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Antihyperalgésique en 2007
Dr Denis Baylot Clinique Mutualiste St Etienne
Soirée MARIADE MACON 11 mai 2007
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Physiologie de la douleur
Systèmes pronociceptifs
Systèmes anti-analgésiques
Neuropeptides anti-opioïdes (CCK, neuropeptide FF, nociceptine)
Systèmes hyper-algésiques
Périphérique : « soupe inflammatoire »
Central : AAExcitateurs (RecpAMPA,NK,NMDA)
Systèmes antinociceptifs
Systèmes de modulation douleur
« Gate control »
CIDN
voies descendantes ihnibitrices (NA, HT)
opioïdes endogénes
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Hyperalgésie et nociception sensibilisation centrale :CP ME
FIBRE C
Zone péricicatricielle
Fibre (tact)
ALLODYNIE
Récepteur AMPA
CERVEAU Douleur
Na+
Glu
Réponse initiale douleur aigue
Lésion Ca ++
+++
PKC
NMDA NO PG
Glu SubP
HYPERALGESIE
GENOME CELLULAIRE(Cfos..
NKa
Supra spinale
Interneurones (receptµ,gaba,
5HT,NA..) Cellule gliale (cytokinines)
NGF..
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Stimulation répétitive Corne postérieure moelle
Hyperalgésie centrale
Autour de la lésion Allodynie mécanique Sensibilisation centrale
sensibilisation centrale ( rôle des NMDA)
Chirurgie Lésions tissus inflammation
Activation + Sensibilisation des nocicepteurs
Sensibilisation Périphérique
Hyperalgésie primaire
Au niveau de la lésion Allodynie thermique et mécanique Sensibilisation des nocicepteurs
Hyperalgésie et nociception
Opioides
Hyperalgésie et opioides
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Allodynie thermique et mécanique
hyperalgésie périphérique
Allodynie mécanique
hyperalgésie centrale
Wilcox GL et al, 1991
Implication clinique
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Célerier Rivat 2000: seuil nociceptif évalué par le cri en
réponse a une pression sur la patte après Nacl ou fentanyl
4 injections de Nacl ou fentanyl à 15 mn d’intervalle Seuil mesuré à J-1 et JO puis tous les jours/5 jrs Effet grisé= effet a long terme du Fentanyl
Fentanyl provoque une hyperalgésie Amplitude et durée sont fonction de la dose de l’opiacé
Rivat 2002: injection de carragénine chez l’animal dl De 24 à 48 h, si animal traité par fentanyl 1 semaine
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Laulin, Simonnet, 2002: tolérance aiguë à l’effet analgésique de l’héroïne:
1.seuil mesuré/ 15 mn après injection d’héroïne 2. puis réinjection d’héroïne a la fin de l’analgésie induite seuil + bas
donc tolérance aigue
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1.et 2 : Seuil mesuré 15 mn après injection d’héroïne chez des rats prétraités par MK 801 prévient hyperalgésie aigue
CC: tolérance aigue et hyperalgésie aigue = même processus des systèmes de facilitation de la nociception par les substances opiacées
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Tolérance chronique à l’effet de l’héroïne ( Célérier 2001 et
Laulin 99)
Administration de 0,3mg/kg d’héroïne/jrs pendant 12 jrs Tolérance chronique a l’effet analgésique de l’héroïne
Administration quotidienne d’héroïne chez des animaux prétraités par le MK 801: restaure l’analgésie, réduit la tolérance
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Qu ’en est-il en clinique
humaine ? • Sur douleur expérimentale hyperalgésie est
d ’autant plus importante que la dose de
rémifentanil utilisée est grande (Vinik HR et al, Anesth
Analg,1998.)
• La quantité de morphine PCA post-op est
corrélée à la quantité de morphinique per-op (Guignard B et al, Anesthesiology, 2000)
• L ’hyperalgésie induite par les morphiniques est
dose et temps dépendant
• Implication des récepteurs NMDA
12 Koppert, Anesthesiology, 2003
Rémifentanil + Kétamine
Rémifentanil
• effet anti-hyperalgésique
EVA
Surface
hyperalgésie
Aire
allodynie
EVA
hyperalgesie
allodynie
Intensité et durée de hyperalgésie dose dépendants Fonction de la dose intensité et rapidité (Laulin Neuroscience 99) Peut durer 2 à 3 jrs ( Kissin Anest Analg 2000)
Douleur expérimentale sujet sain
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Hyperalgésie aux opiacés et Récepteurs morphiniques
Ca2+
Rµ
+
Opiacés
Rµ
+
Chirurgie Neuropathie Inflammation
R. NMDA +
PKc
+ +
Simonet et Coll. Neuroreport 2003
Systèmes inhibiteurs Systèmes facilitateurs
Nociception
Hyperalgésie. Allodynie
Analgésie LONG TERME COURT TERME
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Conceptualisation douleur
Nociception
Hyperalgésie,
sensibilisation
périphérique et
centrale, wind-up
Hyperalgésie
opioïdes
NMDA
NMDA
16 Guillou, Anesth Analg, 2003
chirurgie viscérale lourde (93 patients en réanimation) kétamine : 0,5 mg/kg, puis 2 mg/kg/min EVA-douleur identique (repos et mobilisation)
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Chirurgie colorectale
Association Péridurale (bupi, sufenta,clonidine) + AG propofol
4 Groupes :
IV Kétamine 0,25mg/kg puis perfusion 0,125mg/kg/h
IV Kétamine 0,5 mg/kg 0,25mg/kg/h
Péri Kétamine range 1
Péri Kétamine range 2
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• Objectifs – effet préventif de l ’analgésie péridurale péri-opératoire
associée à l ’administration de kétamine sur la sensibilisation centrale à moyen et long terme
• Méthode – Chirurgie colique lourde (xypho-pubienne) – Ketamine tous /Analgésie : sufentanyl /AL en Peri ou IV – 4 groupes Iv per op/Ivpost op, IV/Péri, Péri/IV, Péri/Péri
• Evaluation – Surface allodynie péricicatricielle par von Frey à 24, 48, 72h – Eva repos, mobilisation, toux – Douleur résiduelle : 2 sem, 1-6 mois, 1 an
Anesthesiology October 2005
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Evaluation de la surface d ’allodynie péri-cicatricielle
G1 : IV/IV G2: IV/Péri G3 : Péri/Péri G4 : Péri/ IV
Réduction de l’allodynie sur la surface des la 72 Heures
G1 G2 G3 G4
72H
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Evaluation douleur résiduelle
Pas de douleur Douleur résiduelle
Douleur résiduelle avec traitement
G1 : IV/IV G2: IV/Péri G3 : Péri/Péri G4 : Péri/ IV
2 SEMAINES
6 M 1 AN
Pas de douleur
Douleur résiduelle
Douleur résiduelle + TTT
1 M
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Evaluation de la prévention par la kétamine dudéveloppement post opératoire de l ’hyperalgésie dans lachirurgie abdominale par laparotomie
Groupe 1 : Faible dose de rémifentanil : 0,05μ/kg/mn
Groupe 2 : Large dose : 0,4 μ/kg/mn
Groupe 3 : Large dose + Kétamine (Bolus 0,5mg/kg,perfusion 5μ/kg/mn jusqu ’à la fermeture puis 2μ/kg/mn pendant 24
h )
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Intensité hyperalgésie
Seuil allodynie mécanique(algomètre) Hyperalgésie
Surface Hyperalgésie
Faible dose rémifentanil
Forte dose rémifentanil
Forte dose + Kétamine
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Les méta-analyses
Bell RF et al
- 37 études
27/37 • diminution des besoins
morphine post op
• diminution NVPO
• effets secondaires minimes
• la kétamine à dose infra-anesthésique diminue les besoins morphiniques postop
Elia N et al
- 53 études
• Diminution EVA post op 6,12,24,48h (10)
• Epargne morphinique 24h de 16 mg (4)
• Pas de diminution NVPO
Elia N, Tramer MR. Ketamine and postoperative pain - a quantitative systematic review
of randomised trials. Pain 2005 ; 113 : 61-70.
Bell RF, Dahl JB, Moore RA, et al. Perioperative ketamine for acute postoperative pain.
Cochrane Database Syst Rev 2006
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Antihyperalgésie : Kétamine
• Kétamine : mécanisme d’action
– Bloque le canal du récepteur NMDA
– Antagoniste NMDA non compétitif
• Kétamine
– Dose antihyperalgésique: 0,1 -0,5 mg/kg
– hyperalgésie induite par carragenine ( animal) capsaicine ( homme)
– allodynie induite par la tolérance aigue des morphiniques
• Ketamine : En pratique
– Administration peropératoire :
• 0,15 à 0,5 mg/kg puis 2 mcg/kg/min
– Administration postopératoire : Intérêt ?:
• 0,5 à 2 mcg/kg/min durant 24H à 36H
• PCA IV : Bolus de 0,5 à 1 mg
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Antihyperalgiques: Gabapentine
Prégabalin • Gabapentine
– Action sur les récepteurs Ca++ 2δ1
• Indications : douleur neuropathique
• Gabapentine et DPO – Modèle animaux : Effet antalgique et
antihyperalgésique
– volontaire sain (Morphine gabapentine / morphine PCB ): augmente la tolérance à la douleur ( Eckhardt 2000)
– réduit les besoins en opioides en post op : 1200 mg ( Dirks Anesthesiology 2002)
– amélioration des scores fonctionnels dans chirurgie genou (Ménigaux,Anesth Analg 2005)
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Antihyperalgiques : les autres
• Magnésium – Seong-Hoon et Coll. Anesthesiology 2001.
– Magnesium intra erythrocitaire (Gergelé Pirioux SFAR 2005)
• Protoxyde azote ( Richebé Anesthésiologie 2005)
• Halogénés
• Naloxone (Cepeda 2004, Gan 97)
• antiCK, antiNK1 ( Powell 2003)
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Conclusion I Les moyens d’antagoniser la
sensibilisation centrale
• Réduction des stimulations : analgésie
– Chirurgicaux
– Analgésie multimodale: ALR, AINS ,
Morphine ….
• Réduction de l’hyperalgésie
– antiNMDA , analgésie balancée
• Kétamine, gabapantine, N2O,
Néfopam,Halogénés…
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Conclusions IIanti NMDA : effet de mode ?
• Non– Progrès dans la
physiopathologie de ladouleur ( récepteurs NMDAet autres mécanismesd’hyperalgésie)
– Concept de nociception etd’hyperalgésie
• Stratégies thérapeutiquesassociation antalgiques /antinociceptifsAnalgésie multimodalePreemptive analgesia :NON mais préemtivehyperalgésia : OUI
– Lien douleur aigue douleurchronique
• Oui– antiNMDA trop largement
utilisé ? et à discuter– Indications à préciser
– Dose et duréed’administration a préciser
– Bénéfice à continuerd’evaluer
– Autres récepteursqu’NMDA impliqués :canaux calciques….(gabapentine )