Amylose AL: actualités dans le traitement
Arnaud Jaccard
2
http//www.cr.amylose-al.fr Consensus pour les amyloses non IgM
Base du centre de référence: survie des patients non répondeurs en fonction du stade Mayo
3
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Surv
ival
0 6 12 18 24
Followup (months)
123
• Plus la maladie est sévère plus vite il faut obtenir une réponse
Mdex Mdex avec rajout de bortezomib
Blood. 2017 Apr 13;129(15):2111-‐2119
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Surv
ival
0 2 4 6 8 10
Follow up (years)
145 patients 2007-2016
Ce référentiel est-il toujours valable en 2018?
n Comité de reflexion avant PNDS:
» Bertrand Arnulf
» Frank bridoux
» Sebastien Bender
» Lionel Karlin
» Margaret maccro
» Murielle Roussel
» Bruno Royer
» Alexis Talbot
Ce référentiel est-il toujours valable en 2018? 1) Critères de réponse
Am J Hematol. 2018 Jan;93(1):17-‐22
MRD dans l’amylose AL
n Cytométrie en flux
» Merlini ASH 2017
n 32 patients
n Temps entre la RC et la mesure de MRD: 33 mois (5-178 mois)
n 68% MRD nég
n Amélioration rénale et cardiaque associée à MRD neg (p=0,04)
» Mayo Clinic
Ce référentiel est-il toujours valable en 2018? 1) Critères de réponse
2) Autres critères de choix en dehors de l’atteinte cardiaque
Cytogénétique:
n t(11;14) plus fréquente que dans le myélome: 50% vs 17%
» Favorable avec melphalan, péjoratif avec bortezomib
n Gain de 1q21 péjoratif (au moins avec M-Dex).
Autres critères de choix
n Insuffisance rénale surtout si rapidement progressive
n Atteinte hépatique avec bilirubine élevée
n Neuropathies
n Age jeune
Ce référentiel est-il toujours valable en 2018? 1) Critères de réponse
2) Autres critères de choix en dehors de l’atteinte cardiaque
3) Résultats études cliniques
Place de l’auto ?
Any advantage for ASCT 10 years after?
Survival, April 2016 Follow-up for living patients: 11.8 years
Mdex : 15 alive patients ASCT: 13 alive patients
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0S
urvi
val
0 50 100 150 200
Follow-up (Months)
MDex ASCT
Any advantage for ASCT 10 years after?
Pts surviving 6 months who received their allotted treatment
HDM (n = 29)
3 M-Dex (n = 37)
Landmark analysis, April 2016
TRM: 0% Feasibility: 100%
MDex
ASCT
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Sur
viva
l
0 50 100 150 200
Follow-up (Months)
MDex ASCT
Survival of good risk patients
n Survival in our data base of patients following the Mayo Clinic criteria to be eligible for ASCT
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Surv
ival
0 2 4 6 8
Follow up (years)
Age<70 NTproBNP<5000ng/L; cTnT<0,06µg/L Creat≤150µmol/L Org invol<3 BNP<500ng/L hs-cTnT<0,1 µg/L cTnI<0,2 µg/L
median follow-up 4.7 years
30 patients/145 = 20.6% 50% with low dFLC
BMT 2013; 48:557-61
Autgreffes dans les autres pays
n Autogreffe: pourcentage de patients traités en première ligne
» Mayo Clinic : 20%
» Heidelberg: 15%
» France, Italie et UK: < 5%
» Indications ?
n Patients avec IGM non répondeurs
n Myélome symptomatique + amylose peu sévère
n Patients sans atteinte cardiaque et réfractaire (MDex, Bortezomib, IMID)`
A Randomized Phase III Trial of Melphalan and Dexamethasone (MDex) versus Bortezomib, Melphalan and Dexamethasone
(BMDex) for Untreated PaAents with AL Amyloidosis
Response and Survival • 28 pa>ents died, 18 (32%) in the MDex arm and 10 (19%) in the BMDex arm
• The median follow-‐up of living pa>ents is 33 months
0102030405060708090
100
0 12 24 36 48 60 72Time (months)
Sur
viva
l pro
babi
lity
(%)
P=0.137
MDex
BMDex
Overall survival
Survival • 28 patients died, 18 (32%) in the MDex arm and 10 (19%) in the BMDex arm
• The median follow-up of living patients is 33 months
Ce référentiel est-il toujours valable en 2018? 1) Critères de réponse
2) Autres critères de choix en dehors de l’atteinte cardiaque
3) Résultats études cliniques
4) Recommendations autres centres de référence
Italian recommendations
n A high FLC burden (dFLC >180 mg/L) was associated with poorer survival in stage II patients treated with MDex (38% vs. 68% at 3 years, P<0.001) and CyBorD (50% vs. 70% at 3 years, P=0.033), but not in subjects treated with BMDex (67% vs. 70% at 3 years, P=0.401).
Italian recommendations
Ce référentiel est-il toujours valable en 2018? 1) Critères de réponse
2) Autres critères de choix en dehors de l’atteinte cardiaque
3) Résultats études cliniques
4) Recommendations autres centres de référence
5) Patients réfractaires ou en rechute et futurs protocoles
Traitement amylose AL: patients en rechute ou réfractaires
1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016
MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70%
30% 65% 65% 65% 80/94% Carfilzomib Lenalidomide Ixazomib
60% Bendamustine
Et toutes les associa>ons u>lisées dans le myélome: VRD BVD …..
Traitement amylose AL: patients en rechute ou réfractaires
1965 1995 2000 2003 2006 2012 2016
MP ASCT MDEX Thalidomide Bortezomib Pomalidomide CTD CyborD 70%
30% 65% 65% 65% 80/94% Ixazomib Lenalidomide 60% Carlfizomib
Daratumumab
AmyDara (IFM 2016-‐02)
A MulAcentre Open label Phase II study of Daratumumab in AL Amyloidosis PaAents not in
VGPR or BePer
Daratumumab Phase II in AL AMYLOIDOSIS
31
Promoteur : CHU de Limoges Inves>gateurs coordinateurs : Arnaud Jaccard et Murielle Roussel Financement: Janssen et PHRC 2016
Design de l’étude:
Visite sélection
Daratumumab Intraveineux
16 mg/kg
Visite post-traitement
Suivi tous les 3 mois
Daratumumab. 6 cycles de 28 jours, 16 mg/kg IV ,
Toutes les semaines pendant 2 mois puis 2 fois par mois pendant 4 mois
40 pa>ents inclus Pa>ents déjà traités dFLC > 50 mg NT-‐proBNP < 8500
33
Meilleure réponse hématologique chez 36 patients évaluables (au moins 1 cycle réalisé)
Taux de réponse global: 69.4%
Meillleure réponse N (%)
VGPR ou mieux 19 (52.7%)
RP 6 (16.7%)
NR 11 (30.6%)
0 2 4 6 8
38
36
34
32
30
28
26
24
22
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
NR
PR
≥VGPR
loss of response
†
Réponses dans le temps
1 dose 1 cycle 3 cycles 6 cycles
† †
35
Réponses après 1 injection n=34
RP, n= 6 (17,6%)
VGPR ou mieux, n= 12 (35,3%)
n= 16 (47,1%)
Pour les patients en réponse durable, après 1 dose de daratumumab: taux médian de diminution du dFLC : 62,5%
diminution minimale du dFLC : 32% dFLC médian à J8 34,5 (10-501) mg/l vs 136
-20
0
20
40
60
80
100
Réponses d’organe
Suivi médian 12,7 mois
Cardiaque n=24 7 réponses
Rénal n=24 4 réponses
Futurs protocoles avec Dara
n Première ligne: Andromeda » Phase III randomisé en ouvert: VCD +- Dara, 360 patients, 25
pays, 11 centres en France, premiers centres ouverts en juin
n Rechute/réfractaires:
» Phase II: Dara + pomalidomide (bloquée pour le moment : pas de pomalidomide dans l’amylose)
Pomalidomide + Dara :
Daratumumab
Pom
T(11;14) : 50% des patients
Traitement en 2018 ? n Actuellement : M-Dex +- bortezomib pour les stades I et II et VCD pour les stades
III, Bortezomib-Mdex pour les stades II ?
» PHRC phase II: ixazomib-Mdex : traitement complétement oral
n VCD chez les patients jeunes, sans CI au traitement intensif, pour cyta éventuelles et auto si réfractaires VCD et IMIDs
n VCD si insuffisance rénale, surtout si rapidement progressive
n Si t(11;14) ou FLC élevées ? Plutôt BM-Dex que VCD
n Modification rapide pour les stades III si réfractaires au VCD: VRD ou Poma ou Dara ou venetoclax
n Rôle de la MRD ?
Nouvelles stratégies pour accélérer l’élimination des dépôts
15 patients, 1 injection Très rapide élimination des dépôts hépatiques: Coeur et rein ?
July 15, 2015
Janvier 2018
n 23 patients, 15 de la précédente série
n Jusqu’à 3 injections (10 pts)
» AL: 12 pts
» Afib: 5 pts
» ATTR: 3 pts
» AA: 2 pts
» AApoA1: 1 pt
n Demie vie courte
n Elimination amylose hépatique ++
Potential NEOD001 MOA: Neutralizes Soluble Toxic Aggregates and Clears AL Amyloid Deposits
Soluble Aggregates of Amyloid Protein
Monocyte/ Macrophage
Deposited Amyloid
Potential Mechanism of Action for NEOD001 Neutralize or facilitate clearance of amyloid protein
Neutralization
Clearance
116 pts / 100 prévus 236 pts / 236
Etude de futilité négative Pas de différence avec
placebo
Amylose AL: résumé
n Diagnostic précoce +++
n Ne pas se tromper de type d’amylose +++
n Traitement adapté à la sévérité (stade Mayo) + autres caractéristiques
et à la réponse +++ (dosage chaînes légères libres)
n Nécessité de traitement innovant pour les stades III les plus graves
n Intérêt des nouvelles molécules +++ (dara et venetoclax)
Remerciements
n Tous les membres des Centres de référence/compétence
http//www.unilim.fr/cr-amylose-al.fr