A.REYNAUDDES cardiologie

1ère année DESC réanimation médicaleSaint Etienne

Juin 2009

TOXICITE CARDIAQUE DES CHIMIOTHERAPIES ANTI-

TUMORALES

Toxicité aigue • en cours de traitement par chimiothérapie

Toxicité chroniqueTransitoire / PermanenteFaible capacité des cellules myocardiques à se restituerFDR

• cardiopathie sous jacente• association à une radiothérapie•Association à d’autres médicaments cardiotoxiques

TOXICITES CARDIAQUESgénéralités

ANTHRACYCLINES5FUCYCLOPHOSPHAMIDESVINCA-ALCALOÏDESTAXANESHERCEPTINE ®

CHIMIOTHERAPIES CARDIOTOXIQUES

Agent intercalent de l’ADN Inhibition de la topoisoméraseII Formation de radicaux libres

toxiques sur les myocytes (fibrose)

Doxorubicine (adriablastine®) Indication: sein,LA

ANTHRACYCLINESmécanisme d’action

10 à 50% de cardiotoxicité Mortalité 2% Imprevisible: dès 1ère cure ou des années

après arrêt de la chimiothérapie Toxicité dose dépendante Dose Cumulative

ANTHRACYCLINEScomplications

complications aigues• Troubles du rythme

supraventriculaire• Insuffisance cardiaque aigue +++• Ischémie myocardique

5 à 10% complications chroniques• Dysfonction systolique

Monsuez JJ complications cardiaques des maladies malignes et de leur traitements. Cardiologie 2008.

Steinherz LJ. Cardiologie 2008.

ANTHRACYCLINEScomplications

Supra-ventriculaires• ACFA• ESA

Concomitants de l’administration Exceptionnel trouble du rythme ventriculaire mortel

ANTHRACYCLINEStroubles du rythme

Etude de Von Hoff DD. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann Intern Med1979.

•Dose cumulée > 550mg/m2 -> 7% IC clinique•Dose cumulée > 700mg/m2 -> 18% IC•Dose cumulée > 1000mg/m2 -> 50% ICBristow MR. Adriamycin cardiotoxicity. Am J Cardiol. 1984.•< 400mg/m2 -> 0,14 % IC clinique•>550mg/m2 -> 7%

Seuil de toxicité fixé à 55Omg/m2 de doxorubicine

ANTHRACYCLINESinsuffisance cardiaque

S. Tassan-Mangina Tissue doppler imaging and conventionnel echography after anthracycline traitement. Eur J Echocardiol 2006.

Altération de la fonction diastolique ventriculaire dès Doxorubicine 200mg/m2 (dose cumulée)

• asymptomatique• diagnostic échocardiographique

Altération de la fonction systolique ventriculaire dès Doxorubicine 550mg/m2 (dose cumulée)

Malergue MC. Cœur et chimiothérapie. Echocardiographie 2009 •> 400mg/m2 -> 10 à 50% atteinte infra-clinique

ANTRACYCLINESinsuffisance cardiaque

Surveillance. Recommandations SFC.Avant toutes chimiothérapies par anthracyclinesFEVG basale > 50% dès dose cumulée >300mg/m2FEVG basale > 50% AVANT chaque nouvelle cure dès dose cumulée > 450mg/m230% < FEVG basale < 50% AVANT chaque cureFDR de cardiomyopathie, pour dose cumulée de 250mg/m2 puis tous les paliers de 100mg/m2

ANTHRACYCLINESinsuffisance cardiaque

Dose cumulée >550mg/m2 association avec des

cyclophosphamides, le trastuzumab, les taxanes

< 4 ans, >65ans Cardiopathie sous jacente Irradiation médiastinale

concomitante ou < 6mois >20 Gy Insuffisance hépatique HTA malnutrition

ANTRACYCLINESFDR toxicité

MODE ADMINISTRATION•Moins toxique, aussi efficace• injection hebdomadaire•En continu •Matinales (chronobiologie)

ARRET des anthracyclines• diminution FEVG > 10%• FEVG< 45%

ANTRACYCLINESprévention

Tardive: à distance de l’arrêt du traitement5 ans5 à 10% des patientsSteinherz LJ. Traité EMC. Cardiologie 2008.

• 115 enfants, suivis 11ans, 57% dysfonctionVG à l’ETT, 5 IC

Lipshultz. Cardiologie 2008.• 201adultes, suivis 4 à 10 ans, 18% dysfonction systolique asymptomatique, 9 cas IC

ANTRACYCLINESinsuffisance cardiaque

DEXTRAZOXANE (cardioxane®, zinecard®) • Chélateur du fer , diminution de la formation de radicaux libres•50mg/m2 tous les 21jours

Speyer JL 1991/ Testore F 2008/ Swain•Diminution toxicité de 2,5 (Diminution FEVG moindre)•Permet l’administration de dose cumulative plus élevée

Indications non établies•Discordance sur diminution efficacité de la CT

Cardioprotective intervention for cancer patients receiving anthracyclines. Cochrane 2008.Use of dexrazoxane as a cardioprotecant in patient receiving doxo or epirucicin

chemotherapy. Cancer prev 1999.•doxo> 300mg/m2, epirubicine > 550•FDR cardiopathie•Fonction FE <40%

ANTRACYCLINESprévention

Antimétabolite non dose dépendant: à la 1ère curePlus fréquent 1000mg/m2/j à 4-5jInsuffisance coronaire +++Insuffisance cardiaqueTrouble du rythmeRéversible, Pas d’atteinte myocardique chronique

5 FLUORO-URACILE

10% 2% mortalitéFDR: coronaropathie préexistante ( 5% vs 1%) spasme coronarien / lésion endothéliale lié à activation de l’hémostase et libération de facteurs vasoactifs et toxicité directeTroubles de la repolarisation, angor, 1 IDM

Tsibiribi P, cardiotoxicity of 5FU. Electronic journal of oncology 2006.

Contre indication au 5FU (récidive 2 cas/3, pas de traitement préventif efficace)prévention

5 FLUORO-URACILEinsuffisance coronaire

Agent alkylant (adn)Indication: sein, ovaire, testicule, LMNH, LA, osToxicité dose dépendante dose cumulée endoxan®>1600mg/m2PéricarditeMyocardite toxiqueDépistage FEVG

Gottdiener JS. Cardiotoxicity associated with high-dose cyclophosphamide therapy. Arch intern med 1981.

Goldgerg MA. Cyclophosphamide cardiotoxicity 1986.Vaickus L. Pericarditis induced by high-dose cytarabine therapy. Arch intern Med

1984.

CYCLOPHOSPHAMIDES

Vinblastine+++, vincristine, vinorelbineExtrait de pervenche, anti-fuseauxIndication: testicule, ovaire, sein, os, LMNH, MH, LAPoussée hypertensivesSCAPar vasoconstriction

VINCA-ALCALOÏDES

Paclitaxel (taxol®), docétaxel (taxotère®)Indication: sein, ovaireTroubles du rythmeHypotensionSpontanément réversible

TAXANES

Anticorps monoclonal humanisé contre oncogène Her2 (20% néo sein/f. mauvais pronostic)Indication: seinAntiapoptotiqueEfficacité ++Toxicité non dose dépendantDysfonction systolique 5% / Insuffisance cardiaque 2%

Salmon DJ. Use oF chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer.NEJM 2001

FDR: anthracyclines concomitantes (27% vs 13%), > 50 ans, cardiopathie préexistante

Romond EH NEJM 2005Marty M. J clinic Oncology 2005

TRASTUZUMAB:HERCEPTIN®

Arrêt si diminution 10% de la FE ou FEVG<40%Récupération totalePas une contre indicationSurveillance

• ETT avant traitement•/ 3 mois, /1mois si dysfonction débutante

Prévention• pas d’association anthracyclines• réduire durée traitement

TRASTUZUMAB:HERCEPTIN®

Moyens actuels:• ETT• Imagerie isotopique

ECHOGRAPHIE STRAIN•Altération strain rate dès 200mg/m2•Anomalies « paramètres classiques » à 300mg/m2

Mercuro G. Earlyepirubicin myocardial dysfunction revealed by serial tissue doppler echocardiography. Oncologist 2007.

IRM

NOUVELLES METHODES DIAGNOSTIQUES

BNP•Élévation précoce: FDR d’insuffisance cardiaque

Okumura. Actu hematolo 2000.

Nousiainen. J intern Med 2002.

TROPONINE I• élévation précoce > 0,08ng/ml corrélée à l’apparition dysfonction VG

Tsang W. Cardiologie conférence 2007.

NOUVELLES METHODES DIAGNOSTIQUES

IECAntioxydanteantiapoptotiquePrevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients by angiotensin-converting enzyme inhibitino. Circulation 2006.Enalapril 2,5 à 20mg, débuté à 1 mois de la chimiothérapieHaut risque: Troponine +FEVG stable 0% vs 43%

NOUVELLES METHODES DE PREVENTION

nouvelles prises en charge avec plusieurs « lignes » -> apparition de nouveaux effets indésirables en particuliers cardiologiques Cardiotoxicité: compromettre efficacité des chimiothérapies, survie patients, qualité de vie ANTRACYCLINES++HERCEPINE®PréventionSuivi ETT

CONCLUSION