Antiviraux

51 fiche

pharmacothérapeutique pratique

Actualités pharmaceutiques n° 485 Mai 2009

Ant

ivira

ux

Série infectiologie

AntituberculeuxAntivirauxAntirétroviraux

Les virus utilisent la machinerie cellulaire

pour se multiplier. C’est pourquoi

les médicaments antiviraux doivent

inhiber la multiplication virale sans

perturber la synthèse des constituants

de la cellule normale. Depuis la mise

sur le marché de la première molécule

anti-herpétique à usage systémique

en 1978, l’aciclovir, des molécules plus

puissantes ont été développées, sans

toutefois le détrôner. Sont présentés

ici les médicaments indiqués dans

les infections virales, à l’exception

des antirétroviraux utilisés dans

le traitement du sida, qui seront abordés

dans le prochain numéro.

Mode d’action - Propriétés pharmacologiquesLe cycle de réplication virale se décompose en six étapes :1. attachement du virus sur des récepteurs de la mem-brane cellulaire ;2. pénétration (endocytose, fusion) ;3. décapsidation et libération du génome viral ;4. réplication (transcription et traduction des protéines pré-coces de régulation, synthèse des acides nucléiques viraux, production des protéines virales tardives structurales) ;5. assemblage et maturation des nouveaux virus ;6. libération des virions néoformés.Deux phases sont particulièrement ciblées par des anti-viraux, la pénétration et la réplication.

Les inhibiteurs de la protéine virale M2 (amantadine) et inhibiteurs de la neuraminidase (oseltamivir et zanamivir) sont efficaces sur les virus Influenzae (grippe).L’amantadine est une amine synthétique qui entraîne une inhibition de la pompe à protons de la protéine M2 des virus de la grippe A, ce qui augmente le pH des vacuoles d’endo-cytose. Il en résulte l’inhibition de la décapsidation des virions et donc de l’entrée du génome viral dans la cellule.En mimant l’acide neuraminique, l’oseltamivir et le zanamivir sont des inhibiteurs sélectifs des enzymes neura minidases du virus de la grippe, qui sont des glyco protéines de sur-

face du virion. L’activité enzymatique de la neuraminidase virale est indispensable à la pénétration du virus dans les cellules non infectées en lui permettant de se pro-pager à travers le mucus jusqu’à la surface épithéliale des voies respiratoires et à la libération des particules virales nouvellement formées à partir de cellules infectées et ainsi à la propagation du virus dans l’organisme. L’inhibition de cette enzyme se traduit par une activité sur la réplication des virus de la grippe A et B.

De nombreuses molécules actives contre les herpesviridae, le VHB (hepadnaviridae) et les retroviridae bloquent l’action des ADN polymérases virales soit par compétition avec le substrat naturel de l’enzyme, encombrement stérique du site actif de l’enzyme, incorporation de l’antiviral dans la chaîne d’ADN en formation ou blocage de l’élongation.Les analogues nucléosidiques se distinguent des nucléo-sides naturels par une modification de leur ribose ou de leur base purique ou pyrimidique. Ce sont des pro-médicaments qui doivent, comme les nucléosides natu-rels, être triphosphorylés pour être actifs. Pour certains, les trois phosphorylations sont assurées par des kinases cellulaires, alors que pour d’autres, la première phospho-rylation est assurée par une enzyme virale.L’aciclovir ou le ganciclovir sont des analogues nucléo-sidiques de la guanosine (où le désoxyribose n’est plus cyclisé) actifs spécifiquement sur des herpèsvirus, avec une activité sur les virus Herpes simplex (HSV) types 1 et 2 et à plus forte dose sur les virus varicelle-zona (VZV), cytomégalovirus (CMV), Epstein-Barr (EBV) et herpès-virus humain 6 (HHV-6). Le ganciclovir est cent fois plus actif que l’aciclovir.L’aciclovir, une fois phosphorylé en aciclovir triphosphate, est un inhibiteur compétitif sélectif de l’ADN polymérase virale, permettant la synthèse de l’ADN viral, qui blo-que ainsi la réplication virale. La première étape de la phospho rylation est assurée uniquement par une enzyme

Antiviraux

Oseltamivir.

OO

OO H2N

HN

H

Les analogues nucléosidiques Herpes simplex )

52fiche



Ant

ivira

ux

spécifique des virus, ce qui permet un effet sélectif sur les virus et une faible toxicité pour les cellules hôtes. Pour les virus HSV, VZV et EBV, il s’agit d’une thymi-dine kinase virale qui est présente uniquement dans les cellules infectées par le virus. Pour le CMV, la phospho-rylation est assurée au moins en partie par une activité phosphotransférase dépendante du gène viral UL97. Les phosphorylations de l’aciclovir monophosphate en di- et triphosphate sont assurées par des thymidine kinases cellulaires. L’activité virustatique des analogues nucléosidiques est due au blocage de la synthèse de l’ADN viral par inhibition compétitive de l’incorporation de désoxyguanosine-triphosphate (dGTP) dans l’ADN par l’ADN-polymérase virale et incorporation d’aciclovir, ganciclovir ou entécavir triphosphate dans l’ADN viral, provoquant l’arrêt de l’élongation de l’ADN viral ou la limitant très fortement (figure 1).Le valaciclovir et le valganciclovir sont les esters de la L-valine et, respectivement, de l’aciclovir et du ganci-clovir qui sont les antiviraux actifs. Ils sont rapidement et entièrement métabolisés en aciclovir et ganciclovir par une hydrolase. La greffe de valine amène au valaciclovir une biodisponibilité par voie orale cinq fois supérieure à celle de l’aciclovir (50 %).De même, le famciclovir est la forme administrable par voie orale du penciclovir qui est l’antiviral actif.L’entécavir, également analogue nucléosidique de la gua-nosine possède une activité sur le virus de l’hépatite B (VHB).

La telbivudine est un analogue nucléosidique de synthèse de la thymidine doté d’une activité contre l’ADN poly mérase du VHB. Elle est efficacement phosphorylée par les kinases cellulaires en une forme triphosphatée active.La ribavirine est un analogue nucléosidique de la guano-sine de synthèse actif à l’égard de certains virus à ADN et à ARN. Le mécanisme par lequel la ribavirine en asso-ciation avec le peginterféron alfa-2b ou l’interféron alfa-2b exerce ses effets contre le VHC est mal connu. Elle pourrait inhiber la formation et la maturation des ARNm viraux produits lors du cycle de multiplication des virus à ARN en particulier en bloquant l’inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH).

Les analogues nucléotidiques s’affranchissent de la pre-mière phosphorylation. Ils sont moins spécifiques et donc plus toxiques, en particulier au niveau rénal.L’adéfovir est un analogue nucléotidique phosphonate acyclique de l’adénosine monophosphate (AMP), qui est transporté de manière active dans les cellules de mammi-fères, où il est converti par les enzymes hôtes en adéfovir diphosphate. Ce dernier inhibe les polymérases virales par compétition directe de liaison avec le substrat naturel (désoxyadénosine triphosphate, dATP) et, après incorpo-ration dans l’ADN viral, il provoque la terminaison de la chaîne d’ADN. L’adéfovir diphosphate inhibe de manière sélective les polymérases de l’ADN du VHB.De la même façon, le cidofovir est un analogue de la cytidine qui présente une activité contre le CMV.Le foscarnet (ou acide phosphonoformique, PFA) est un analogue de pyrophosphate qui agit directement sur un site catalytique de l’ADN polymérase virale sans transfor-mation préalable. Cet antiviral à large spectre inhibe, à des concentrations n’affectant pas la croissance cellulaire nor-male, tous les virus humains connus du groupe herpès, en particulier les souches HSV mutantes présentant un déficit en thymidine kinase, le VHB et certains rétrovirus y compris le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

Une diminution de la sensibilité aux antiviraux comme l’aciclovir est extrêmement rare chez le sujet immuno-compétent. Les résistances aux antiviraux peuvent apparaî-tre chez des sujets immunodéprimés (trans plantés d’organe ou de moelle osseuse, sujets recevant une chimiothérapie anticancéreuse ou sujets infectés par le VIH), en cas de traitements prolongés ou surtout sous-dosés.

À noter

O

O

OH

N N

NNH

H2N

NH2NH2

N

N OO

O

HO

HO

P

OH

OH

OH

O

PO

HOO

HO OH

HON N

NO

NH2

Aciclovir. Ribavirine. Cidofovir. Foscarnet.

53 fiche



Ant

ivira

uxTrois mécanismes principaux sont impliqués dans la sur-venue de résistances :– absence ou diminution de production de thymidine kinase (TK) virale ;– diminution de la spécificité de substrat entre la TK et l’antiviral ou mutation de la pUL97 pour le CMV ;– modifications de l’ADN polymérase.Le foscarnet ne nécessitant pas d’activation par phospho-rylation par la TK ou d’autres kinases, il est ainsi actif contre les virus HSV ou CMV mutants déficients en TK.L’intérêt de l’amantadine reste limité en raison de l’émer-gence de mutants. En revanche, si une résistance croisée a été observée chez certains virus de la grippe mutants résistants au zanamivir et certains virus de la grippe mutants résistants à l’oseltamivir, produits in vitro, elle n’a pas été retrouvée en clinique.

IndicationsLes antiviraux sont indiqués dans le traitement curatif ou pré-ventif des infections virales en phase aiguë ou chronique.

Herpes simplex -

: aciclovir oral.: aciclovir

crème. : aciclovir

ophtalmique.

(atteinte grave, nouveau-né, femme enceinte) : aciclovir IV, valaciclovir, famciclovir, foscarnet.

- : valaciclovir, famciclovir,

foscarnet.

: valaciclovir, ganciclovir, foscarnet.

: cidofovir. : adéfovir, entécavir,

telbivudine. : ribavirine, unique-

ment en association avec le peginterféron alfa-2b ou l’inter-féron alfa-2b.

Influenza : amantadine, oseltamivir et zanamivir.

: oseltamivir et zanamivir.

Contre-indicationsLe foscarnet, le cidofovir ou la ribavirine sont contre-indiqués en cas d’insuffisance rénale.La ribavirine ne doit pas être administrée en cas d’anté-cédents d’affection cardiaque sévère, d’insuffisance hépatique sévère ou cirrhose, d’hémoglobinopathies, de présence ou d’antécédents de troubles psychiatriques sévères (dépression, idées suicidaires).

Grossesse et allaitement

L’utilisation des antiviraux ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.En raison du risque tératogène, la ribavirine est contre-indiqué chez la femme enceinte. Par ailleurs, toutes les précautions doivent être prises afin d’éviter la survenue d’une grossesse chez les partenaires des patients traités par ribavirine.

AllaitementEn cas d’affection grave nécessitant un traitement maternel par voie générale, l’allaitement est à proscrire en raison du risque infectieux. Dans les autres cas, il est préférable d’avoir recours à un traitement local pour lequel l’allaitement est possible.

Effets indésirables: digestifs (nausées et vomissements,

douleurs abdominales).: effets neuropsychiatriques (vertiges,

insomnies, nervosité).: céphalées.

: effets locaux, réactions allergiques.: l’aciclovir présente un index thérapeutique

remarquable avec une efficacité antivirale puissante pour une toxicité mineure ; céphalées. En cas de concentra-tion plasmatique élevée, une cristallisation intra-tubules rénaux réversible et une toxicité neurologique (délire, tremblements, coma) sont possibles. L’aciclovir admi-nistré par voie IV peut engendrer des réactions au point d’injection.

: troubles neurologiques.: céphalées ; troubles neurologiques

(confusions, vertiges, hallucinations).(beaucoup plus toxique que l’aciclovir, en

particulier chez les patients immunodéprimés) : toxicité

Attention

54fiche



Ant

ivira

ux médullaire réversible (neutropénie et thrombopénie) ; effets neurologiques (rêves anormaux, ataxie, coma, cri-ses convulsives, psychose, somnolence, tremblements, céphalées, paresthésies) ; toxicité rénale (hématurie, hypercréatinémie) ; fièvre.

: néphrotoxicité (insuffisance rénale) ; toxi-cité hématologique (anémie) ; hypocalcémie fréquente (fixation osseuse) ; ulcérations muqueuses (génitales chez l’homme) ; crises convulsives.

: toxicité rénale (insuffisance rénale, protéi-nurie) ; neutropénie ; éruption cutanée ; fièvre.

: asthénie ; céphalées.(en association avec l’IFN) : infection virale,

pharyngite, infection fongique, otite moyenne, urinaire ;

anémie, neutropénie ; dépression, insomnie, anxiété, instabilité émotionnelle ; céphalée, étourdissements, bouche sèche, concentration altérée ; vision trouble, conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, trou-bles des glandes lacrymales ; vertiges, perte/altération de l’audition, acouphènes, otalgie ; hypotension, hyper-tension, syncope, bouffées vasomotrices ; dyspnée, toux ; alopécie, prurit, peau sèche, rash ; arthralgie, myalgie, douleur musculosquelettique.

Interactions médicamenteusesDans l’ensemble, les antiviraux présentent peu d’inter-actions avec d’autres médicaments.La biodisponibilité de la ribavirine peut être diminuée lors d’une coadministration d’antiacide contenant du magné-sium, de l’aluminium et de la siméticone.Le risque d’acidose lactique avec la ribavirine est majoré en cas d’association avec des analogues nucléosidiques. Sur le plan pharmacologique, la riba virine augmente la concentration des métabo-lites phosphorylés des nucléosides de type purine. De même la zidovudine peut exacerber la survenue d’anémie par la ribavirine.

À savoir

Cible principale DCI Spécialité Présentation Posologie Demi-vie (h)Aciclovir (ACV) Zovirax® + G Cp 200 ou 800 mg Adulte et enfant > 2 ans : 800 à 1000 mg/

jour à intervalles réguliers (4 g/jour en cas de

complications oculaires du zona)

3

Zovirax® Susp. buv. 200 mg/5 mL ou 800 mg/10 mL

Zovirax® IV Pdre pour sol. inj. IV 250 ou 500 mg Adulte : 5 à 15 mg/kg toutes les 8 heures

Enfant > 3 mois : 250 à 500 mg/m2 toutes les 8 heures

Nouveau-né : 20 mg/kg toutes les 8 heures

Zovirax® + G Crème 5 % (tube de 2 g NR) 5 applications par jour

Zovirax® Pommade ophtalmique 3 % Une application dans le cul-de-sac conjonctival

inférieur, 5 fois par jour

Valaciclovir (VACV) Zélitrex® Cp enrobé 500 mg Adulte : 500 mg/jour en une prise jusqu’à 1000 mg

2 à 3 fois/jour selon l’indication

Enfant > 12 ans : 500 mg 1 à 4 fois/jour

3

Famciclovir Oravir® Cp pell. 500 mg Adulte : 500 mg 3 fois/jour 2,3

Ganciclovir (GCV) Cymévan® Lyoph. pour us. parentéral IV 500 mg 5 à 10 mg/kg/jour 2,9

Virgan® Gel ophtalmique 1,5 mg/g 1 goutte 5 fois/jour dans le cul de sac conjonctival

Valganciclovir (VGCV) Rovalcyte® Cp pell. 450 mg Adulte : 900 mg une à deux fois/jour 4,1

Foscarnet (PFA) Foscavir® Sol. inj. pour perf. 6 g/250 mL Adulte : 80 à 180 mg/kg/j en 2 ou 3 perfusions de

60 à 90 minutes puis 90 à 120 mg/kg/j

80

Cidofovir (HMPC) Vistide® Sol. à diluer pour perf. 375 mg/5 mL Adulte : 5 mg/kg sur une heure une fois par semaine

pendant 2 semaines puis toutes les 2 semaines

2,2

VHB Adéfovir Hespéra® Cp 10 mg Adulte : 10 mg une fois/jour 12-36

Entécavir Baraclude® Cp pell. 0,5 ou 1 mg, sol. buv. 0,05 mg/mL Adulte : 0,5 à 1 mg une fois/jour 128-149

Telbivudine Sébivo® Cp pell. 600 mg Adulte : 600 mg une fois/jour 30-50

Ribavirine Rébétol® Gélule 200 mg, sol. buv. 40 mg/mL Adulte : 800 à 1400 mg/jour en fonction du poids

Enfants > 3 ans : 600 à 800 mg selon le poids

79 à 180

Copégus® Cp pell. 200 ou 400 mg Adulte : 800 à 1200 mg/jour selon le génotype

du VHC et le poids

Amantadine Mantadix® Capsule 100 mg Adulte : 100 mg 2 fois/jour 15

Oseltamivir Tamiflu® Gél. 30, 45 et 75 mg, pdre pour susp. buv.

12 mg/mL

Adulte : 75 mg deux fois/jour

Enfants > 1 an : 30 à 75 mg deux fois/jour selon

le poids

6 à 10

Zanamivir Relenza® Pdre pour inhalation à 5 mg/dose Adulte et enfant > 5 ans : 2 inhalations de 5 mg

deux fois/jour

2,6 à 5,05

CMV : cytomégalovirus. G : génériques. HSV : Herpes simplex virus. IV : intraveineuse.

NR : non remboursé par la Sécurité sociale. VHB : virus de l’hépatite B. VHC : virus de l’hépatite C. VZV : virus varicelle-zona.

55 fiche



Ant

ivira

uxL’amantadine ne doit pas être associée avec les neuro-leptiques antiémétiques et antipsychotiques (mise à part la clozapine) en raison d’une opposition entre les pro-priétés agonistes dopaminergiques de l’amantadine et antagonistes des neuroleptiques.

AssociationsLa ribavirine n’est administrée qu’en association avec le peginterféron alfa-2b (chez les adultes, 1,5 μg/kg/semaine) ou l’interféron alfa-2b (chez les adultes, les enfants âgés de 3 ans et plus et les adolescents, 3 MUI 3 fois par semaine).Pour minimiser les risques de néphrotoxicité, chaque per-fusion de cidofovir doit s’accompagner d’une préhydra-tation par injection intraveineuse de sérum physiologique et de l’administration de probénécide par voie orale.La prévention de la toxicité rénale du foscarnet s’effectue également par une hydratation convenable des patients. Pour cela, il est recommandé de perfuser simultanément 0,5 à 1 L de NaCl à 0,9 % ou de glucose à 5 %.

Quelles sont les modalités de prescription ?Le valganciclovir est administré par voie orale et doit, dans la mesure du possible, être pris avec des aliments.La perfusion simultanée de foscarnet et de soluté d’hydra dation (NaCl 0,9 % ou glucose 5 %) s’effectue en utilisant un système de perfusion en Y. En revanche ne sont pas compatibles les solutions de glucose à 30 %, d’amphotéricine B, d’aciclovir sodique, de ganciclovir, d’iséthionate de pentamidine, de triméthoprime-sulfa-méthoxazole, de chlorhydrate de vancomycine et les solutions pouvant contenir du calcium. Dans tous les cas, il est recommandé de ne pas administrer d’autres produits dans la même perfusion.

Le cidofovir doit être dilué dans 100 mL de sérum physio-logique avant l’administration.Les comprimés de ribavirine sont administrés par voie orale, en deux prises au moment des repas (matin et soir) pendant 24 à 48 semaines.L’amantadine constitue un complément à la vaccination devant être prescrit de 8 à 10 jours en prophylaxie de contact familiale, de 4 à 6 semaines en prophylaxie ins-titutionnelle. Au décours d’une vaccination, l’amantadine peut être poursuivie de 2 à 3 semaines.En traitement, l’emploi de l’amantadine doit être envi-sagé, en particulier chez les patients à haut risque, dans les 24 à 48 heures d’apparition des premiers symptômes lorsqu’il existe une certitude ou une présomption d’acti-vité d’un virus A dans une collectivité. Le traitement est habituellement poursuivi pendant 24 à 48 heures après la disparition des symptômes.

Quelques particularitésLe valganciclovir étant considéré comme potentiel-lement tératogène et carcinogène chez l’homme, les comprimés ne doivent être ni cassés ni broyés et des précautions doivent être prises pour la manipulation de comprimés cassés, en particulier éviter le contact direct des comprimés cassés ou broyés avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact, il convient de laver abondamment la zone touchée au savon et à l’eau ; rincer les yeux abondamment à l’eau stérile ou à défaut à l’eau courante. �

Maître de conférences des Universités,

Faculté de pharmacie, Angers (49)

[email protected]

Les médicaments antiviraux inhibent la multiplication virale intracellulaire

La majorité des virus à ADN et les rétrovirus

Herpesviridae

Les antiviraux sont indiqués

Conseil pharmaceutique

Retenir l’essentiel pour la pratique

Documents

Antiviraux