Saclay    

Morgan Guery Industrie (Monolix Soft. Project)

2009 Juil/Sept Oct/Dec 2010 Janv/Mars Avril/Juin Juil/Sept Oct/Dec

Technologique

Marketing

Juridiques

Jalons

Stabilisation de la version

3.1

Nouveaux développements

( non paramétrique, mélanges, planification, serveur…)

Stabilisation de la version

3.3

Etude stratégique- Création start-up - Recherche partenaire éditeur

Etude PI

Licensing

ROAD MAP

MONOLIX 3.1version stable

beta stable

MONOLIX 3.3

Rencontres et négociation avec les partenaires cibles

beta stable

MONOLIX 3.2

Un objectif : réussir le « transfert » de MONOLIX

Mais surtout : réussir à maintenir un bon équilibre « méthodologie-logiciel-applications »Développeme

nts méthodologiq

ues

Applications biomédicales

(H Mesa, K Chatel, spin-off ?)

(M Lavielle, INRIA)

(F Mentré, INSERM-P7)

Logiciels

Les aventures de MONOLIX continuent...