Analyse critique des recommandations américaines ACCP et françaises GEHT 2008 MTEV: traitements préventif et

curatif

Christine Biron-Andréani, MontpellierPierre-Emmanuel Morange, Marseille

Recommandations pour la recherche de facteurs biologiques de risque dans le cadre de la MTEV

GEHT-SFMV 

Il est recommandé de proposer une étude familiale chez les femmes asymptomatiques en âge de procréer en cas de déficit familial en AT, PC, PS, homozygotie FVL ou FIIG20210A, ou double hétérozygotie FVL/FIIG20210A (grade B). En l’absence d’impact dans la prise en charge des grossesses, l’étude familiale chez les femmes asymptomatiques en cas de FVL ou FIIG20210A hétérozygote chez le cas index est plus discutable (grade C).

La détermination du caractère provoqué ou non d’une MTEV est une démarche fondamentale dans l’appréciation du risque de récidive, en dehors de toute connaissance d’éventuels facteurs biologiques de risque (grade A). En cas d’évènement thromboembolique, il est recommandé d’effectuer une recherche de facteurs biologiques de risque : 

4.1 En cas de premier épisode de TVP proximale et/ou EP- chez les femmes en âge de procréer, que l’épisode soit

provoquée ou non, compte tenu de l’impact sur la prise en charge des grossesses (grade C).

Recommandationstraitement anti-thrombotique

• ANAES – club de périfoetopathologie 2003– Conférence de consensus thrombophilie et grossesse

• SFAR 2005– Prévention de la MTEV périopératoire et obstétricale

• Facteurs de risque et classification en niveau de risque

• ACCP/CHEST 2004 /7th ACCP conference – Bates, Greer, Hirsh, Ginsberg

• ACCP/CHEST 2008 /8th ACCP conference– Bates, Greer, Pabinger, Sofaer, Hirsh– « we recommend » « we suggest »

• American Working group of Obstetricians and Gynecologists / AJOG/ 2007

• Royal College of Obstetricians and Gynecologists 2007 = acute management indications

Traitement curatif de la MTEV Modalités du traitement initial

• ACCP: Traitement curatif initial 2 injections ou1 injection

• Efficacité tinzaparine grossesse– Smith, AJOG 2004– Voke, BJH 2007 : 66% ttt initial once a day– Knight, BJOG 2008 : 49% ttt initial once a day– Patel et Hunt, JTH 2008 (revue)

– ACOG: enoxaparine et dalteparine – RCOG: injections bd recommandées (données

pharmacocinétiques*)

* 60% vol intravasculaire, 50% FG 2ième T C max, AUC, ½ vieBlomback, BCF 1998 et Casele, AJOG 1999

Traitement curatif de la MTEV Durée du traitement anticoagulant

• Traitement toute la grossesse– Facteurs de risque de récidive:

• Modif. Hémostase, flux, thrombophile• Thrombus iliofémoral, risque EP

– Enssom, Stephenson, Pharmacotherapy 1999

• dont 6 semaines post-partum • Minimum de traitement 6 mois de

traitement (2008)– Suggestion– Pas d’étude spécifique

– Rodger et al, Best Practice Research Clinical Haematol 2003

Grade (1C+)2C

Grade (1C+)1B

Traitement curatif de la MTEVPosologie du traitement anticoagulant

après le ttt initial

• Traitement curatif 2 injections ou 1 injection initial maintenu

• Diminution du traitement?– Traitement curatif demi-dose ou 75%

• Lee, CLOT, NEJM 2003• Monreal, T&H 1998

– Traitement prophylactique: non• Hull, NEJM 1982 : récidive 49%

Pas de recommandation

Traitement de la MTEV Surveillance du traitement anticoagulant

• Traitement curatif– ACCP: impossible de conclure

• Adaptation poids (Crowther T Research 2000; étude prospective, reviparine)

• Adaptation anti-Xa :– Barbour, AJOG 2004; Jacobsen, BJOG 2002:

daltéparine): anti-Xa 0.6-1 U/ml– Rodie, BJOG 2002: adaptations peu fréquentes

– ACOG: suggérée• Anti-Xa (pic) 0.5-1.0 U/ml

– RCOG: anti-Xa non indiquée

Pas de recommandation

Patiente sous AVK

• ANAES-SFAR 2003/5• A(merican)COG 2007• R(oyal british)COG 2007• ACCP 2008

Risque majeur

Curatif

75% curatif

intermédiaire

Grade 1C

Antécédent unique de MTEV

1. Caractéristique de l’événement

2. Thrombophilie Estimation du risque /

recommandation

Pas de large étude clinique sur le bénéfice de la prophylaxie

Antécédent unique de MTEV

Grade 1C

• Facteur de risque transitoire et absence de thrombophilie

• Surveillance clinique antepartum + prophylaxie post-partumBrill-Edwards 2000

Grade 1(2)C

• 1 TVP + thrombophilie*• Surveillance clinique antepartum • Ou prophylaxie ou intermédiaire• + prophylaxie post-partum

Depending on all risk factors and

women preference

• Facteur de risque « hormonal » ou idiopathique

• Surveillance clinique antepartum • Ou prophylaxie ou intermédiaire• + prophylaxie post-partum

Grade 2C Grade 1C

Voke 2007, de Stefano 2007

* « Higher risk » AT, APL, FVL(FII)+/+, FVL+FII: prophylaxie ou intermédiaire

Asymptomatiques porteurs d’une thrombophilie

• Ne pas utiliser prophylaxie antepartum « routine »

• Evaluation du risque au cas par cas• Si déficit en AT: prophylaxie ante +

postpartum – étude observationnelle UK, Voke 2007

• Les « autres »: surveillance ou prophylaxie ante-partum + prophylaxie post-partum

1C

2C

Traitement anticoagulant - antepartum

Voke, BJH 2007 Blanco Molina, T&H 2007

En conclusion

• Recommandations ACCP essentiellement basées sur des niveaux de preuve faible.

• Etudes thérapeutiques au cours de la grossesse « difficiles »

• En pratique : reco ANAES et SFAR• Définir localement les pratiques. • Intérêt des registres? Des scores?

Coût bénéfice des HBPM prévention secondaire lors de la grossesse

Low riskMTEV avec f. transitoire

GrossesseCO

Chir, trauma, immob., chimio+

absence de thrombophilie

High riskMTEV idiopathique

+Thrombophilie: FVL, FII20210A,

def. PC, PS, AT, SAPL

Johnston et al, 2005

Low risk = surveillance antepartumHigh risk = HBPM antepartum

www.geht.orgwww.sfar.org

www.anaes.org

Merci pour votre attention

Antécédent familiaux de MTEV ou asymptomatiques porteurs

d’une thrombophilie

Robertson, BJH 2006

34.4 (9.86-120.05)

8.32 (5.44-12.7)

6.8 (2.46-18.77)

4.69 (1.3-16.96)

4.76 (2.15-10.57)

3.19 (1.46-6.88)

0.74 (0.22-2.48)

FVL HMZ

FVL HTZ

FII HTZ

MTHFR HMZ

AT

PC

PS

MTEV – grossesse: méta-analyse

Métanalyse T&H 2004

Cohortes (n=5)OR 4.50 (1.81-

11.14)

Antécédent unique de MTEV

SFAR ACGO RCGO ACCP

Asympto.+FBR

Risque modéré*

Risque modéré§

Risque modéré ou

élevé

Asympto.+ MTEV

familiale

Risque faible

* AT, SAPL, FVL (FII) homoz., FVL+FII

§ quel que soit le FBR

Modalités prescription HBPM• Prophylactique:

• Intermédiaire:

• Curatif:

enoxaparine 40 mg/24hdalteparine 5000 U/24h tinzaparine 4500 U/24h

enoxaparine 40 mg/12hdalteparine 5000 U/12h tinzaparine 4500 U/12h

adapté au poids, une ou deux fois/24h

enoxaparine 1mg/kg/12h;dalteparine 200 U ou tinzaparine

175 U/kg/24h

Antécédent unique de MTEVSFAR ACGO RCGO ACCP

f. risque transitoire

Risque modéré

Risque modéré

Risque modéré

CO grossesse

Risque élevé

Risque modéré

Risque élevéou modéré

MTEV idiopathique

Risque élevé

Risque élevé

Risque élevéou modéré

1 atcd MTEV + thrombophilie

Risque élevé

Risque majeur

Risque élevéou modéré

1 atcd MTEV + AT, SAPL, FVL (FII) homoz.,

FVL+FII

Risque élevé

Risque élevé

Risque élevé

1C

2C

1C

2C

1C

Récidive thrombotique – grossesseThrombophilie

• Etude prospective observationnelle (UK, Irlande)– n=126 femmes– Histoire MTEV familiale 23%– Thrombophilie 22%

• 43% avec histoire familiale +– Bénéfice limité du dépistage sauf pour déficit en AT

De Stefano, 2007Voke, 2007

• Etude rétrospective de cohorte (Italie)– n=88 femmes (155 grossesses sans prophylaxie)– Taux de récidive

• Global 5.8% antepartum, 8.3% en post-partum• Thrombophilie ns

MTEV et grossesse: la problématique

• La MTEV pendant la grossesse est un problème important:– Morbidité, mortalité maternelle

• MTEV globale – mais MTEV (TVP) liée à la grossesse1979-1999 (Stein, 2004)– Stabilité MTEV (TVP) liée à la grossesse 1970-1990 (Heit,

2005)

• L’identification de facteurs de risque est importante:– Thrombophilie

• Manque d’études validant la prophylaxie antithrombotique pendant la grossesse

Récidive et thrombophilie: thrombophilie en dehors de la grossesse

Christiansen JAMA 2005• LETS• Incidence cumulée à 7.3

ans 25.9% (annuelle 2.6%)

Sans traitement anticoagulant

n Incidence

%/an

Incidence

%/an (H)

Incidence%/an (F)

ATPCPS

113725

10.55.16.5

11.610.810.5

9.52.93.1

Vossen ATVB 2005• Prospective multicentrique

européenne (5.6 ans)• Incidence annuelle 5%

FVL n’augmente pas le risque de récidive de MTEVChristiansen JAMA 2005

• LETS• Incidence cumulée à 7.3 ans

25.9% (annuelle 2.6%)• def=25/474• Récidive n=8 (32%)• Incidence annuelle (def) 4.5%• HRa 1.8 (0.9-3.8)

MTEV - grossesse

Asymptomatique issu d’enquête familiale

1er événement

Catégories de risque maternel

Risque majeur

Avk au long cours (thrombophilie)Déficit symptomatique en AT, SAPL

Risque élevéatcd MTEV sans f. déclenchant, +/- f.biof. bio, asymptomatiques, enquête familiale

PC, PS hétérozygoteFVL ou FII20210A

homozygoteanomalies combinées

Risque modéréatcd MTEV avec f. déclenchant, sans f.biof. bio, asymptomatiques, enquête familiale: FVL ou FII20210A hétérozygotef. cliniques: césarienne, >35 ans, obésité ou varices ou HLAf.obstétricaux: multiparité, PE, alitement…mal. thrombogènes

Risque faible

Risque majeur

Avk au long cours (thrombophilie)

MTEV multiples

Risque élevéatcd de MTEV sans f. de risque retrouvé

atcd de MTEV +:déficit AT*, SAPL*FVL ou FII20210A homozygote

anomalies combinées

atcd MTEV au cours d’une grossesse, CO (EE) Risque modéré

atcd MTEV avec f. déclenchant temporaire

atcd MTEV avec f. bio autre que ceux cités précédemment, f. bio, asymptomatiques, enquête familiale surtout si:

déficit AT*, SAPL*FVL ou FII20210A homozygote

anomalies combinées

ANAES 2003 SFAR 2005

*Formes asymptomatiques SAPL et déf AT, évaluation au cas par cas

Asymptomatiques avec thrombophilie familiale: EPCOT

Total subjects, n

DVT/PE, n

Age onset, years (range)

Person-years, n

Incidence, (95% CI)

Thrombophilic individualsThrombophilic individuals 575575 2626 40 (20-65)40 (20-65) 3194.43194.4 0.8 (0.5- 1.2)0.8 (0.5- 1.2)

    PC deficiencyPC deficiency 143143 66 41 (22-65)41 (22-65) 833.2833.2 0.7 (0.3-1.6)0.7 (0.3-1.6)

    PS deficiencyPS deficiency 107107 55 38 (28-63)38 (28-63) 619.1619.1 0.8 (0.3-1.9)0.8 (0.3-1.9)

    AT deficiencyAT deficiency 9696 99 39 (21- 58)39 (21- 58) 520.6520.6 1.7 (0.8-3.3)1.7 (0.8-3.3)

    FVLFVL 173173 1* 1* 6363 902.1902.1 0.1 (0.0-0.6)0.1 (0.0-0.6)

    Combined defectsCombined defects 5656 5* 5* 36 (20    62)36 (20    62) 319.4319.4 1.6 (0.5-3.7)1.6 (0.5-3.7)

  Males 214 16 37 (20    65) 1162.0 1.4 (0.8-2.2)

  Females 361 10 44 (21- 65) 2032.4 0.5 (0.2-0.9)

  Age at inclusion 18-45 years 339 18 32 (21- 47) 1880.1 1.0 (0.6-1.5)

  Age at inclusion above 45 years

146 7 61 (51-65) 793.2 0.9 (0.4-1.8)

ControlsControls 1118 7 63 (38-84) 6269.6 0.1 (0.0- 0.2)0.1 (0.0- 0.2)

  Males 588 2 58 (57-59) 3303.0 0.1 (0.0-0.2)

  Females 530 5 64 (38-74) 2966.6 0.2 (0.1-0.4)

  Age at inclusion 18 - 45 years

652 1 38 3601.8 0.0 (0.0-0.2)

  Age at inclusion above 45 years

426 6 67 (57-84) 2445.7 0.2 (0.1-0.5)

DVT = deep venous thrombosis, PE = pulmonary embolism, CI = confidence interval, PC =  protein C, PS = protein S, AT = antithrombin, FVL = factor V Leiden. *All were heterozygous.

Vossen JTH 2005Thrombophilie + grossesse 7% vs controles + grossesse 0%

Asymptomatiques avec thrombophilie familiale: déficits en AT, PC, PS

AT PC PS

Friederich, 1996(1er événement)Bucciarelli, 1999(1er événement)

3%

30%

1.7%

14%

6.6%

20%

Folkeringa, 2007 18% 5% 2%

Folkeringa, BJH 2007

Étude rétrospective famille (cohorte historique)n=222, 101 déficitaires, 121 non déficitairesAtcd MTEV 29% vs 5% 7% (n=12) vs 0.4% (n=1)Tableau 5* Extrêmes pour toutes les études

Pregnancy

0.0

2.5

5.0

7.5

10.0

OR 1.33

***OR 6.50

**

OR 3.87

VT

E

%

No defect

FVLor

PT 20210A

combinedInh.

Asymptomatiques avec thrombophilie familiale: FVL ou FII20210A

Morange, ISTH 2007

1406 apparentés (394 propositi non inclus)

FVL PT

20210A

PC

Def.

PS

Def.

AT

Def.

Double

Defect*

No

Defect

N (%) 459 (33) 159 (11) 113 (8) 55 (4) 18 (1) 52 (4) 550 (39)

Sex (M/F) 202/257 71/88 48/65 14/41 6/12 13/39 203/347

Incid.VTE (%/year) 0.34 0.26 0.60 0.60 0.88 0.88 0.17

OR

[95 CI]

2.0

[1.3-3.1]

1.5

[0.8-2.9]

3.3

[1.9-5.6]

5.1

[1.8-14.5]

4.8

[2.3-9.7]

5.46

[2.3-13.3]

**

Asymptomatiques avec thrombophilie familiale: FII20210A

Middeldorp, Arch Intern Med 2004 407 apparentés (123 propositi)

MTEV FII20210A –(n=11)

FII20210A +(n=21)

Spontanée, n (%) 0 8 (38%)

Grossessen épisodesN + MTEVIncidence, % (IC95%)

1702

1.2 (0.1-4.2)

2156

2.8 (1-6)

OR 2.4 (0.5-121)

MTEV- grossesse

Blanco-Molina 2007

Asymptomatiques avec thrombophilie familiale: déficits en AT, PC, PS

Folkeringa, BJH 2007

MTEV- grossesse • Registre RIETE

– Registre observationel multicentrique espagnol– Collecter des données sur le traitement et l’évolution des

patients ayant un événement thrombotique

• Analyse comparative des données chez les femmes ayant un événement lié à la grossesse et chez celles non enceintes dans la même tranche d’âge– 848 femmes; 8.5 % (n=72) grossesse; 7.5% (n=64) post-

partum– Atcd MTEV: 5.6% grossesse; 6.2 % post-partum – Thrombophilie = pas de critère d’évaluation

Blanco-Molina 2007

Thrombophilie 1er T. 2ième T. 3ième T.

RéaliséPositifNégatif

12 (41%)8 (67%)4 (33%)

9 (69%)3 (33%)6 (67%)

20 (67%)6 (30%)

14 (70%)

OR 4.4 (0.9-2.4)