Antalgiques Plan B. Antalgiques non morphiniques · L'intoxication au paracétamol: C'est un problème majeur de santé publique car plusieurs cas sont référencés dans les centres

APPAREIL LOCOMOTEUR - Antalgiques

16/12/2013FOUBERT Thomas L3Appareil locomoteurPr N. SimonRelecteur 810 pages

Antalgiques

Ce qui est mis en gras sont les points essentiels sur lequel le prof a insisté.

A. Introduction, classificationLa douleur est une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable liée à une lésion tissulaire

existante ou potentiellement existante ou décrites en termes d'une telle lésion (définition pas forcément à retenir).

Les antalgiques ont pour but de diminuer ou d’abolir la perception des sensations douloureuses, sans entraîner de perte de la conscience.

La douleur est classée en différents paliers par l'OMS:

– Palier 1: Une douleur modérée à sévère (EVA échelle visuelle analogique pour les intimes de 0 à 3). On utilise des antalgiques non morphiniques tels que l'aspirine, les AINS (anti inflammatoires non stéroidiens), le Paracetamol ou le Nefopam.

– Palier 2: Pour une douleur modérée à sévère (EVA: 4-7). On utilise des morphiniques faibles c'est à dire des morphiniques qui ont le même récepteur que la morphine mais avec une puissance et une efficacité plus faibles que la morphine. Il y a 3 molécules à connaître: la Codéine, le Tramadol et la Lamaline (cette dernière n'est pas vraiment une molécule mais un mélange de plusieurs) que l'on peut associer avec un antalgique de niveau 1 tel que le paracétamol ou l'aspirine.

– Palier 3 : Pour une douleur intense (EVA 8-10). On utilise les morphiniques forts que l'on réparti en agonistes purs et agonistes partiels (ou agonistes-antagonistes)

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Plan

A. Introduction, Classification

B. Antalgiques non morphiniquesI. Salicylés (prochain cours)II. Anti-inflammatoires et inhibiteurs sélectifs de la COX-2 (prochain cours)III. ParacétamolIV. Nefopam

C. Antalgiques morphiniquesI. Agonistes à faible affinitésII. Agonistes pursIII. Agonistes partiels


B. Antalgiques du palier 1 (non morphiniques)

I. Paracétamol (DCI: acétaminophène)Il a 2 propriétés pharmacodynamiques importantes à connaître:

– Action Antalgique– Anti pyrétique

Le mécanisme d'action du paracétamol est mal connu: pour l'instant on sait juste qu'il agit en diminuant la synthèse des prostaglandines par l'inhibition des cyclo-oxygénases mais ce mécanisme n'est pas suffisant pour expliquer les propriétés du paracétamol. Une hypothèse dans l'air du temps énonce que le paracétamol agirait sur les mêmes récepteurs que le cannabis (les endocannabinoides).

Du point de vue de sa pharmacocinétique, la seule chose à retenir est que l'élimination du paracétamol passe par un métabolisme hépatique et qu'il a une très bonne biodisponibilité (80 %). L'élimination est rénale. Son temps de demie-vue est de 2h, il y a peu de variations inter-individu.

La présentation du paracétamol est quasiment connue de tous: Doliprane, Dafalgan … (sur son diapo figure une liste de nom de spécialités qui ne sont pas à apprendre de même pour les autres antalgiques)

Les effets indésirables du paracétamol sont rares (manifestations cutanées, thrombopénie,asthme, toxicité hépatique EXCEPTIONNELLE aux doses thérapeutiques).

Le Paracétamol est donc bien supporté mais il ne faut pas oublier l'une de ses principales contre indication: l'insuffisance hépato-cellulaire (également l'hypersensibilité mais moins importante à savoir).

L'intoxication au paracétamol: C'est un problème majeur de santé publique car plusieurs cas sont référencés dans les centres anti-poison chaque jour! Par exemple elle survient lors d'une tentative de suicide (au doliprane oui...).La dose à risque de toxicité est de 125 mg/kg chez l'adulte (avec un foie sain donc pour nous c'est mort -_-)Elle est légèrement plus élevée chez l'enfant (150 mg/kg).L'un des signes de cette intoxication est un patient nauséeux mais sa nausée s'estompe en quelques heures ce qui peut être trompeur /!\. Mécanisme de l'intoxication (plus à comprendre qu'à savoir) : En temps normal le paracétamol est dégradé par conjugaison avec le glutathion. Or ces réserves en glutathion sont limitées et saturables. C'est alors qu'en excès le métabolite intermédiaire du paracétamol ne se fixe plus au glutathion vu qu'il n'y en a plus mais à d'autres composés comme par exemple l'ADN des cellules hépatiques ce qui détruit la cellule et entraine une nécrose hépatique.L'intoxication entraîne une nécrose hépatique irréversible .L'antidote à cette intoxication est la N-acétylcystéine ( en possible association avec du charbon activé) en voie orale ou injectable (si le patient est inconscient), molécule qu'on trouve dans un sirop pour la toux: le FluimucylDans les cas extrêmes la seule solution est la greffe hépatique. Cette intoxication est importante à connaître car elle est mortelle et fréquente!

II. Le Nefopam (DCI)

Son nom de spécialité (dans les pharmacies) est l'ACUPAN. C'est un antalgique non morphinique sans effet anti-inflammatoire ni anti pyrétique et est généralement utilisé en urgence (SOS médecins) car il n'est disponible qu'en voie injectable.

Là encore on ne connaît pas vraiment son mécanisme d'action mais on sait qu'il possède des propriétés anti-dépressives en inhibant la recapture de sérotonine, de dopamine et de noradrénaline.

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La voie orale n'existant pas pour cet antalgique, on l'utilise en intra-musculaire ou en intra-veineuse LENTE (au moins 5 minutes) (là le prof a dit d'éviter de faire comme ses collègues et de verser le nefopam sur un susucre pour éviter la voie injectable car on ne connaît pas sa pharmacocinétique).

/!\ ATTENTION: il ne faut jamais faire de bollus d'ACUPAN car il provoque un syndrôme atropinique (palpitations +++ le patient « se sent mourir »)Ses effets indésirables sont des effets atropiniques: bouche sèche, tachycardie, palpitations, vertiges, rétention urinaire... Mais aussi des sueurs, de la somnolence, et des nausées.

C. Pharmacologie des morphiniques

Rappels de terminologie:– L'opium: c'est un produit naturel obtenu par incision des capsules de pavot (opium signifie jus)– Laudanum: Préparations à base d'alcaloïdes du pavot (la morphine (enképhalomimétique) est un

laudanum)– Opiacé: substance dérivée de l'opium et agissant sur les récepteurs aux opiacés– Opioïde: substances dont les effets sont similaires à ceux de l'opium sans y être chimiquement

apparenté (ex: peptides opioïdes qui sont endogènes)

Les morphiniques se fixent sur des récepteurs à différents endroits:-Au niveau du SNC:

-Dans le système sensoriel pour le contrôle de la douleur (afférences de la moelle épinière)-Dans le système limbique (qui gère le contrôle des émotions. Appartiennent à ce système les amygdales, le striatum, le cortex, et l'hippocampe). La morphine a donc un effet sur les émotions.- Dans le système neuro-endocrinien (noyau du tractus solitaire, ambigu, réticulaire)

-Au niveau du SNP : effet sur le sympathique, parasympathique, le systéme nerveux mésentérique, les medullosurrénales...

Il faut donc retenir que la morphine n'a pas uniquement un effet antalgique.

Les récepteurs opioïdes:Il y a plusieurs types de récepteurs à la morphine: μ, κ, δ, ORL-1. Mais on suppose qu'il en existe de

nombreux autres pas encore découverts.Parmi les sous types de récepteurs, le plus important pour la morphine est le récepteur μ, ce qui

explique les différences entre les agonistes.

I. Antalgiques morphiniques faibles (palier 2): codéine,tramadol,lamaline

Mécanisme d'action: ils se fixent sur le récepteur opioïde mais avec une faible affinité (= faible puissance) c'est à dire qu'il faut beaucoup de molécules antalgiques pour qu'elles se fixent sur le récepteur.Par exemple entre la morphine et la codéine (antalgique morphinique faible) c'est la morphine qui se fixe en priorité sur le récepteur. Ses antalgiques sont souvent associés à d'autres antalgiques (palier 1 notamment).

Le Tramadol appartient également à cette catégorie mais en plus de son effet morphinique il possède un effet inhibiteur de recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (donc un effet anti-dépresseur). Le dessin de cette molécule ressemble à celui de la venflaxine (très utile...)

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Propriétés pharmacodynamiques des morphiniques faibles : Leur pouvoir antalgique est 5 à 10 fois moins puissant que celui de la morphine. Ils possèdent également des propriétés antitussives et anti-diarrhéiques.

Petite parenthèse du prof pour se rappeler des propriétés anti-diarrhéiques des morphiniques mais j'ai pas vraiment compris le rapport alors pour les plus érudits voici: l'Imodium est un dérivé morphinique utilisé pour la tourista car il a un effet digestif de type morphinique bien qu'il ne pénètre pas au niveau du cerveau. C'est un anti-diarrhéique puissant (le prof parle d'un effet « bouchon de liège » charmant...)

Effets indésirables des antalgiques morphiniques faibles: – digestif : constipation, nausées, vomissements...– SNC : somnolence, confusion, convulsions...

En surdosage ils peuvent entraîner une dépression respiratoire, un myosis, des bronchospasmes.

Avec ce type de médicaments il faut également faire attention à la dépendance (interrogatoire +) et au syndrôme de sevrage en cas d'arrêt brutal (privilégier un arrêt progressif en cas de dépendance).

Il y a également un risque d'interaction avec les IMAO (inhibiteurs de la mono amine oxydase) , la carbamazépine et les inhibiteurs de recapture de la sérotonine (surtout pour le tramadol). Également un risque d'hypoglycémie pour le tramadol.

Là encore il y a une liste de noms de spécialité pour ces 3 antalgique qui n'est pas à connaître mais dispo sur le diapo qui est sur l'ent pour les plus motivés.

La codéine est dégradée chez la majorité des personnes par le CYP3A4 mais quelques personnes la dégradent par le CYP2D6. Celui ci transforme la codéine en morphine donc les patients ressentent des effets morphiniques (nausées, vomissements) qui disparaissent lors des administrations prolongées.

II. Analgiques morphiniques forts (palier 3)

1- La morphine

C'est un stupéfiant: sa prescription se fait sur une ordonnance sécurisée.

Son effet majeur est antalgique: augmentation du seuil de perception de la douleur, diminution des perceptions douloureuses, diminution des réactions à la douleur...Mais il a également un effet sur les émotions: elle a une action sur la sphère psychoaffective et psychomotrice. Chez le sujet douloureux elle entraîne une sédation, somnolence, avec une sensation de bien être et de détente; mais sur certains terrains (patient âgé, cachectique, enfant) il y a une réaction paradoxale entraînant notamment de l'anxiété et de l'agitation. La prise de morphine sans douleur entraîne de l'euphorie.

Elle a aussi des effets respiratoires: elle entraîne une diminution de la fréquence respiratoire (à surveiller) qui peut entraîner un arrêt respiratoire dose dépendant! C'est pourquoi on démarre toujours le traitement par une petite dose de morphine Pour votre culture, la diminution de la fréquence respiratoire est dûe à une diminution de sensibilité des centre respiratoires au CO2. Elle diminue également la toux.Bref retenir que la morphine est responsable de dépression respiratoire

Des effets cardiovasculaires: peut être utilisé dans l'infarctus du myocarde. Elle peu entraîner une vasodilatation, une bradycardie et une hypotension.

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Des effets oculaires avec un myosisDes effets digestifs: A la première administration, elle peut être responsable de nausées et vomissements mais qui disparaissent lors d'administrations répétées. Mais un effet indésirable digestif est la constipation. De plus il existe un effet rare (qu'il veut qu'on sache car peut faire la différence avec notre voisin pendant un QCM oui oui il croit qu'on est en D4 et que la D1 est loooin derrière nous-_-): un effet spasmogène sur les voies biliaires (spasme sur sphincter d'oddi ) qui donne un tableau de cholécystite

Des effets urinaires: rétention urinaire

Des effets hormonaux: des perturbations qui figurent sur le diapo mais pas à connaître comme l'augmentation de la prolactine

Parenthèse: l’héroïne est également (ou pas) connue sous le nom de diacétylmorphine. L'héro est ensuite transformée en morphine dans le corps.

Le problème majeur des opiacés est la tolérance (ou accoutumance). C'est la diminution des effets lors d'administrations répétées (et la on peut se demander si on a une tolérance ou une évolution de la maladie qui amplifie la douleur). En cas de tolérance il y a une nécessité d'augmenter les doses mais il y a une limite à cette pratique: la sédation. Si le patient présente une douleur chronique, il faut alors faire une ROTATION DES MORPHINIQUES et utiliser un dérivé de la morphine (jusqu'à ce qu'il n'ait plus d'effet puis retour au premier etc...)

Conduites addictives: dépendanceEn cas de dépendance, l'arrêt brutal de la morphine induit un syndrome de sevrage qui globalement

correspond à l'inverse des effets de la morphine: principalement de l'anxiété, de l'angoisse, des sueurs, diarrhées, douleur (qui peuvent être différentes de la douleur d'origine notamment des douleurs osseuses), mydriase.

Ce sevrage dure 1 à 2 semaines (éviter l'arrêt brutal de la morphine si dépendance) . Plus que le syndrome de sevrage, ce qui est inquiétant est le « craving » c'est à dire la recherche active de la substance.

Des études sur la dépendance à la morphine ont montré que:– Dans le cadre de douleurs chroniques de type cancéreuse, la dépendance est faible (1/10,000

personnes) donc la prescription de morphine est vivement conseillée– Dans le cadre de douleurs chroniques de type non cancéreuse (rachis, pancréatite chronique...) le

risque de dépendance est de 3%. Là il faut prendre en compte les facteurs de risque de dépendance c'est à dire voir si il y a des antécédents d'addictions personnels ou familiaux (alcool, tabac... ), âge (sujets jeunes plus à risques), sexe (hommes plus à risques).

L'hypersensibilité induite aux opiacés: elle est rares. Avec des doses importantes on peut avoir une amplification de la douleur (phénomène « wind-up »). Enfin l'allergie aux opiacés est non prouvée.

Paramètres pharmacocinétiques de la morphine:Sa biodisponibilité est faible (30%), mais elle est rapidement absorbée.Son effet est immédiat et dure 4 hrs environ.Elle est dégradée par conjugaison et éliminée dans les urines et la bile.

Présentation:On trouve:

-des morphiniques à libération immédiate 3-4h (je met les noms pour les junkies): Actiskenan, Sevredol-des morphiniques à libération prolongée: le Skenan en gélules qui peuvent être déconditionnées (cad ouvertes contrairement aux comprimés ci dessus qui ne peuvent pas être broyés sous peine de perdre leur effet)

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-des morphiniques injectables

Exemple: si patient pas soulagé avec 6 cp/j d'Efferalgan codéiné ou 6 gél/j de Di-Antalvic ou 3 cp de Topalgic 100 mg Prescrire: Morphine per os LP (Moscontin® ou Skénan LP®) deux gélules à trente mg par jour [adulte de plus de 60 kg] (sur les ordonnances sécurisées les chiffres de dose s'écrivent en toutes lettres)

+ interdose morphine à libération immédiate (1/6ème dose journalière) (c'est de la morphine à libération immédiate si la morphine à libération retardée ci dessus ne fait plus effet au bout de quelques heures et permet de savoir comment réajuster la dose par exemple 60 mg + 2 interdoses qui font 1/6ème de 60 mg soit 10 mg chacune =80 mg/jour)

+Prévention de la constipation et anti-nauséeux.

2- Dérivés de synthèse de la morphine (AGONISTES PURS)

a- l'Oxycodone

C'est un agoniste morphinique pur. Il existe des correspondances entre morphine et dérivés (exemple: 10 mg d'oxycodone = 20 mg de morphine)

b-le Fentanyl (DCI)

Le fentanyl est apparu tout d'abord sous forme de patch (le Durogésic) qui pouvait agir pendant 3 jours consécutifs. On l'a ensuite trouvé sous forme orale transmuqueuse (petite sucette à sucer et frotter contre ses gencives-libération immédiate) et sous forme de spray nasal (Instanyl).

Mais les libérations immédiates ne sont pas adaptées pour les douleurs chroniques et favorisent la toxicomanie donc il faudrait songer à changer ces formes dans certains cas (exemple du prof: un agent des impôts qui passait ses journées à sucer sa sucette car devenu dépendant)

3- Agonistes Mixtes (ou partiels ou agonistes-antagonistes)

Ces agonistes ont une très bonne affinité pour le récepteur μ mais ils le stimulent peu (exemple du prof encore: c'est comme le couple c'est pas parce que y'a un coup de foudre que ca suit derrière... « Ca » est à interpréter comme vous voulez). L'efficacité est donc moindre. Il ne faut pas confondre puissance et efficacité /!\

Exemple de la buprénorphine:Elle est très efficace (plus que les morphiniques faibles type codéine) mais moins efficace que la morphine.Il existe des compétitions:

– Morphine + Fentanyl (dérivés de synthèse) : compétition mais ils ont le même effet donc c'est pas dramatique

– Morphine + Codéine : la morphine a plus d'affinité pour le récepteur que la codéine donc c'est elle qui se fixe et agit

– Morphine + Buprénorphine : c'est une contre indication car même si la buprénorphine est très puissante, son effet est moins important que la morphine (« c'est un mauvais coup » dixit le prof) L'association des 2 donne un effet plus faible que celui de la morphine seule.

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Si on donne d'abord la morphine puis la buprénorphine, il y a un risque de syndrome de sevrage et d'aggravation des douleurs → contre indication.Par contre si on donne la buprénorphine puis la morphine cela n'a pas trop d'effets (car la buprénorphine a le temps de s'éliminer) mais à éviter quand même.

En règle générale retenir qu'on associe jamais un agoniste pur et un agoniste partiel (morphine + buprénorphine = NON)

Enfin la buprénorphine agit également comme inhibiteur des récepteurs κ.

a- La buprénorphine

Elle est disponible en voie injectable ou sublinguale.Son délai d'action est très court et elle a une efficacité prolongée (12 hrs)Il y a un possibilité d'effet plafond cad que au delà d'une certaine dose, le médicament n'agit plus et même il peut exister un effet en U inversé (l'effet s'inverse au delà d'une certaine dose).

Elle entraîne moins de syndrome de sevrage et moins de dépressions respiratoires que la morphine.Sa contre indication majeure est la prise de morphine.

b- Nalbupine Même chose à retenir que pour la buprénorphine (effet plafond, - de dépression respi et – de syndrome de sevrage)

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4-Antagonistes morphiniques

En cas de détresse respiratoire, l'antidote est le Narcan (DCI: Naloxone) mais il faut le donner à la bonne dose pour éviter de raviver la douleurLa durée d'action du Narcan est courte (30 min) contre 4-5hrs pour la morphine donc il faut veiller à ce qu'il agisse en durée suffisante et donc l'administrer en perfusion.

Autres antagoniste: le Naltrexone (traitement de la dépendance à l'alcool :) )

CONCLUSION:

La prescription des stupéfiants se fait sur des ordonnances sécurisées en toutes lettres. Les prescriptions sont limitées en durée: 28 jrs pour la morphine orale et les patchs.

Certains médecins ont peur de la détresse respiratoire ce qui entraîne une frilosité de posologie (n'ayez pas peur de prescrire à la bonne dose)

Il est également important de traiter la cause de la douleur.Les principales erreurs de prescription des morphiniques sont les erreurs de posologies (la dose ne supprime pas la douleur), un intervalle de prise qui est inadapté, des associations peu logiques, la négligence de certains facteurs...

Un ronéo sans dédicace c'est comme une soirée sans alcool; c'est fade.

Déjà, avant tout et premièrement un peu de nostalgie: Un gros BIG UP à tous les bus de cette année mais particulièrement au PSYCARTRIQUE LE MEILLEUR!!! Je vous aime les gars c'était la pure folie ce wei mes cicatrices et douleurs hépatiques en témoignent! Les orgas(mes) vous étiez géniaux et les bizuths aussi :) Dommage que je n'ai pas moult souvenirs mais ce fut fantasmagorique! (et une mention particulière Carporal parce que c'est l'AMPc et que j'les aimeuh [Fauxjolais +++])

A mes colocs de l'amour qui supportent mes crises maniaques, qui ramènent mes morceaux en fin de soirée et qui acceptent Darktek sans trop gueuler <3

A Floriane qui a stocké ces litrons d'alcool sur sa terrasse pendant le WEI sans en ouvrir une (RESPECT BY VALERIO/ BéBé trash )

A Charly, Vincent le V(ice)P(ute) et flore anale qui m'offrent un cendrier géant quand je décide d'arrêter de fumer <3

A Dorcelle/Darsouf/Myriam: reine de la fellation du psycartrique qui aimait ce cher Dali (cf dessous) mais malheureusement n'a pu lui faire découvrir ses culs de sacs vaginaux <3

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A Dali, ce charmant vibro perdu au WEI (RIP),

A la team AMSTERDAM <3

A la tomate de Julie!

A History X mon frère de luche pour la vie =)

A mon parrain dracaufist

A la médi-team

A Raphallus pour ce WEI remplit de violence,

A ma MMAD1 de l'amour,

A ZZ et sa tzzz attitude!

Nina la co-binôôme de sexualité : « Si on met un pénis dans l'oeil qu'est ce qu'il se passe?? » « est ce que les filles prennent des ballons de foot pour se masturber? » Amen ! -_-

A toute la team des orgas (encore mais bon c'était monstrueux): jhéroine, charlibido, morgasme, floriancule, florianragé, adrianus, flore anale, dorcelle, katsoumise, jus-lit, l'écarteuse, l'impénétrable, zizineb,clemouille, lucastrateur, vulvor, mathilde, florence , cécile et nos 2 VP 20centimètres et saravale <3 <3 <3 LOVE

A la cirrhoseA mes fillots qui vont prendre cher

A Luciani mon alcool-yte qui vote inter-sodo (TMTC BIIATCH le téléthon et l'entartage--> prochaine fois on prend de la chantilly :) pas merci à celui qui a voulu me péter le nez avec cette tarte -_-)

Aux capotes playboy à la framboise qui servent de chewing gum

A mes sauveteurs de la nuit et chauffeurs de taxi compréhensifs (surtout celui qui m'a mis dans l'ascenseur)

A cette promo de fous qui fait tant rêver...Bref sur ce même si vous le verrez après tout le bordel, bonnes fêtes de fin d'année et un Noël rempli de foutre!Bisous Crasseux

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