ANALGESIQUES NON

MORPHINIQUES (ANM) EN

POSTOPERATOIRE

Module 3 2006D Fletcher

R Poincaré / Ambroise Paré

Quelques questions

Quel antalgique non morphinique diminue les NVPO si association à une PCA ?

1. Aucun

2. AINS

3. Paracétamol

4. Néfopam

Quel est le risque le plus fréquent lié aux AINS en postopératoire ?

1. Insuffisance rénale

2. Hémorragie du site opératoire

3. Toxicité digestive

4. Allergie

Quelques questionsImpact d’une épargne morphinique de 10mg par jour sur la

fréquence des NVPO

1. Aucun

2. Réduction de 5% des NVPO

3. Réduction de 10% des NVPO

4. Réduction de 30% des NVPO

Quelle contre indication rénale absolue à l’utilisation des AINS ?

1. Tous les patients > 70 ans

2. Clairance créatinine < 60 ml/min

3. Association à des produits néphrotoxiques

4. Hypovolémie

Quels antalgiques non morphiniques ?

•Les classiques– Paracétamol; AINS, coxibs, néfopam– Tramadol

•Les nouveaux– Anti-hyperalgésiques : kétamine, gabapentine,

lidocaine

•Le futur– Adénosine, inhibiteurs cytokines, donneur NO

Différents NNT50

Paracetamol 1000 + Codeine 60 (197)Rofecoxib 50 (675)Diclofenac 50 (738)Naproxen 440 (257)

Ibuprofen 400 (4703)Ibuprofen 200 (1404)

Pethidine 100 IM (364)Morphine 10 IM (946)Ketorolac 30 IM (359)

Paracetamol 1000 (2759)Paracetamol 600/650 Codeine 60 (1123)

Aspirin 600/650 (5061)Paracetamol 600/650 (1886)

Tramadol 100 (882)Aspirin 650 + Codeine 60 (598)

Paracetamol 300 + Codeine 30 (379)

1098765432195% C.I. of the NNT

Moore et al. Bandolier's little book of pain. Oxford: Oxford University Press, 2003

Mécanismes différents

•Paracétamol– Central, prostaglandines

•AINS, coxib– Périphérique et central: cyclooxygenase 1, 2

•Néfopam– Central, monoamines

•Anti-hyperalgésiques : kétamine, gabapentine– Central: RNMDA, canaux calciques

Structure et cyclooxygénase AINS classique

Site actif

Arg 120

COX-1

AINS

Acide arachidonique

COX-2

Site actif

“poche latérale”

Arg 120Acide

arachidonique

AINS

Hawkey CJ. Lancet 1999.

Structure et AINS : coxib

Inh COX-2

N N

N

Inh COX-2

N

COX-2

Site actif

“poche latérale”

Arg 120Acide

arachidonique

COX-1

Site actif

Arg 120Acide arach

Hawkey CJ. Lancet 1999.

ï Dose uniqueï 10-15 gr chez l'adulteï 150 mg/kg chez l'enfant

ï Insuffisance hépatocellulaire aiguë

ï N Acétyl cystéine

ï Facteurs favorisantsñ Atteinte hépatique préexistanteñ Variabilité métabolique

Toxicité du paracétamol

Contre-indications des AINS

• GASTROTOXICITE

» UGD, gastrite récent (> 1 mois) ou évolutif

• RISQUE HEMORRAGIQUE» Trouble d ’hémostase acquis ou congénital» Risque chirurgical : ORL, craniotomie, rachis tumoral, OPH

• INSUFFISANCE RENALE (CC < 60 ml/min)

• INSUFFISANCE HEPATIQUE SEVERE

• ALLERGIE

• INFECTION GRAVE / NON CONTROLEE

Contre-indications

•Paracétamol– Aucune à part l’insuffisance hépatique très évoluée

•Néfopam– Convulsions, glaucome, adénome prostate– Trouble du rythme, angor

Efficacité analgésique du paracétamol

• 85 % du marché des analgésiques en postop• Efficacité prouvée : épargne morphinique 20-50 %• Jamais d ’impact sur les scores de douleur• Efficacité seul sur douleur faible-modérée• Efficacité en association avec AINS, néfopam

Dent de sagesseparacétamol 2gr > 1gr

G. Juhl Eur J Anaesth 2005 (ESA): A704G. Juhl Eur J Anaesth 2005 (ESA): A704

Paracétamol + morphine

Aubrun et al. BJA 2003;90:314-319.

Efficacité modeste de l’association

Uniquement si douleur modéréeEVA : réduction modeste Épargne morphinique 37 %Tolérance : similaire

Aucune efficacité si douleur sévère

Paracétamol et morphine

Remy C. Br J Anaesth 2005; 94: 505

Méta analyse, impact limité sur les scores de douleur

AINS et morphine

VAS (0-100)EVA = 30 AINS: -9 mmp = 0.03

http://www.postoppain.org/frameset.htm

Méta analyse; PTH, score de douleur; AINS ou placebo

-40

-30

-20

-10

0

*

***

*

Parécoxib (mg)40 mg x 2

* p ≤ 0,05** p = 0,01*** p < 0,01

Malan T P, et al. APS 2001.

Étude 029. Rapport d’expert clinique N93-00-07-824.Camu F, et al. ASA 2001.

Le parecoxib est efficace Parecoxib doses répétées - épargne morphinique (%)

HystérectomieProthèse de hancheProthèse de genou

Corticoïdes en postopératoire

Afman Oto Head Neck Surg 2006;134: 181

8 études ; 313 patientsDXM 0.4-1 mg/kg

Réduction EVA 1/10 H24Tolérance : NS

Nefopam : quelle place ?

• Produit ancien, réactualisé• Effet sur la thermorégulation : diminution du frisson• Efficacité analgésique

– Etudes anciennes (IM, 30 % épargne)– Mimoz 2001 vs propacétamol-placebo, étude ouverte

» Hépatectomie, n = 120, épargne (50 %) > propacétamol (20 %)» Tolérance digestive meilleure, sueurs peu gênantes (17 %)

– Etude Nemo 2002 : 20 % d’épargne, douleur SSPI• Tolérance

– nausée vomissements, sueurs, effets sympathomimétiques– Surdosage : convulsions, un cas d'angor (Pillans 1995)

• Pas de relais oral

Néfopam et morphine

Du Manoir B. Br J Anaesth 2003;91: 836

PTH n=201nefopam vs placebo20 mg/4 h24 hrs de suivi

Douleur réduite à 1 heureÉpargne morphinique : 22 %Pas de réduction ESPas de nouveaux ES

Intéressant en association

•Analyse qualitative 1966-2001•27 analysées sur 41 disponibles•AINS > paracétamol en chirurgie dentaire•Comparaison plus difficile si chirurgie majeure •Combinaison semble utile

Hyllested M. BJA 2002;90:199

Associations peu fréquentes

Monothérapie Bithérapie Trithérap. Pentathérap. Aucun

0

10

20

30

40

50

60 * (P:0,001)

# (P:0,003)

& (p:0,002)

%

70

Pourc

enta

ges

de p

ati

ents

Quadrithérap.

1999

1998

Galinski M. Ann Fr Anesth Réanim 2000; 19: 725

Synergie néfopam-kétoprofen

Delage M. Anesthesiology 2005;102:1211

0

20

40

60

80

H 0 H 6 H 12 H 18 H 24 H 30 H 36 H 42 H 48

Propa + ketoprofen

Ketoprofen

Propacetamol

Contrôle

SSPI(mg)

PCA 48 H(mg)

8.7 1.2

6.8 1.3

6.8 1.3

3 1.1 *

58.9 9

43.4 6.6

33.2 4.5 *

23.4 5 *

Trithérapie : épargne morphinqiue

Pas de réduction des NVPO

Fletcher CJA 1997;44:479.

Trithérapie : analgésie au repos

0

10

20

30

40

50

60

H 0 H 6 H 12 H 18 H 24 H 30 H 36 H 42 H 48

PRODAF + PROFENID

PROFENID (50 mg / 6h)

PRODAF (2 gr / 6 h)

CONT

Temps(heures)

EVA(mm)

Trithérapie : analgésie au mouvement

EVA (mm)

Temps (h)0

20

40

60

80

H 0 H 6 H 12 H 18 H 24 H 30 H 36 H 42 H 48

PRODAF+PROFENID

PROFENID

PRODAF

CONT

Tramadol = association

• En Allemagne depuis 23 ans, actuellement dans 100 pays.

• Mécanisme d ’action double:

– agoniste µ faible et modulation mono aminergique centrale (sérotonine, noradrénaline)

– antagonisé par la naloxone (30%) et l’ondansétron (De Witte 2001);

• Gamme thérapeutique: IV, S/C, per os, rectal, LP• Efficacité comparée avec:

– morphine, codéine, AINS et combinaison.

Tramadol + morphine

• Allocation séquentielle• Tramadol-morphine, SSPI• Interaction infra additive• Association: efficacité et tolérance NS

• Pourtant– synergie décrite chez l ’animal– 2 études suggérant un bénéfice clinique

Marcou Anesth Analg 2005;100:469.

NVPO et paracétamol

Remy C. Br J Anaesth 2005; 94: 505

Méta analyse, pas d’impact du paracétamol sur NVPOEpargne morphinique <10 mg/24 heures

Épargne morphinique

- 10 mg morphine=

- 10% nausée- 3 % vomissements

Marret E. Anesthesiology 2005;102:1249

AINS : problèmes usuels

Saignement du site opératoire: 1.04 %Allergie : 0.12 %Insuffisance rénale: 0.09 %Saignement gastrointestinal: 0.04 %

11245 patients, chirurgie majeureketorolac, ketoprofen, diclofenac

Pas de contrôle

Forrest JB. BJA 2002;88:227

Facteurs de risque saignement anticoag, plastique, ORL, gynéco, urologie

Gastrotoxicité et AINS

• Toxicité locale et systémique– mécanismes multiples

• Fréquence limitée– 0.04 % (Forrest 2002)

– 11300 patients (ketorolac, kétoprofene, diclofenac)

• Effet dose, temps (> 8 J)

• Facteurs favorisants, précautions

– ATCD d’intolérance, âge > 65 ans

• Contre- indications : ulcère, gastrite récents

• Risque pour tous les AINS

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

(%)

Lésions gastroduodénales (ulcère) patients âgés, parécoxib, ketorolac, placebo

100

Placebo(n = 32)

Parecoxib40 mg x 2(n = 29)

Ketorolac15 mg x 4(n = 31)

* p < 0,05 vs placebo et parécoxib.

gastrique

duodénal

Stoltz RR Am J Gastroenterol 2002;97:65-71.

*

*

Lésio

ns

gastr

od

uoéen

ale

s Volontaires65-75 ansPlacebo/parecoxib/ketorolacAdministration pdt 7 joursContrôle endoscopique

Coxibs : extension limitée de la prescription

Toxicité digestive : AINS ou coxib ?

• AINS non sélectifs : toxicité rare après chirurgie– Toxicité digestive rare sur large étude Européenne (Forrest 2002)

» 0,04 % problème hémorragique, pas de contrôle– Toxicité digestive rare si prescription brève <8 jours) (Kehlet 98)

• Avantage des coxibs après chirurgie : limité– Moins de toxicité chez les volontaires– Réduction de la toxicité en rhumatologie : 50 %– Pas de données en périopératoire

AINS et amygdalectomie

Marret et al. Anesthesiology 2003;98:1497

Amygdalectomie / AINS; 7 études: 262 AINS/ 242 contrôle

Chirurgie pour saignement1/29 (17-144)

AINS, PTH et saignement

• PTH (n = 50)• Ibuprofen préop• 2 semaines de traitement autour de la

chirurgie• Chirurgie réalisée sous rachianesthésie

• Augmentation de 45 % du saignement• 1161 ± 472 ml versus 796 ± 337 ml

D’après Slappendel. Eur J Anaesthesiol 2002; 19: 829-31..

Coxibs et saignement

Amygdalectomie n = 120Celebrex 200 mg, ketoprofen 100 mg, placebo60 minutes avant chirurgie et 12 hrs aprèsTraitement postop pour 12 joursAnalgésie hospitalière : keto = cele > placeboAnalgésie après la sortie celecoxib > ketoprofenChirurgie pour saignement 1 cele vs 6 ketoNikkane et al. Otolaryngo Head Neck 2005; 132:287

Risque d’IDM cumulé Vioxx vs placebowww.thelancet.com http://image.thelancet.com/extras/04art10237web.pdf

P Juni et al

Différent en 2000

Toxicité cardiovasculaire

Chirurgie cardiaque; Pare 3j + Valde 7j; placebo 3j + Valde 7j; placeboDouleur postopératoire; suivi de 30 jours; 1671 patients

Accidents Cvasc : IDM, EP, AVC (RR = 3.7); rapide (qq jours)

Nussmeier NEJM 2005;352

Coxibs: nouvelles précautions

•Contre indications– Cardiopathie ischémique avérée– Antécédent d’AVC ou AIT– Insuffisance cardiaque congestive NYHA II-IV– Pontage aorto coronaire

•Précautions après évaluation approfondie– Hypertension artérielle, hyperlipidémie– Tabagisme, diabète– Artériopathie périphérique

Agence Européenne, AFSSAPS, Pfizer 25.2.05

• ACCIDENTS RARES MAIS GRAVES– 0.1 % sur 11300 patients (Forrest 2002)

• SURVEILLANCE BIOLOGIQUE SI DOUTE• CONTRE-INDICATIONS

– Insuffisance rénale préalable (CC < 60 ml/min)

– Drogues néphrotoxiques associées– Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

• FACTEURS FAVORISANTS– Hypoperfusion rénale

Toxicité rénale des AINS

Toxicité rénale : AINS ou coxib ?

• Forte concentration de Cox 2 : macula densa, Henle

• PGI2, PGE2 important pour la régulation rénale• Surexpression de cox 2 si

– Rénine est augmentée, hypovolémie

• Effet du coxib– Inhibition de la rénine– Inhibition PGE2 : oedème, hypertension– Inhibition PGI2 : hyperkaliémie, vasoconstriction

D’après Harris RC et al. Am J Cardiol 2002;89:10D-7D

Rein : coxib et AINS ont une toxicité similaire

Autres impacts des AINS ?

• Cicatrisation– Cicatrisation: pas d'arguments chez l'homme

» Suture en chirurgie viscérale ? pas de données pour les AINS» Meilleure tolérance des cox 2 ? (Muscara 2000)

» AINS et ossification

• Interactions médicamenteuses– déplacement protéïque: sulfamides hypo, lithium, métho, AVK– risque hémorragique: héparine efficace, AVK– néphrotoxicité: antihypertenseurs, produits néphrotoxiques

• Infection– Prostaglandines et immunité : AINS contre indiqué si infection sévère– Impact de l’inhibition de la cyclooxygenase 2 ?– Infection sternale plus fréquente après PAC (Ott 2003)

Coxib et ossification

Modèle de fracture chez le ratContrôle; parécoxib; kétorolac

Ossification limitée par kétorolacConsolidation inhibée par kétorolac

Simple retard : NS à J 35

D’après Gerstenfeld LC et al. J Orthopaedic Res 2003; 21: 670

Parécoxib-valdecoxib et PAC

D’après Ott E et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125: 1481

Pontage aorto coronaire (n=462)

Antiinflammatoire-Parécoxib 72 h-Valdecoxib 14 jours

Efficacité analgésique

Tolérance - EII graves 19 % vs 9.9 % - Infection sternale 3.2 vs 0 % - Tendance : AVC, IDM, I rénale

AINS et allergie

• Asthme, polypose nasale, allergie aspirine

• 10-15 % des sujets asthmatiques

• Accidents cutanés et bronchiques

• 0.1 % étude Forrest sur AINS

• Accidents cutanés et bronchiques

• Avantage des Cox 2 : moins d’allergie

Coxib et asthme

• 5-10 % des patients asthmatiques : allergie à l’aspirine, AINS

• 40 patients allergiques : asthme provoqué par deux AINS

• Doses croissantes de rofecoxib 12,5-25 mg; 25 mg J 7• Evaluation clinique et spirométrique

• Pas d’effet du rofecoxib sur l’asthme

D’après Martin Garcia C et al. Chest 2002; 121: 1812-17

Quelle dose ?

• Toxicité dose dépendante : AINS– accidents hémorragiques (Toradol)– accidents gastrotoxiques

• L’analgésie n’est pas dose dépendante– dose de charge initiale

• Les associations permettent des réductions• Diminuer de moitié après 70 ans

AINS à faible dose

Reuben 1998

ketorolac IVchirurgie du rachisdose minimale efficace ?

AINS et fonction

Buvanendran S. Jama 2003;290;(18):24111

PTG n=70Rofecoxib preop et 13 jours postopPéridurale postopératoire

EfficacitéRéduction des ES

Amélioration fonctionnelle

Évolutions de pratique utiles

•Actuelles– Relais oral rapide– Prescription selon le type de chirurgie– Preemptive analgesia (avant/après) : anti–

inflammatoire– Preventive analgesia (effet prolongé) : kétamine

•Futures– Associations multiples: ANM + antihyperalgésique + AL– Anesthésiques locaux à libération prolongée– Opioid free analgesia

Voie orale = économie

• La voie orale est peu coûteuse– Impact de la conversion paracétamol IV-per os (Ripouteau BMJ 2000)

» Economie annuelle de 20000 euros sur un service d’orthopédie

Efficacité variable selon la chirurgie

Gray. BJA 2005

Paracétamol : RR pour une efficacité à 50 % vs placebo

La réponse dépend du type de chirurgie

Preemptive analgesia

Ong, Anesth Analg 2005; 100:757.

score combiné: 1. analgésique 2. douleur 3. délais demande

66 études, 3261 patients; effet - : antag NMDA, morphiniqueeffet + : péridurale (3), AINS, infiltration (délais, analgésique)

Parecoxib et preemptive analgesia

• PTH n=60• Parecoxib (40 mg) préop, postop, placebo• Douleur, titration, délais SSPI• 24 heures PCA, parécoxib 40 mg à 12 hrs

• Réduction titration et EVA de 30 % si pré• Délais augmenté de 50 % si pré• Pas de différence pré vs post; effet SSPI

Martinez 2005

Colin JL Anesth Analg 2004; 98:1384

Études sur antagonistes NMDA 1966-2003Score de douleur, analgésiqueAu delà de 5 demies vies40 articles : 24 kétamine, 12 dextrométorphan, 4 magnésium

Effet préventif : dextrométorphan 67 %, kétamine 58 %Pas d’effet préventif du magnésium

Elia N Pain 2005; 113: 61

53 études, 16 en préventifDose moyenne 0.4 mg/kgEVA moyenne 4/10

Épargne morphinique 16 mgRéduction moyenne EVA25 % H 6 postop20 % H 24 postop

Analyse quantifiée de l’efficacité de la kétamine

Kétamine et fonction

Adam et al. Anesth Analg 2005;100:475-80.

Prothèse de genouBloc nerveuxKétamine pdt 48 heuresAngles de flexion à 90°

0

20

40

60

80

100

Prévention multimodale de la douleur chronique

Fassoulaki et al. Anesth Analg 2005;101:1427.

Chirurgie du sein; gabapentine + EMLA + ropi versus placebo

Douleur chronique 3 mois 82 % vs 45 %; 6 mois 57 % vs 30 %

Gabapentine et rofecoxib

HystérectomieGabapentine 1800 mgrofecoxib 50 mgCombinaison

Effet supérieur de la combinaison

DouleurMorphiniquesHumeur, sommeilFonction respiratoire

Gilron et al. Pain 2005;113:191.

Conclusion

• L’analgésie balancée n’est plus un mythe• Utiliser tous les antalgiques non morphiniques• Dès le pré-opératoire et en association• Selon le type de chirurgie, le terrain• Utiliser les anti-hyperalgésiques• Pour améliorer l’analgésie, la tolérance, la fonction

AINS et analgésie péridurale

Grass et coll 1993

EVA REPOS EVA MVT

50

25

0

50

25

0

J 1 J 2 J 3 J 1 J 2 J 3

PLACEBOKETOROLAC

**

Opioid free analgesia

Horlocker RAPM 2002;107:105.

Combined epidural and spinal free anesthesia and analgesia for hysterectomy

Callesen BJA 1999;89:881.

Opioid free analgesia

• Anesthésiques locaux – Dans le site opératoire, à distance– A libération prolongée

• Preemptive analgesia : coxib• Preventive analgesia : kétamine +

gabapentine• Agent anti-inflammatoire• Traitement morphinique très limité

Alternative aux coxibs

– Donneurs de NO»Analgésie, anti-inflammatoire, moins de toxicité gastrique»Agrégation plaquettaire inchangée

– Inhibiteurs de la cox et 5 lipooxygenase

Agonistes 2, agonistes cholinergiques

• Agonistes 2– Clonidine, dexmedetomidine– Efficacité analgésique voie générale, spinale– Profil efficacité / tolérance : sédation, hypotension

• Agonistes cholinergiques– Néostigmine– Efficacité par voie spinale– Problème de tolérance : troubles digestifs, NVPO

Coxib : un bénéfice variable

Chan FKL. New Engl J Med 2002; 347: 2104

Patients de rhumatologie (n=8026); naproxen vs rofecoxib 9 mois

Bénéfice clinique du rofecoxib similaire chez tous les patients : RR 0,31-0,68

Laine L. Gastroenterology 2002; 123: 1006-1012

Patients à plus ou moins haut risque de toxicité digestive(atcd tox digestive, âge > 75 ans, PR sévère)

NNT variable selon le niveau de risque10-12 patient haut risque

17-33 patient à risque moyen42-102 patient à faible risque

Quelles questions ?

Pourquoi attendre les résultats d’une « petite » étude évaluant une autre indication ? Lancet 9 octobre 2004

Pourtant les données permettaient une telle conclusiondès 2000 ? Juni et al The Lancet 5 novembre 2004

Quelle sécurité pour les autres coxibs : etoricoxib, lumiracoxibvaldecoxib, celecoxib ? Juni et al The Lancet 5 novembre 2004

- Celecoxib : utilisé depuis 1998, pas de signe inquiétants- Lumiracoxib : Target : 18 IDM vs 10 naproxen RR 1.77 (0.82-3.84)- Valdecoxib : PAC; valdecoxib 17 jours, tendance sur IDM et AVC

Ott E et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125: 1481- Etoricoxib : pas de retour

Effets secondaires et coxibs

Romsing J AAS 2005;49(2): 133-42

Meta analysis coxibs versus placebo, 0-24 hrs19 études, 26 comparaisonsQuatre coxib : rofe, cele, pare, valdecoxibEpargne morphinique: 35 %NVPO, constipation, prurit : reduction 4 /26Malaise reduit avec NPT = 33

Analgésie postop : difficultés

• Insuffisances de l’analgésie postopératoire– 50 % de patients insatisfaits (Poisson Salomon 96)– Monothérapie dans la majorité des cas– Analgésie à la demande peu efficace– Analgésie systématique peu pratiquée– Morphiniques peu utilisés, ou à des doses insuffisantes– Morbidité accrue : respiratoire, thromboembolique

• Complications de l’analgésie postopératoire

– Nausées-vomissements, rétention urinaire, sédation– Dépression respiratoire

Limites de la morphine

• Efficacité au repos

• Efficacité limitée au mouvement– Limite la kinésithérapie, la déambulation – Compromet la fonction, favorise la morbidité

• Effets secondaires des morphiniques– Nausées vomissements, rétention d’urine, constipation– Tolérance aiguë

Différents inhibiteurs Cox 2sélectivité IC 50 Cox1/Cox2

IC50Cox 2

IC50Cox 1

100

1,00

0,10

0,01

0,01 0,10 1,00 10010

10 Paracétamol

Rofecoxib

Meloxicam

Celecoxib

Naproxen

Ibuprofen

Indomethacine

Diclofenac

Garret 2001

Inhibiteurs Cox 2 disponibles

• Meloxicam (Mobic®)– 7,5 mg x 1 voie orale, rectale

• Celecoxib (Celebrex®) (Pharmacia) – 200 mg x 3 voie orale

• Rofecoxib (Vioxx®) (MSD)– 50 mg x 1 voie orale

• Parecoxib (valdecoxib) (Pharmacia)– Forme injectable 40 mg x 2 intraveineux

• D'autres molécules : etoricoxib…...

Inhibiteur des cytokines

Kidd 2001

TNFa

IL6

Heures postop0 2 4 12 248

Cholécytectomie n = 34PCA péthidine 24 h h

Placebo

100

50

0

500

250

0

Réduction péthidine213 33 vs 299 44

**

**

Pentoxifiline 10 mg/kg préop

Adénosine postopératoire

Segerdahl 1995

Douleur au réveil (n) Morphine postop 24 h (mg)

0

30

20

10

0

30

20

10*

*

Chirurgie du seinAdénosine perop

• CERTAINS PRODUITS– Facteurs pharmacocinétiques

»Diffusion SNC : ketoprofene, valdecoxib– Mécanismes d'action différents

• ACTION SUPRASPINALE – Systèmes monoaminergiques– Systèmes endomorphiniques

• INTERFERENCES AVEC LES PGs, LTP ?– Expression centrale de la cox 2 (Samad 2001)

Action centrale des AINS

Action centrale : néfopam, paracétamol,

clonidine

• Paracétamol– Action centrale sur prostaglandines, adénylate cyclase– Action périphérique discrète

• Néfopam– Mécanisme d'action central, monoamines (Guirimand

98)

• Clonidine– Action centrale sur les récepteurs alpha 2– Modulation du message nociceptif

• Chaque fois que possible• En respectant les contre-indications• Avec des présentations peu coûteuses• A demie-vie courte• Le traitement étant débuté précocement• Aux doses minimales• En association avec d’autres analgésiques• Pour une durée brève

Utilisation des ANM

Parécoxib et morphine

Hubbard RC Br J Anaesth 2003;90: 166-72

PTG (n = 195)Parécoxib 20 / 40 mg x 2Versus placeboSuivi de 48 hrs

Epargne morphinique15,6-27,8 %Effets secondaires : NS

Douleur réduite après 6 hs

Pourquoi des antalgiques non morphiniques ?

•La physiologie le suggère•Seul, ils contrôlent les douleurs faibles•Plus efficaces en association•En association avec les morphiniques

– Ils peuvent améliorer l’analgésie– Ils réduisent certains effets secondaires

•Ils peuvent améliorer la convalescence

BradykinineH+K+

Kininogènes

Phospholipides

AA

Leucotriènes

5 lipo-oxygènase

Endoperoxydes

Phospholipase A2

Cyclo-oxygénase(COX)

Prostacycline

Thromboxane

Prostaglandines

PlaquettaireAgrégation Sérotonine

Substance PHistamine

Kallicréine

PAFAINS

Lésion

Trauma

B2

5-HT3

H1

(LTB4)

-

fib

er

s

C

StimulusNociceptif

Système nerveux central

Glucocorticoïdesmastocytes

Inflammationpériphérique

SYNERGIE Morphine / diclofenac

0123456789

10

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1

DICLOFENAC(mg/kg)

MORPHINE(mg/kg)

Retrait Vioox: quelles explications ?

Etude APPROVeRofecoxib 25 mg versus palceboPrévention polypose coliqueSuivi prospectif de 3 ans2600 patients, débutée en 2000

Sur incidence d’accidents cardiovasculairesIDM, AVC (RR = 2)Apparition retardée (> 18 mois)

Décision de retrait mondial le 26/9/04

Le Paracétamol

• Mécanismes d'action centrale sur les prostaglandines encore mal connus.

• Nécessité d'administration précoce. Pic d’efficacité analgésique se situe à 60 minutes (pas de place en SSPI )

• Peu d’effets secondaires

• Nombreuses présentations