Apport de l’enquête génétique dans le diagnostic des

Apport de l’enquête génétique dans le diagnostic des troubles cognitifs du sujet jeune

Dr David Wallon

28/03/2019 1

28/03/2019 Apport de l’enquête Génétique / Didier Hannequin & David Wallon 2

Sommaire

Mener une enquête génétique en pratique (3 cas concrets) ……….............................p. 3

Déterminer âge de début chez apparentés ………………………………...............…... p. 34

Aider l’entourage pour obtenir les informations…….…….……….............................….p. 42

Ce qu’il faut retenir……………………………………………………………………...……p. 48

Enquête génétique en pratique

28/03/2019 3

Cas n°1

Apport de l’enquête Génétique / Didier Hannequin & David Wallon

Cas n°1

• Patient 60 ans

• ATCD : HTA, tabac sevré depuis 25 ans

• Déclin cognitif depuis plusieurs années (53 ans ?)

§ oublis faits récents

§ Perte objets

§ Désintérêt global

§ Difficultés professionnelles (remarques de collègues)

§ 55 ans: troubles gestion des papiers personnels

§ 56 ans: se perd en voiture

• Hématome intraparenchymateux G 60 ans

28/03/2019 4Apport de l’enquête Génétique / Didier Hannequin & David Wallon

28/03/2019 5

1 2

6

D 51† 56

D 53HIC 60† 66

AVC non spécifié

TCM (D)

HématomeAVC ischémique

Cas n°1

I

II


28/03/2019 6

1 2

6

D 51† 56

D 53HIC 60† 66

AVC non spécifié

TCM (D)

Hématome

AVC ischémique

BiomarqueursAlzheimer du LCR

Imagerie Fonctionelle(PET-FDG / SPECT)

Imagerie Cérébrale (IRM)

Cas n°1


28/03/2019 7

1

1 2

2 3 4 5 6

D 51† 56

D 46† 49

D 49Hém. méningée ou HIC 53† 54

D 56E 59† 60

D 53HIC 60† 66

AVC non spécifié

Epilepsie (E)

TCM (D)


Cas n°1

I

II


28/03/2019 8

ALZ 478Duplication APP (1,8 Mb)

E 55D 56

D 50 AVC àrépétitions

I

II

III21 3

1

1 2

2 3 4 5 6

D 51† 56

D 46† 49

D 49Hém. méningée ou HIC 53† 54

D 56E 59† 60

D 53HIC 60† 66

AVC non spécifié

Epilepsie (E)

TCM (D)

Psychose (P)

Duplication APP


Cas n°1


Phénotype : duplications d’ APP

• Transmission autosomique dominante

• Âge de début : 51,3 ans [41 – 65]

• Phénotype MA classique : 71 %

• Atypies associées :

§ Épilepsie : 81%(1)

• Précoce : 31 % (avant 5 ans d’évolution)

§ Hémorragie intracérébrale : 32 %

§ Maladie à corps de Lewy : 1 cas

dup APP

28/03/2019 9

1: Zarea et al. Neurology 2016


Cas n°1

28/03/2019 10

A B C

D E F

APP duplication : Hématomes et A de la substance blanche



28/03/2019 11

Cas n°2


Cas n°2

28/03/2019 12

Mr B. N.

• 62 ans

• retraité ouvrier

• plainte mnésique depuis 3 ans

• oublis fréquents, répétition de phrases

• erreur de route

• autonomie : limite parcours voiture, courses à 2

• ATCD : chirurgie varice, hernie bilatérale, HTA

• TTT : Simvastatine, Tanakan

• Bilan neuropsychologique : Tr. Mémoire épisodique 1er plan (G&B)


Cas n°2

28/03/2019 14

IRM Axial T1

IRM Sagittal T1


Cas n°2

28/03/2019 15

SPECT cérébral


Cas n°2

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¢ LCR :� Peptide Amyloide β42 : 624 ng/L (500 – 1500)� Protéine Tau : 174 ng/L (100-500)� Protéine Phospho-Tau : 37 ng/L (<60)� IATI : 1,4 (>1,20)

IATI

Normal

Alzheimer


Cas n°2

28/03/2019 17

Enquête généalogiqueVers la solution…


Cas n°2

28/03/2019 18

DFT

SLATr. ComportementPerte autonomieAgressivitéAtrophie corticale frontale

Troubles marche progressifDifficultés déglutitionVoix nasonnéeDécès en 2 ans

Début 60 ansDécès 69 ans

Début 51 ansDécès 53 ans



Cas n°2

28/03/2019 19

DFT

DFT DFT DFT

SLA

Expansions C9ORF72



Cas n°2

28/03/2019 20

• Le locus historique ALS-FTD : 9p21 taille min : 232 kB

• Expansion GGGGCC intron 1 de C9ORF72

§ Normale < 30 rep.

§ Dejesus-Hernandez et al. 2011

§ Renton et al. 2011

• Actuellement :

§ >1200 articles & lettres publiés

§ Neuron, NEJM, Lancet Neurol, Brain, Acta Neuropathol…


Cas n°2

28/03/2019 21

• DLFT§ Fréquence des troubles psychiatriques !

• SLA

• DLFT-SLA associé

• Age de début :§ Phénotype confondu : 56,9 [28-76] (Simon-Sanchez et al. 2012)

§ DLFT : 57,3 [30-76,3] (Majounie et al. 2012)

§ SLA : 56,8 [27,0 – 80,0] (Majounie et al. 2012)

• Durée d’évolution§ 8,2 [1-23] (Simon-Sanchez et al. 2012)

§ 8,7 [1,7-22] (Majounie et al. 2012)

Phénotype clinique


Cas n°2

28/03/2019 22

• Phénotype SLA (Cooper-Knock et al. 2012 ; Byrne et al. 2012 ; Majounie et al. 2012)

§ SLA spinale [60 - 90 %]

§ SLA bulbaire [10 – 33 %]

§ SLA multifocale [6%]

§ Début plus précoce que non-C9ORF72

§ Évolution plus rapide que forme cognitive pure

• Phénotype DLFT (Simon-Sanchez et al. 2012 ; Snowden et al. 2012 ; Hsiung et al. 2012 ; Mahoney et

al. 2012 ; Majounie et al. 2012)

§ DFTc : [59 – 85 %]

§ APP : [10 – 14,6 %]

• APNF : [7 – 9 %]

• DS : [3 – 5,6 %]

§ DFT-SLA : 28 % (Snowden et al. 2012)


Cas n°2

28/03/2019 23

• Fréquences § DLFT

• Familiale : 55 % (Hsiung et al. 2012)

• Sporadique : 8 % (Mahoney et al. 2012)

§ SLA • Familiale : 41% (Byrne et al. 2012), 43%

(Cooper-Knock et al. 2012 ; Dejesus-

Hernandez et al. 2011), 46,4 % (Renton et al. 2011)

• Sporadique : 4% (Dejesus-Hernandez et al.

2011), 7% (Cooper Knock et al. 2012), 21 % (Renton et al. 2011)

Pour revue récente : Rohrer et al. Lancet Neurol 2015 C9orf72 expansions in frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis



28/03/2019 24

Cas n°3


Cas n°4

28/03/2019 25

Femme de 49 ans accompagnée par une proche

• ATCDs : notion de difficultés scolaires mais

1. acquisition lecture / écriture Nle,

2. fonction de femme de ménage sans Pb

• 43 ans : troubles du comportement progressifs

• ¯ de l’autonomie ¯ hygiène, ¯ de l’habillage

• difficultés pour assumer le ménage.

• boulimie + mange avec ses mains + consommation alcoolique....

• 46 ans : troubles sphinctériens urinaires.


Cas n°4

Examen clinique

• 86kg + 20 kg en 5 ans,

• ¯ du langage, stéréotypies, palilalie et écholalie.

• MMS = 20/30.

• Fluence verbale ¯ : mots en ‘S’ : 6 / 1 mn

• Dénomination = 32/34.

• Écriture spontanée correcte.

• PPT, go no go et ordres inverses échoués.

• Au total : possible DFT


SPECT Cérébral HMPAO

Cas n°4

28/03/2019 28

† 82

(AVC)

51 retard Mtutelle

† 49 (K) 49 ans

† 64

(alcool, Pulm)


Cas n°4

28/03/2019 29

† 82

(AVC)

retard mental

Epilepsie

22ans

Dg ?

institution

51 retard MLégervit en coupleTutelleDg ?

† 49a (K)

† 64

(alcool, Pulm)

retard sévère

Epilepsie

† 21

Dg ?

49 ans66 ans

† enfance60 ans


Cas n°4

28/03/2019 30

† 82

(AVC)

retard mental

Epilepsie

22ans

institution

51 retard MLégervit en coupleTutelle

† 49a (K)

† 64

(alcool, Pulm)

retard sévère

Epilepsie

† 21

49 ans66 ans

† enfance60 ans

Conséquences : information aux apparentés, diagnostic et conseil génétique

X fragile

X fragile


Cas n°4

28/03/2019 31

Syndrome de l’X-fragile (FXS)

1. Mutation complète > 200 CGG FMR1 (perte de fonction )

2. Deuxième cause de retard mental

3. Prévalence : 1/1500 - 1/4000 naissances

4. 6% des H / 0,3% des F avec retard mental

5. Conséquences majeures

a) Conseil génétique, femmes conductrices

b) Diagnostic de prémutation

(symptomatique / asymptomatique)


Cas n°4

28/03/2019 32

Premutation FMR1 –

Fragile X associated tremor/ataxia (FXTAS) et autres Sds

1. Premutation (55-200 Répétitions CGC FMR1), production mARN , ARN gain fonction toxique

2. Premutation 1 F /150-300 ; 1 H/400-850.

3. FXTAS : 40-75% H, 16-20% F.

Ø 50 ans, tremblement, ataxie, neuropathie, Parkinsonisme, Sd dysexecutif, tr memoire: Sdanxiodépressif, tr cpt social...,démence

Ø Autres symptômes, et « zone grise » 45-54 R

Ø Insuffisance ovarienne, ménopause précoce

Ø IRM (atrophie, S. blanche cervelet , c. calleux)


ØHagerman RJ, Nat Reviews Neurology, 2016; Apartis E, Neurology 2012. Grigsby J, J of Neurodevelopmental disorders, 2014

Cas n°4

28/03/2019 33

Fragile X associated tremor/ataxia : imagerie Flair


Ø in Apartis E, Neurology 2012.

Partie 2Déterminer l’âge de début des troubles chez les apparentésImportant… mais pourquoi ?


28/03/2019 35

AVC non spécifié

Epilepsie (E)

TCM (D)

Psychose (P)


I

II

III

4

5

1

2 3

2

† 75

64321

1

† 60

D 42† 47

Age de début apparentés


28/03/2019 36

AVC non spécifié

Epilepsie (E)

TCM (D)

Psychose (P)


I

II

III

4

5

1

2 3

2

† 75

64321

1

D 42† 47


D 48E 54† 60


28/03/2019 37

AVC non spécifié

Epilepsie (E)

TCM (D)

Psychose (P)


I

II

III

4

5

1

2 3

2

64321

1

D 42† 47

† ?


D 48E 54† 60

D 62† 75


28/03/2019 38

AVC non spécifié

Epilepsie (E)

TCM (D)

Psychose (P)


I

II

III

4

5

1

2 3

2

64321

1

D 42† 47

† 54


D 48E 54† 60

D 62† 75


Synthèse sur Age de début des apparentés

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Problématique 1 = délai long entre début & consultation (parents… décès...)Problématique 2 = contacts peu fréquents avec la personne malade (cousins)

Biais de mémorisation

• Solutions pragmatiques : Guider l’informant, l’aider à se souvenir

• Prendre un repère/évènement facile à identifier et bien mémorisé par l'informant :• cérémonies familiales (mariages, inhumations), • fêtes familiales (Noel, anniversaires..), • au travail, changement de poste (➘ responsabilité, retraite anticipée/licenciement, pot de départ…)• séparation/divorce, • Problèmes financiers

• Ecrire ce qui est dit sans a priori et sans sélection,

• Reprendre les faits si nouvel interlocuteur…

• Prendre en compte l’anxiété de l’informant, son intime conviction vs les faits…

• Au moins 2 informateurs pour consensus

• Avoir accès à la personne la plus proche du malade (épouse, frère/sœur, enfants)


• Comment trouver les dates ?

§ À cette occasion, « était il (elle) d’assumer les tâches habituelles (un repas avec N présents),

de se rendre seul en voiture, de planifier un déplacement, faire démarches administratives…

§ A-t-il connu ce petit fils ?

§ Quelles étaient ces activités favorites (la chasse, la peinture, le jardinage., cuisine, voyage

etc….quand a-t-il, été en difficulté, pourquoi ? Renouvellement de son permis ?

§ Se référer aux photos de famille (présent ? oui/non, attitude…)

• Donner une liste de questions par écrit à l’informant

28/03/2019 40

Synthèse sur Age de début des apparentés

Photo famille



• Important… mais pourquoi ?§ Orientation diagnostique

§ Critères du diagnostic moléculaire (MA < 65 ans)

§ Phénocopie(s)

§ Description corrélation génotype-phénotype

§ Coségrégation & validation mutation non répertoriée

§ Information conseil génétique

§ Essai thérapeutique : ex. DIAN-TU (critères inclusion écart âge participant et âge

début chez parent)


Partie 3Aider l’entourage pour obtenir les informations


Aider à obtenir des informations

• Avant la consultation§ suggestion pour la convocation au RDV :

• venir avec ordonnance, imagerie

• demander la préparation arbre généalogique…. (utile pour mémoire et enquête !)

• Pendant la consultation§ Date de naissance, lieu de naissance précis & nom de jeune fille

§ Ecrire les noms en majuscule, valider les orthographes…

§ Avoir les dates exactes

§ parler de chaque membre de la famille un par un

§ Au moins 3 générations sur l’arbre

• Après la consultation§ Rédiger/dicter/signer autorisation aux ayant-droits pour obtention informations médicales…

§ idem modèles par ex pour neveux/nièces/cousins

§ l’informant initial n’est pas forcément le destinataire mais vous (neutralité, historique familiale…)

§ remettre, par écrit, liste de questions à résoudre

§ préparer enveloppe avec votre adresse + timbre



28/03/2019 44

Guider les recherches administratives..• À mairie, état civil naissances, mariages : > 75 ans

• Ayant droit : par courrier, avec adresse timbre pour réponse

• des décès : sans délai

• Etat civil en ligne (moteur de recherche …numéro du département …..puis commune menu déroulant) puis choix des actes selon année ou bornes d’années.

• Actes de naissance seuls : < 1917, (délai 100 ans)

• Actes de mariage, décès: < 1932 (délai 75 ans)

• Groupes de naissance, mariage, décès (tables décennales) < 100 an

• Penser aux adresses des décès…peuvent correspondre à hôpitaux, institutions etc…évocatrices pour malades jeunes

• Penser à lire les actes, les témoins (famille) présents…

• Moteurs de recherche généalogiques : nom, prénom, lieu : liens avec généalogies en ligne



28/03/2019 45

http://recherche.archivesdepartementales76.net/?id=recherche_guidee_etat_civil




Ce qu’il faut retenir de cette présentation !

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• Faire un arbre généalogique pour chaque patient• Accorder le temps nécessaire

• Revenir sur les informations très régulièrement• Penser à ce qui peut se faire hors consultation• L’enquête peut vous donner la solution !


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