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Antihyperalgésique en 2007

Dr Denis Baylot Clinique Mutualiste St Etienne

Soirée MARIADE MACON 11 mai 2007

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Physiologie de la douleur

Systèmes pronociceptifs

Systèmes anti-analgésiques

Neuropeptides anti-opioïdes (CCK, neuropeptide FF, nociceptine)

Systèmes hyper-algésiques

Périphérique : « soupe inflammatoire »

Central : AAExcitateurs (RecpAMPA,NK,NMDA)

Systèmes antinociceptifs

Systèmes de modulation douleur

« Gate control »

CIDN

voies descendantes ihnibitrices (NA, HT)

opioïdes endogénes

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Hyperalgésie et nociception sensibilisation centrale :CP ME

FIBRE C

Zone péricicatricielle

Fibre (tact)

ALLODYNIE

Récepteur AMPA

CERVEAU Douleur

Na+

Glu

Réponse initiale douleur aigue

Lésion Ca ++

+++

PKC

NMDA NO PG

Glu SubP

HYPERALGESIE

GENOME CELLULAIRE(Cfos..

NKa

Supra spinale

Interneurones (receptµ,gaba,

5HT,NA..) Cellule gliale (cytokinines)

NGF..

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Stimulation répétitive Corne postérieure moelle

Hyperalgésie centrale

Autour de la lésion Allodynie mécanique Sensibilisation centrale

sensibilisation centrale ( rôle des NMDA)

Chirurgie Lésions tissus inflammation

Activation + Sensibilisation des nocicepteurs

Sensibilisation Périphérique

Hyperalgésie primaire

Au niveau de la lésion Allodynie thermique et mécanique Sensibilisation des nocicepteurs

Hyperalgésie et nociception

Opioides

Hyperalgésie et opioides

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Allodynie thermique et mécanique

hyperalgésie périphérique

Allodynie mécanique

hyperalgésie centrale

Wilcox GL et al, 1991

Implication clinique

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Kétamine

MK-801

Polyamines

N2O

Néfopam

Mg Rcp phencyclidine

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Les phénomènes de tolérance

aux opiacés

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Célerier Rivat 2000: seuil nociceptif évalué par le cri en

réponse a une pression sur la patte après Nacl ou fentanyl

4 injections de Nacl ou fentanyl à 15 mn d’intervalle Seuil mesuré à J-1 et JO puis tous les jours/5 jrs Effet grisé= effet a long terme du Fentanyl

Fentanyl provoque une hyperalgésie Amplitude et durée sont fonction de la dose de l’opiacé

Rivat 2002: injection de carragénine chez l’animal dl De 24 à 48 h, si animal traité par fentanyl 1 semaine

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Laulin, Simonnet, 2002: tolérance aiguë à l’effet analgésique de l’héroïne:

1.seuil mesuré/ 15 mn après injection d’héroïne 2. puis réinjection d’héroïne a la fin de l’analgésie induite seuil + bas

donc tolérance aigue

1 2

1.et 2 : Seuil mesuré 15 mn après injection d’héroïne chez des rats prétraités par MK 801 prévient hyperalgésie aigue

CC: tolérance aigue et hyperalgésie aigue = même processus des systèmes de facilitation de la nociception par les substances opiacées

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Tolérance chronique à l’effet de l’héroïne ( Célérier 2001 et

Laulin 99)

Administration de 0,3mg/kg d’héroïne/jrs pendant 12 jrs Tolérance chronique a l’effet analgésique de l’héroïne

Administration quotidienne d’héroïne chez des animaux prétraités par le MK 801: restaure l’analgésie, réduit la tolérance

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Qu ’en est-il en clinique

humaine ? • Sur douleur expérimentale hyperalgésie est

d ’autant plus importante que la dose de

rémifentanil utilisée est grande (Vinik HR et al, Anesth

Analg,1998.)

• La quantité de morphine PCA post-op est

corrélée à la quantité de morphinique per-op (Guignard B et al, Anesthesiology, 2000)

• L ’hyperalgésie induite par les morphiniques est

dose et temps dépendant

• Implication des récepteurs NMDA

12 Koppert, Anesthesiology, 2003

Rémifentanil + Kétamine

Rémifentanil

• effet anti-hyperalgésique

EVA

Surface

hyperalgésie

Aire

allodynie

EVA

hyperalgesie

allodynie

Intensité et durée de hyperalgésie dose dépendants Fonction de la dose intensité et rapidité (Laulin Neuroscience 99) Peut durer 2 à 3 jrs ( Kissin Anest Analg 2000)

Douleur expérimentale sujet sain

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Hyperalgésie aux opiacés et Récepteurs morphiniques

Ca2+

Rµ

+

Opiacés

Rµ

+

Chirurgie Neuropathie Inflammation

R. NMDA +

PKc

+ +

Simonet et Coll. Neuroreport 2003

Systèmes inhibiteurs Systèmes facilitateurs

Nociception

Hyperalgésie. Allodynie

Analgésie LONG TERME COURT TERME

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Conceptualisation douleur

Nociception

Hyperalgésie,

sensibilisation

périphérique et

centrale, wind-up

Hyperalgésie

opioïdes

NMDA

NMDA

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Efficacité clinique des anti

NMDA ?

Kétamine

16 Guillou, Anesth Analg, 2003

chirurgie viscérale lourde (93 patients en réanimation) kétamine : 0,5 mg/kg, puis 2 mg/kg/min EVA-douleur identique (repos et mobilisation)

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Chirurgie colorectale

Association Péridurale (bupi, sufenta,clonidine) + AG propofol

4 Groupes :

IV Kétamine 0,25mg/kg puis perfusion 0,125mg/kg/h

IV Kétamine 0,5 mg/kg 0,25mg/kg/h

Péri Kétamine range 1

Péri Kétamine range 2

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Résultats

Nombre de demande PCA

Surface allodynie

G3

19

20

• Objectifs – effet préventif de l ’analgésie péridurale péri-opératoire

associée à l ’administration de kétamine sur la sensibilisation centrale à moyen et long terme

• Méthode – Chirurgie colique lourde (xypho-pubienne) – Ketamine tous /Analgésie : sufentanyl /AL en Peri ou IV – 4 groupes Iv per op/Ivpost op, IV/Péri, Péri/IV, Péri/Péri

• Evaluation – Surface allodynie péricicatricielle par von Frey à 24, 48, 72h – Eva repos, mobilisation, toux – Douleur résiduelle : 2 sem, 1-6 mois, 1 an

Anesthesiology October 2005

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Evaluation de la surface d ’allodynie péri-cicatricielle

G1 : IV/IV G2: IV/Péri G3 : Péri/Péri G4 : Péri/ IV

Réduction de l’allodynie sur la surface des la 72 Heures

G1 G2 G3 G4

72H

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Evaluation douleur résiduelle

Pas de douleur Douleur résiduelle

Douleur résiduelle avec traitement

G1 : IV/IV G2: IV/Péri G3 : Péri/Péri G4 : Péri/ IV

2 SEMAINES

6 M 1 AN

Pas de douleur

Douleur résiduelle

Douleur résiduelle + TTT

1 M

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Evaluation de la prévention par la kétamine dudéveloppement post opératoire de l ’hyperalgésie dans lachirurgie abdominale par laparotomie

Groupe 1 : Faible dose de rémifentanil : 0,05μ/kg/mn

Groupe 2 : Large dose : 0,4 μ/kg/mn

Groupe 3 : Large dose + Kétamine (Bolus 0,5mg/kg,perfusion 5μ/kg/mn jusqu ’à la fermeture puis 2μ/kg/mn pendant 24

h )

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Intensité hyperalgésie

Seuil allodynie mécanique(algomètre) Hyperalgésie

Surface Hyperalgésie

Faible dose rémifentanil

Forte dose rémifentanil

Forte dose + Kétamine

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Les méta-analyses

Bell RF et al

- 37 études

27/37 • diminution des besoins

morphine post op

• diminution NVPO

• effets secondaires minimes

• la kétamine à dose infra-anesthésique diminue les besoins morphiniques postop

Elia N et al

- 53 études

• Diminution EVA post op 6,12,24,48h (10)

• Epargne morphinique 24h de 16 mg (4)

• Pas de diminution NVPO

Elia N, Tramer MR. Ketamine and postoperative pain - a quantitative systematic review

of randomised trials. Pain 2005 ; 113 : 61-70.

Bell RF, Dahl JB, Moore RA, et al. Perioperative ketamine for acute postoperative pain.

Cochrane Database Syst Rev 2006

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Antihyperalgésie : Kétamine

• Kétamine : mécanisme d’action

– Bloque le canal du récepteur NMDA

– Antagoniste NMDA non compétitif

• Kétamine

– Dose antihyperalgésique: 0,1 -0,5 mg/kg

– hyperalgésie induite par carragenine ( animal) capsaicine ( homme)

– allodynie induite par la tolérance aigue des morphiniques

• Ketamine : En pratique

– Administration peropératoire :

• 0,15 à 0,5 mg/kg puis 2 mcg/kg/min

– Administration postopératoire : Intérêt ?:

• 0,5 à 2 mcg/kg/min durant 24H à 36H

• PCA IV : Bolus de 0,5 à 1 mg

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Antihyperalgiques: Gabapentine

Prégabalin • Gabapentine

– Action sur les récepteurs Ca++ 2δ1

• Indications : douleur neuropathique

• Gabapentine et DPO – Modèle animaux : Effet antalgique et

antihyperalgésique

– volontaire sain (Morphine gabapentine / morphine PCB ): augmente la tolérance à la douleur ( Eckhardt 2000)

– réduit les besoins en opioides en post op : 1200 mg ( Dirks Anesthesiology 2002)

– amélioration des scores fonctionnels dans chirurgie genou (Ménigaux,Anesth Analg 2005)

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Antihyperalgiques : les autres

• Magnésium – Seong-Hoon et Coll. Anesthesiology 2001.

– Magnesium intra erythrocitaire (Gergelé Pirioux SFAR 2005)

• Protoxyde azote ( Richebé Anesthésiologie 2005)

• Halogénés

• Naloxone (Cepeda 2004, Gan 97)

• antiCK, antiNK1 ( Powell 2003)

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Conclusion I Les moyens d’antagoniser la

sensibilisation centrale

• Réduction des stimulations : analgésie

– Chirurgicaux

– Analgésie multimodale: ALR, AINS ,

Morphine ….

• Réduction de l’hyperalgésie

– antiNMDA , analgésie balancée

• Kétamine, gabapantine, N2O,

Néfopam,Halogénés…

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Conclusions IIanti NMDA : effet de mode ?

• Non– Progrès dans la

physiopathologie de ladouleur ( récepteurs NMDAet autres mécanismesd’hyperalgésie)

– Concept de nociception etd’hyperalgésie

• Stratégies thérapeutiquesassociation antalgiques /antinociceptifsAnalgésie multimodalePreemptive analgesia :NON mais préemtivehyperalgésia : OUI

– Lien douleur aigue douleurchronique

• Oui– antiNMDA trop largement

utilisé ? et à discuter– Indications à préciser

– Dose et duréed’administration a préciser

– Bénéfice à continuerd’evaluer

– Autres récepteursqu’NMDA impliqués :canaux calciques….(gabapentine )