d o s s i e r t h é m a t i q u e

La prostate métastatique : de la biologie à la clinique

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - no 3 - juillet-août-septembre 2011136

Nouvelles hormonothérapies : cellules tumorales circulantes et caractérisation moléculaire des cancers de la prostate, un enjeu pour l’évaluation de la réponse thérapeutiqueNew hormonal manipulations in CRPC patients: circulating tumor cells, molecular characterization and new treatmentsC. Massard*

* Département de médecine oncologique, service des

innovations thérapeutiques précoces (SITEP),

institut de cancérologie Gustave-Roussy, Villejuif.

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent dans les pays occidentaux et la deuxième cause de décès par cancer chez les hommes en France, avec

chaque année plus de 71 000 nouveaux cas et plus de 10 000 décès (1). Le décès par cancer de la prostate est dû à une dissémination métastatique et à l’acquisition d’une résistance à la suppression androgénique, défi nissant le stade de résistance à la castration. Les mécanismes molé-culaires de la résistance à la castration ne sont qu’impar-faitement connus, en partie en raison du faible nombre de modèles précliniques disponibles et de la diffi culté d’obtenir du matériel tumoral chez les patients ayant des

métastases. Jusque très récemment, ce dernier point a limité le développement de nouvelles thérapies (2), et la chimiothérapie comportant du docétaxel était le seul traite-ment à avoir démontré un bénéfi ce en survie (3-5), depuis la castration décrite par Charles Brenton Huggins en 1941. Malgré de nombreuses tentatives, les dernières années ont été marquées par une succession d’études néga-tives sur les nouvelles thérapies (atrasentan, satra-platine, DN-101, oblimersen, GVAX) [6]. Divers éléments expliquent les diffi cultés observées dans le développe-ment des nouvelles molécules pour traiter le cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC).

Ré

su

mé

Su

mm

ar

y

» I l a été montré récemment que la progression tumorale des cancers de la prostate était dépendante de la voie des récepteurs aux androgènes, même au stade de résistance à la castration. Plusieurs agents nouveaux, tels que l’abiratérone ou le MDV3100, ont été développés. De plus, une meilleure connaissance de la biologie moléculaire des cancers de la prostate a abouti à l’identification de cibles moléculaires qui constituent autant de nouvelles cibles thérapeutiques. La caractérisation moléculaire des cancers de la prostate permettra d’identifier différents types de cancer avec une évolution naturelle et une sensibilité aux traitements particulières. En outre, les cellules tumorales circulantes sont l’un des outils les plus prometteurs pour aider au développement de nouveaux médicaments mais aussi pour mieux comprendre la biologie du cancer de la prostate.

Mots-clés : Cancer de la prostate résistant à la castration – Récepteur aux androgènes – Abiratérone – MDV3100 – Cellules tumorales circulantes.

Recent evidence was provided that the cancer progression is often mediated by androgen receptor signaling, even in castration resistant prostate cancer (CRPC) patients. Several new agents also targeting the androgen receptor signaling are currently in development. Greater knowledge in molecular biology has identifi ed diff erent promising molecular targets and these new agents targeting AR pathway are the fi rst step of the development of personalized medicine in prostate cancer. Molecular characterization of prostate cancer will lead to the identifi cation of subsets of prostate cancer disease each one with diff erent natural history, sensitivity and resistance to treatment, and future clinical trials will need to consider the stratifi cation of patients by molecular subtype. Moreover, circulating tumor cells analysis is a very promising tool to accelerate drug development and increase our knowledge of tumor biology.

Keywords: CRPC – Androgen receptor – Abiraterone – MDV3100 – Circulating tumor cells.

COU-II-NN3-0911.indd 136 28/09/11 15:37

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - no 3 - juillet-août-septembre 2011 137

Nouvelles hormonothérapies : cellules tumorales circulantes et caractérisation moléculaire des cancers de la prostate, un enjeu pour l’évaluation de la réponse thérapeutique

La première diffi culté est l'évaluation de la réponse au traitement : le plus souvent, en eff et, les métastases du cancer de la prostate métastatique ne sont pas mesu-rables radiologiquement, car il s’agit de métastases osseuses. La deuxième diffi culté est liée à l’absence de marqueurs de substitution validés pour la survie globale (SG) ou le bénéfi ce clinique, si bien que les agences européenne et américaine demandent la démonstration d’un bénéfi ce en SG pour décider de l’Autorisation de mise sur le marché (AMM) d’un nouveau traitement. De plus, bien que le dosage du PSA sérique soit largement utilisé chez les patients atteints d'un cancer de la pros-tate métastatique, la corrélation entre l’évolution du PSA et le devenir clinique du patient reste controversée, si bien que la progression “biochimique” fondée sur l’ élévation du PSA n’est pas validée comme marqueur de substitution de la SG (7, 8). En l’absence d’un meilleur marqueur, un consensus récent a défi ni les règles pour utiliser le PSA dans le cadre des essais cliniques (9). Enfi n – et surtout –, le cancer de la prostate métastatique reste aujourd’hui traité comme une maladie unique et homogène, contrairement à d’autres cancers fréquents, alors que l’expérience clinique et les nomogrammes montrent que l’évolution des cancers de la prostate est très hétérogène (avec une survie médiane allant de moins de 1 an jusqu’à plus de 10 ans après progression sous castration). De même, la sensibilité au traitement est très variable, qu’il s’agisse de la chimiothérapie ou des manipulations hormonales. À l’inverse, les autres cancers les plus fréquents sont désormais classés à partir de l’existence d’altérations moléculaires (comme ER, PR, HER2/neu et BRCA1 dans les cancers du sein, EGFR dans les cancers du poumon, et K-Ras dans les cancers du côlon), permettant le développement réussi de thérapies dans des sous-groupes spécifi ques. Ces 2 dernières années ont vu l’émergence de diff é-rentes thérapies, depuis la chimiothérapie utilisant le cabazitaxel, jusqu’aux nouvelles hormonothérapies comme l’acétate d’abiratérone ou le MDV3100, qui vont révolutionner la prise en charge des patients souff rant d’un cancer de la prostate.

Vers une nouvelle classifi cation des cancers de la prostate

Une meilleure connaissance de la biologie des cancers de la prostate a permis l’identifi cation de nombreuses anomalies moléculaires qui, pour certaines, constituent de possibles cibles thérapeutiques (10). La décou-verte de gènes de fusion impliqués dans le cancer de la prostate a d’importantes implications biologiques

et cliniques (11). La fusion du gène TMPRSS2 avec le gène ETS a été récemment rapportée par S.A Tomlins et al. (12) comme étant le premier gène de fusion dans les cancers de la prostate, ce qui a été confi rmé depuis par plusieurs équipes indépendantes. La détection de la translocation TMPRSS2/ERG dans le tissu du cancer de la prostate peut être utilisée comme un biomarqueur pour le développement clinique. Les gènes impliqués sont TMPRSS2, régulé par les androgènes, et les gènes de la famille des facteurs de transcription ETS comme ERG, ETV1 ou ETV4. La translocation TMPRSS2/ERG est la plus fréquente, présente dans 40 à 80 % des cancers de la prostate. D’autres gènes ont été mis en cause dans les translocations avec TMPRSS2. De plus, des gènes comme RAF ou PTEN ont été décrits comme pouvant être transloqués dans certains cancers de la prostate (Clark et al., 2010). Le rôle pronostique de la translocation TMPRSS2/ERG est encore discuté, ainsi que son implication dans une sensibilité aux nouvelles hormonothérapies comme l’acétate d’abiratérone ou le MDV3100.Les nouvelles hormonothérapies ont également permis de redécouvrir que le principal moteur oncogénique du cancer de la prostate était le récepteur aux androgènes (RA) et la voie du RA. Diff érentes anomalies moléculaires de la voie du RA ont été impliquées dans la résistance à la castration (13). La voie du RA est nécessaire au déve-loppement du cancer de la prostate et il est désormais bien démontré que la voie du RA reste active lorsque la maladie progresse du stade hormonosensible au stade de résistance à la castration. L’amplifi cation du gène du RA a été rapportée chez 25 à 30 % des patients atteints de CPRC, mais elle est rarement détectée à des stades précoces de la maladie (1 à 2 %), suggérant que cette amplifi cation du gène du RA est impliquée dans le déve-loppement du CPRC. L’amplifi cation du gène du RA est associée à une augmentation du taux d’ARN messager et de l’expression protéique des RA. Des mutations ponctuelles du gène du RA peuvent altérer la spécifi cité de la fi xation du récepteur et aboutir à l’activation des récepteurs mutés par des ligands non androgéniques comme les anti-androgènes (14). De plus, des variants d’épissage du gène du RA ont été récemment décrits, qui seraient impliqués dans la résistance à la castration et dans la progression tumorale.Une autre voie de signalisation importante dans le cancer de la prostate est la voie PI3K/Akt/mTOR. Plusieurs études suggèrent que la voie PI3K/Akt/mTOR est activée dans 30 à 50 % des cancers de la prostate, le plus souvent à cause de la perte de PTEN. Des alté-rations moléculaires de la voie PI3K/Akt/mTOR ont été impliquées dans la transformation d’un épithélium

COU-II-NN3-0911.indd 137 28/09/11 15:37

d o s s i e r t h é m a t i q u e

La prostate métastatique : de la biologie à la clinique

Figure. Système Veridex.

Traitement reposant sur la pathologie

Classifi cation moléculaire et traitements personnalisés

Translocation TMPRSS2/ETS

? IGF-1RBcl2 eP53Pim Kinase

Amplifi cation de mYC

BRACness

Perte de PTEN

Amplifi cation ou mutation de AR

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - no 3 - juillet-août-septembre 2011138

normal en cancer de la prostate et sont associées à un stade tumoral, un grade et un risque de rechute plus importants (15). De plus, il a été montré que certains patients ayant des antécédents familiaux de cancers du sein ou de la prostate pouvaient avoir des mutations des gènes BRCA1 ou BRCA2. Cela a des implications pour le conseil génétique, mais aussi pour des thérapeutiques futures avec les inhibiteurs de PARP (Fong et al., 2009).D’autres mécanismes moléculaires ont également été identifi és dans le processus de carcinogenèse du cancer de la prostate, et en particulier dans le développement de la résistance à la castration, comme la voie de l’endo-théline-1, l’expression de la clustérine ou l’implication de l’angiogenèse.

Les cellules circulantes

Les cellules tumorales circulantes (CTC) ont montré qu’elles constituaient un facteur pronostique puissant dans divers types de cancers épithéliaux comme le cancer de la prostate, ce qui en fait un candidat idéal comme matériel de substitution du tissu tumoral afi n d’évaluer de possibles biomarqueurs prédictifs de l’effi -cacité des traitements.

Des résultats ont récemment été obtenus avec diff é-rentes techniques. La technologie CellSearch® (Veridex) est un système semi-automatique fondé sur la micro-scopie à fl uorescence et une technique de sélection des CTC utilisant des billes magnétiques marquées par des anticorps spécifi ques des cellules épithéliales (anti-CK8, CK18 et CK19), antileucocytes (anti-CD45) et un marquage nucléaire (DAPI). L’étape fi nale de sélection du bon phénotype (EpCAM positif, cytokératine positif, DAPI positif et CD45 négatif ) est réalisée par un techni-cien (fi gure). Dans plusieurs études menées auprès de patients atteints de cancers du sein, du côlon et, surtout, de la prostate, cette technologie a montré que le nombre de CTC avait en eff et une valeur pronostique et pourrait permettre de prédire la réponse au traite-ment et la survie des patients (16-18). Ces résultats ont permis d'obtenir l’autorisation par la Food and Drug Administration (FDA) pour le système CellSearch® dans le suivi des cancers du sein, du côlon et de la prostate. Cependant, cette technique souff re de certaines limites, qui ont pu être démontrées (19, 20). D’autres technologies, telles que la technique de fi ltration Metagenex® (ISET), permettent d’isoler les CTC et sont complémentaires de l’approche CellSearch®. L’étude princeps de J.S. de Bono et al. (Royal Marsden Hospital) a montré que le taux de CTC avait une valeur pronostique

COU-II-NN3-0911.indd 138 28/09/11 15:37

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - no 3 - juillet-août-septembre 2011 139

Nouvelles hormonothérapies : cellules tumorales circulantes et caractérisation moléculaire des cancers de la prostate, un enjeu pour l’évaluation de la réponse thérapeutique

forte sur la SG chez les patients atteints de CPRC : les sujets ayant un taux de CTC supérieur à 5 CTC/7,5 ml ont une SG de 11,5 mois, versus 21,7 mois pour les sujets avec un taux inférieur. De plus, la décroissance du taux de CTC au cours du temps après un traitement par chimiothérapie est également un facteur pronostique. Ces résultats ont été confi rmés par plusieurs équipes, et une récente étude évaluant les CTC des patients inclus dans la phase III de l’acétate d’abiratérone a montré les mêmes résultats (tableau) [Scher et al., ASCO 2011].De plus, le système CellSearch® et d’autres technologies permettent d’eff ectuer une caractérisation molécu-laire des CTC en utilisant l’immunofl uorescence (IF) pour l’expression protéique, la FISH pour l’amplifi ca-tion d’ADN et le séquençage. Ces techniques ont été utilisées pour séquencer les RA et détecter la trans-location TMPRSS2/ETS dans le tissu tumoral et dans les CTC (21, 22). Récemment, le groupe de J.S. de Bono a montré que la présence de variants spécifi ques de la translocation (21) ainsi que la perte de PTEN (23) étaient des facteurs pronostiques de la SG.

Vers un traitement personnalisé

Avec la découverte des altérations moléculaires des cancers de la prostate, de nombreux agents ciblant ces anomalies sont en cours de développement dans

le cadre d’études randomisées de phase III ayant pour objectif l’amélioration de la survie et celle de la qualité de vie des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique précoce. Cela inclut notamment des agents ciblant l’angiogenèse (bévacizumab, VEGF Trap) ou ciblant les métastases osseuses, comme le zibotentan (ZD4054), qui inhibe le récepteur A de l’endo théline-1 (24), ou le dénosumab, qui cible le système RANK-ligand (25), ou encore les agents radiopharmaceutiques (26) et les nouvelles hormono-thérapies. Il est établi que les RA restent toujours actifs dans les cancers de la prostate métastatiques (27) ; des agents ciblant directement ou non les RA comme l’acétate d’abiratérone (28) ou le MDV3100 (29, 30) ont montré une activité antitumorale remarquable. D’ailleurs, l’ acétate d’abiratérone, qui a démontré un bénéfi ce en SG, devrait obtenir une AMM très prochai-nement. Cependant, de nouveaux biomarqueurs et une nouvelle classifi cation moléculaire des cancers de la prostate sont nécessaires pour guider et personnaliser le traitement. Compte tenu de la diffi culté à obtenir du tissu tumoral, les CTC apparaissent très intéressantes pour évaluer de tels biomarqueurs, bien que leur caractérisation moléculaire reste diffi cile en pratique courante. De plus, rares sont les études qui comparent les caractéristiques moléculaires des CTC et celles du tissu tumoral chez le même patient (21). ■

1. �Guérin S, Doyon F, Hill C. The frequency of cancer in France in 2006, mortality trends since 1950, incidence trends since 1980 and analysis of the discrepancies between these trends. Bull Cancer 2009;96(1):51-7.

2. �Attard G, Sarker D, Reid A et al. Improving the outcome of patients with castration-resistant prostate cancer through rational drug development. Br J Cancer 2006;95(7):767-74.

3. �Tannock IF, de Wit R, Berry WR et al.; TAX 327 Investigators. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351(15):1502-12.

4. �Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004;351(15):1513-2.

5. �Fizazi K, Le Maitre A, Hudes G et al.; Meta-analysis of Estramustine in Prostate Cancer (MECaP) Trialists’ Collaborative Group. Addition of estramustine to chemotherapy and survival of patients with castration-refractory prostate cancer: a meta-ana-lysis of individual patient data. Lancet Oncol 2007;8(11):994-1000.

6. �Fizazi K, Massard C. New agents in metastatic prostate cancer. Eur J Cancer 2009;45(Suppl.1):379-80.

7. �Attard G, de Bono JS. Prostate cancer: PSA as an interme-diate end point in clinical trials. Nat Rev Urol 2009;6(9):473-5.

8. �Fitzpatrick JM, Anderson J, Sternberg CN et al. Optimizing treatment for men with advanced prostate cancer: expert recommendations and the multidisciplinary approach. Crit Rev Oncol Hematol 2008;68(Suppl.1):S9-S22.

9. �Scher HI, Halabi S, Tannock I et al.; Prostate Cancer Clinical Trials Working Group. Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone: recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group. J Clin Oncol 2008;26(7):1148-59.

10. �Taylor BS, Schultz N, Hieronymus H et al. Integrative genomic profi ling of human prostate cancer. Cancer Cell 2010;18(1):11-22.

11. �Kumar-Sinha C, Tomlins SA, Chinnaiyan AM. Recurrent gene fusions in prostate cancer. Nat Rev Cancer 2008;8(7):497-511.

12. �Tomlins SA, Rhodes DR, Perner S et al. Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer. Science 2005;310(5748):644-8.

13. �Chen Y, Sawyers CL, Scher HI. Targeting the androgen receptor pathway in prostate cancer. Curr Opin Pharmacol 2008;8(4):440-8.

14. �Taplin ME. Drug insight: role of the androgen receptor in the development and progression of prostate cancer. Nat Clin Pract Oncol 2007;4(4):236-44.

15. �Sarker D, Reid AH, Yap TA, de Bono JS. Targeting the PI3K/ AKT pathway for the treatment of prostate cancer. Clin Cancer Res 2009;15(15):4799-805.

16. �Allard WJ, Matera J, Miller MC et al. Tumor cells circulate in the peripheral blood of all major carcinomas but not in healthy subjects or patients with nonmalignant diseases. Clin Cancer Res 2004 15;10(20):6897-904.

17. �Cristofanilli M, Budd GT, Ellis MJ et al. Circulating tumor cells, disease progression, and survival in metastatic breast cancer. N Engl J Med 2004;351(8):781-91.

18. �de Bono JS, Scher HI, Montgomery RB et al. Circulating tumor cells predict survival benefi t from treatment in metastatic castra-tion-resistant prostate cancer. Clin Cancer Res 2008;14(19):6302-9.

Retrouvez l’intégralité des références bibliographiques

sur notre site www.edimark.fr

R é f é r e n c e s

Tableau. CTC et cancer de la prostate.

Semaine 4 Semaine 8 Semaine 12

Nombre de patients avec CTC à l’inclusion 422 374 330

Statut AA (n = 272) Placebo (n = 150) AA (n = 245) Placebo (n = 129) AA (n = 217) Placebo (n = 113)

Conversion (n) 42 % (113) 14 % (21) 50 % (123) 17 % (22) 48 % (105) 17 % (19)

p < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001

AA : acétate d’abiratérone. Scher HI et al., ASCO® 2011 abstr. LBA 4517.

COU-II-NN3-0911.indd 139 28/09/11 15:37

d o s s i e r t h é m a t i q u e

La prostate métastatique : de la biologie à la clinique

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - no 3 - juillet-août-septembre 2011146

19. �Sieuwerts AM, Kraan J, Bolt J et al. Antiepithelial cell adhesion molecule antibodies and the detection of circula-ting normal-like breast tumor cells. J Natl Cancer Inst 2009;101(1):61-6.

20. �Nagrath S, Sequist LV, Maheswaran S et al. Isolation of rare circulating tumour cells in cancer patients by microchip technology. Nature 2007;450(7173):1235-9.

21. �Attard G, Swennenhuis JF, Olmos D et al. Characterization of ERG, AR and PTEN gene status in circulating tumor cells from patients with castration-resistant prostate cancer. Cancer Res 2009;69(7):2912-8.

22. �Leversha MA, Han J, Asgari Z et al. Fluorescence in situ hybridization analysis of circulating tumor cells in metastatic prostate cancer. Clin Cancer Res 2009;15(6):2091-7.

23. �Reid AH, Attard G, Clark J et al. Prostate tumors with PTEN loss detected by fl uorescent in situ hybridisation (FISH) have a worse clinical outcome and are enriched for ETS gene alte-rations. Genitourinary Cancers Symposium 2008; abstr. 57.

24. �Fizazi K, Miller K. Specifi c endothelin-A receptor antago-nism for the treatment of advanced prostate cancer. BJU Int 2009;104(10):1423-5.

25. �Fizazi K, Lipton A, Mariette X et al. Randomized phase II trial of denosumab in patients with bone metastases from prostate cancer, breast cancer, or other neoplasms after intravenous bisphosphonates. J Clin Oncol 2009;27(10):1564-71.

26. �Fizazi K, Beuzeboc P, Lumbroso J et al. Phase II trial of consolidation docetaxel and samarium-153 in patients with bone metastases from castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2009;27(15):2429-35.

27. �Chen Y, Clegg NJ, Scher HI. Antiandrogens and androgen-depleting therapies in prostate cancer: new agents for an esta-blished target. Lancet Oncol 2009;10(10):981-91.

28. �Attard G, Reid AH, Yap TA et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confi rms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol 2008;26(28):4563-71.

29. �Tran C, Ouk S, Clegg NJ et al. Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer. Science 2009;324(5928):787-90.

30. �Scher HI, Higano CS. Antitumor activity of MDV3100 in a phase I/II study of castration-resistant prostate cancer (CRPC). J Clin Oncol 2009;27(15):abstr. 5011.

R é f é r e n c e s ( s u i t e d e l a p . 1 3 9 )

Nouvelles hormonothérapies : cellules tumorales circulantes et caractérisation moléculaire des cancers de la prostate, un enjeu pour l’évaluation de la réponse thérapeutiqueNew hormonal manipulations in CRPC patients: circulating tumor cells, molecular caracterisation and new treatmentsC. Massard

COU-II-NN3-0911.indd 146 28/09/11 15:37