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Revue du rhumatisme 79 (2012) 511–516

Disponible en ligne sur

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rguments en faveur du rôle de bactéries dormantes dans la pathogénie despondyloarthrites�

ean-Marie Berthelota,∗, Marie-France de la Cochetièreb, Gilles Potela, Benoît Le Goffa, Yves Maugarsa

Service de rhumatologie, Hôtel-Dieu, CHU de Nantes, place Alexis-Ricordeau, 44093 Nantes cedex 01, FranceEA3826, Inserm, UFR médecine, service thérapeutiques cliniques et expérimentales des infections, université de Nantes, 1, rue Gaston-Veil, 44000 Nantes, France

n f o a r t i c l e

istorique de l’article :ccepté le 7 juillet 2012isponible sur Internet le 20 septembre012

ots clés :pondylarthritepondyloarthriteactériesormantesormanceatenceersistance

r é s u m é

Les spondyloarthrites sont encore présumées réactionnelles à des infections et non dues à la rémanencede bactéries dormantes, pour plusieurs raisons : la règle de n’évoquer une infection que si le germe peutêtre cultivé ; l’absence de démonstration de bactéries dormantes dans les tissus cibles des spondyloar-thrites ; l’absence présente d’incidences thérapeutiques, puisque les antibiotiques sont inopérants sur lesbactéries dormantes et les spondyloarthrites ; la fréquence des formes de passage entre spondyloarthriteset rhumatismes psoriasiques, voire polyarthrites rhumatoïdes, qui devrait induire que ces affections aussisont favorisées par des infections dormantes. Les connaissances acquises récemment sur les bactéries dor-mantes ont pourtant relancé cette hypothèse. Le caractère non cultivable des bactéries dormantes tientau fait qu’elles n’expriment qu’un petit nombre de gènes, appelé régulon, dont des facteurs de transcrip-tion qui bloquent l’expression des gènes bactériens usuels. Certains stress cellulaires, comme le mauvaisrepliement de molécules, facilitent l’adoption par les bactéries d’un état dormant, lequel induit une sécré-tion à bas bruit par la cellule hôte de cytokines, dont le TNF. Reste à vérifier si le mauvais repliement de

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HLA-B27 facilite la persistance de bactéries dormantes dans les tissus cibles des spondyloarthrites. Si telétait le cas, des traitements capables de réveiller les bactéries dormantes pourraient permettre de rendrecelles-ci sensibles à certains antibiotiques, et pourraient être d’utiles compléments aux AINS et anti-TNF.Ces derniers ne réveillent que rarement les bactéries assoupies, réserve faite du bacille de Koch dont ladormance est, avec celle des cellules métastatiques, le modèle de latence le plus étudié.

ançai

© 2012 Société Fr

. Certaines bactéries hibernent

Certaines bactéries peuvent survivre en sommeillant (jusqu’à6 000 ans !) [1]. La négativité d’une culture ou l’inefficacité desntibiotiques n’éliminent pas la présence d’une infection dor-ante : des ostéites à staphylocoque peuvent rechuter des années

près une guérison apparente.Les spondyloarthrites (SpA) pourraient-elles être favorisées par

a persistance de bactéries à l’état dormant ? Cinq motifs ont incitéconsidérer ces pathologies comme seulement « réactionnelles » :

l’habitude de raisonner sur le concept de Koch selon lequelune pathologie n’est infectieuse que si le germe se multiplie enculture ;

DOI de l’article original : http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2012.08.002.� Ne pas utiliser, pour citation, la référence francaise de cet article, maisa référence anglaise de Joint Bone Spine avec le DOI http://dx.doi.org/10.1016/.jbspin.2012.08.002.∗ Auteur correspondant.

Adresse e-mail : jeanmarie.berthelot@chu-nantes.fr (J.-M. Berthelot).

169-8330/$ – see front matter © 2012 Société Française de Rhumatologie. Publié par Elsttp://dx.doi.org/10.1016/j.rhum.2012.07.008

se de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

• l’absence actuelle de démonstration de bactéries dormantes dansles tissus cibles des SpA (enthèses et articulations, œil, épithé-liums digestifs et urinaires, voire peau) ;

• l’absence d’incidence thérapeutique présente, puisque les anti-biotiques sont sans effet sur les bactéries dormantes, voire lesentretiennent ;

• la fréquence des formes de passages entre SpA et rhumatismespsoriasiques, voire polyarthrites rhumatoïdes (PR), qui pourraitconduire à la déduction que toutes seraient favorisées par desinfections dormantes ;

• l’amélioration induite par les anti-TNF-alpha, alors que cestraitements peuvent pourtant réveiller certaines bactériesintracellulaires. Les connaissances acquises sur les bactéries dor-mantes relancent pourtant cette hypothèse passionnante.

1.1. La dormance n’est pas la seule modalité de persistancebactérienne

L’abréviation VBNC signifie viable but non cultivable state. Sicet ensemble englobe les bactéries dormantes, les deux termes nesont pas synonymes. En effet, outre de nombreuses bactéries anaé-robies strictes, on compte aussi parmi les VBNC les formes L de

evier Masson SAS. Tous droits réservés.

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Fig. 1. Pour la très grande majorité des bactéries d’une colonie, les « antitoxines »ipd

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Degré de dormance dans une colonie bactérienne

(expression de la « toxine » ou du « régulon » par chaque bactérie)

Continuum entre les bactéries profondément « endormies »

et les bactéries seulement « assoupies »

La très grande majorité restant bien « réveillées »

nhibent les « toxines » (de l’environnement ou produites par la bactérie), lesquelleseuvent activer les gènes du régulon, responsables de l’induction et de l’entretiene l’état de dormance.

actéries, défectueuses car sans parois complètes [2], mais qui neont pas pour autant dans un état « dormant », et les spores. Danses conditions très défavorables, peut en effet se créer au sein duytoplasme de certaines bactéries (Clostridium, Bacillus, Coxiella,ctinomycètes, et certaines mycobactéries) un organite composée l’ADN bactérien entouré d’une coque très résistante [3]. Cettepore a la capacité de résister à des conditions extrêmes ou à desilliers d’années, grâce aux qualités du dipicolinate de calcium de

on cortex. Dans des circonstances redevenues très favorables, lespores peuvent donner naissance à des bactéries viables.

Le caractère non cultivable des bactéries dormantes tient au faitu’elles n’expriment qu’un petit nombre de gènes (environ 300),ppelé régulon, dont des facteurs de transcription qui bloquent’expression des gènes bactériens usuels (sauf ceux des protéines dehoc thermique, lesquelles facilitent l’état de dormance [4]) (Fig. 1).es régulons diffèrent sensiblement d’une espèce à l’autre [5], et il

audra bien connaître celui de chaque bactérie pour pouvoir étudiereur dormance : cela n’est actuellement le cas que pour la tubercu-ose et certaines Nocardia [6]. La seule identification de l’expressione ces régulons ne suffira toutefois pas à affirmer que la bactériest dans un sommeil profond : il existe en effet un continuum entre’état de latence et l’état de dormance (Fig. 2).

Lors des infections durables, des biofilms (communauté de bac-éries adhérant à une surface et sécrétant une matrice protectrice)e forment. Leur résistance aux antibiotiques tient à cette gangue,ais aussi à la fréquence en leur sein de germes dormants, les-

uels stimulent bien moins la réponse immune que les bactériesultivables, même s’ils induisent une faible sécrétion de TNF, IL-1 etL-6 [7].

.2. Logiques et circonstances favorisant l’induction de la

ormance cellulaire

L’entrée en dormance est en partie le fait du hasard. Bien qu’ile s’agit que d’un sacrifice insignifiant pour la colonie (une bactérie

Fig. 2. L’état de dormance n’obéit pas à la règle du tout ou rien : existence d’uncontinuum entre le simple assoupissement passager et un état de sommeil trèsprofond et durable pour les bactéries d’une même colonie.

sur 1000 à un million), un être humain héberge plusieurs milliersà millions de bactéries dormantes [8], dont, pour deux milliardsde personnes, des bacilles de Koch (BK) pouvant se réveiller sousimmunosuppresseurs.

L’entrée en dormance est toutefois aussi la conséquence destress endurés par les cellules [9] (bactériennes mais aussi certainescellules eucaryotes), comme :

• des circonstances défavorables à la survie : hypoxie, carenceen métabolites essentiels (fer, tryptophane), densité excessivedes colonies, pression antibiotique ou de chimiothérapie, oucertaines modalités de réponse immune (sécrétion d’interférongamma) ;

• la nécessité de ne pas épuiser dès l’enfance le stock de certainescellules (cellules souches hématopoïétiques) ;

• la maturation terminale de certains épithéliums, ou le mauvaisrepliement de diverses protéines au sein des cytoplasmes.

Ce dernier facteur est à souligner car la prédisposition aux SpAconférée par le gène HLA-B27 semble surtout liée à la tendance decette molécule à mal se replier, en particulier dans les épithéliumsdes muqueuses [10]. Outre le nombre de cellules concernées, ledegré du stress enduré par la colonie bactérienne retentit aussi surla « durée » ultérieure de la dormance.

1.3. Le recours à ce stratagème de survie diffère selon lesbactéries, et selon les tissus

La tactique de dormance bactérienne a été démontrée chez laplupart des entérobactéries (Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella[11]) et Helicobacter pylori [12]. Elle semble toutefois jouer un rôleplus décisif pour certains germes, dont le BK [13], ce dernier adop-tant un phénotype dormant surtout dans les macrophages chargésen lipides ou dans les adipocytes, dont ceux de la graisse périgan-glionnaire [14]. Les spirochètes dorment préférentiellement dansles astrocytes, mais des Borrelia peuvent aussi le faire dans les arti-culations : un cas d’arthrite de la maladie de Lyme a en effet étérapporté après greffe autologue de cartilage, alors que la piqûre detique était survenue 15 ans avant [15].

1.4. Mécanismes moléculaires sous-jacents

Les facteurs de transcription intervenant dans l’expressiondu régulon et l’établissement d’une dormance peuvent diffé-rer selon les conditions de stress. Ils sont souvent appelés« toxines », elles-mêmes régulées par des « antitoxines », ces

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ystèmes « toxines-antitoxines » pouvant contribuer au suicide dea colonie dans d’autres circonstances [16].

La plupart de ces « toxines » seraient des protéases. Chez E. coli,l s’agit de la molécule long form filament (Lon) et de plusieurs m-NAses [17], comme la toxine RelE, antagonisée par l’antitoxineelB [18]. Chez les mycobactéries, les toxines uvrA et DosR [6]emblent particulièrement importantes, avec un phénomène deoucle amplificatrice pour DosR, car cette molécule fait aussi partieu régulon.

On appelle résistome le transcriptome bactérien conférant auxellules la capacité de résister aux antibiotiques. Certains desènes de dormance font partie du résistome, puisque l’entrée enormance rend les bactéries insensibles aux antibiotiques [19].’inverse n’est pas vrai : la plupart des gènes de résistance auxntibiotiques n’appartiennent pas au régulon de la bactérie.

.5. Mécanisme de la sortie des états de dormance bactériens

La sortie de l’état de dormance est liée à la synthèse prédomi-ante des antitoxines, lesquelles, en inhibant les toxines réveillent

a « belle au bois dormant » [17]. La sortie de dormance semble enartie stochastique. Le maintien en culture très favorable (18 mois)es inoculums bactériens n’augmente en effet que peu la proba-ilité de découvrir une souche bactérienne sortant de sa léthargie20].

Des conditions de développement particulièrement favorableseuvent tout de même influer sur la ressuscitation. Il en est deême de la présence dans l’environnement de muropeptides [21],étabolites des peptidoglycanes bactériens et marqueurs de la syn-

hèse de nouvelles parois bactériennes. Des taux élevés de calciumt de magnésium faciliteraient aussi la sortie de l’état dormant7]. Il ne serait pas étonnant que certaines ambiances cytokiniquesoient également des stimuli incitant les bactéries à sortir de leurtat de dormance, puisque certaines réponses immunes favorisentl’inverse l’état de dormance.

. Des cellules eucaryotes peuvent aussi « dormir »

.1. Dormance de certaines cellules cancéreuses

Le recours à la tactique de la dormance pour survivre malgrées conditions défavorables est partagé par des cellules eucaryotes,ont certaines cellules cancéreuses, en particulier les cellules méta-tatiques [22,23].

.2. Dormance des cellules souches et des précurseurs des cellulessseuses

Les cellules souches hématopoïétiques alternent aussi leshases de réplication et de dormance [24]. L’entrée et la sortie deet état semblent moins stochastiques et plus finement régulées,ant par les « stress hématopoïétiques » [24] que par le dialoguentretenu au sein de microniches avec les ostéoblastes [25], eux-ême contrôlés par les ostéocytes. Certains ostéoclastes pourraient

ussi jouer aussi un rôle dans la dormance et le réveil des cel-ules souches ou cancéreuses, et il a été montré que le macrophagetait une des cellules régulant la dormance des cellules souchesématopoïétiques dans leur « niche » [26].

Il n’est pas sans intérêt de noter que la progression des enthéso-

hytes des hyperostoses est liée à une migration de cellules souchesrogénitrices dans ces enthésophytes [27]. Il serait donc intéres-ant (par exemple, dans le modèle du rat HLA-B27) d’étudier lesossibilités que :

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• certaines bactéries dormantes se réveillent préférentiellementdans les niches hématopoïétiques proches des enthèses ;

• la pathogénie des syndesmophytes passe aussi par la migration lelong des enthèses, puis des ligaments paravertébraux, de cellulessouches hématopoïétiques et ostéogéniques sorties de leur étatde dormance.

3. Conséquences de la présence de bactéries dormantesdans les cellules eucaryotes

Les bactéries dormantes perturbent la vie de la cellule hôte,et peuvent même contribuer à la transformation cancéreuse decelle-ci (du fait de la sécrétion de toxines carcinogènes et/ou demodifications épigénétiques). L’infection chronique des cellulesgastriques par H. pylori induit des ulcères, mais favorise aussi lasurvenue de cancers de l’estomac et de lymphomes MALT, la réma-nence de Streptococcus bovis celle du cancer du côlon, et certainestumeurs angiomateuses sont liées à une infection silencieuse àBartonella. Il n’a pas encore été étudié si la présence de bactériesdormantes pouvait induire une réaction immune à l’égard des cel-lules infectées. Cette hypothèse mériterait d’être pourtant exploréede manière approfondie, en particulier dans les connectivites oupathologies « dysimmunitaires » (des granulomatoses aux rhuma-tismes inflammatoires séronégatifs, dont surtout les SpA).

4. Quels arguments pour l’implication de bactériesdormantes dans la pathogénie des spondyloarthrites (SpA) ?

4.1. Des infections articulaires chroniques peuvent se révéler sousles traits de spondyloarthrites (SpA)

Le fait que des infections bactériennes torpides puissent occa-sionner des tableaux cliniques de rhumatismes indifférenciés (telsceux compliquant les déficits immunitaires) n’est plus à démontrer.Des maladies de Whipple peuvent simuler très durablement desSpA. L’identification des gènes favorisant la survenue d’une maladiede Whipple aidera à déceler quels défauts de l’immunité innée favo-risent ce type d’arthrites chroniques par persistance microbienne. Ilsera toutefois être aussi informatif de repérer des gènes de réguloncommuns à toutes les bactéries pouvant persister à l’état dormantdans les articulations, afin d’en faciliter le diagnostic avant qu’untraitement immunosuppresseur ou un changement dans les rela-tions hôtes-bactéries n’induisent de résurgence du germe sous laforme d’infections plus bruyantes (polyarthrites septiques).

4.2. Propionibacterium acnes pourrait faire le lien entre lesostéites « amicrobiennes » et les pustuloses « amicrobiennes » desSAPHO

Radiologiquement et histologiquement, les ostéites amicro-biennes des syndromes SAPHO ressemblent très fortement à desostéites « septiques », et les pustuloses cutanées à des infectionstorpides, en particulier à Propionibacterium acnes. Le fait que la pré-sence ce germe ne soit démontrée au mieux que dans deux tiers desbiopsies [28,29] et que les traitements antibiotiques n’ont, commedans l’acné, qu’un effet suspensif [29] a fait conclure qu’il était pré-maturé de considérer les syndromes SAPHO comme des infections,y compris à germes latents/dormants. L’étude de l’expression durégulon de P. acnes pourrait être plus informative : si les formesdormantes de P. acnes semblent plutôt des bactéries aux parois

déficientes, il a été identifié dans le transcriptome de P. acnes leproduit du gène PPA1449, qui code pour une protéine très prochede HicB, et fait donc très vraisemblablement partie d’un systèmetoxine-antitoxine [30].

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.3. La molécule HLA-B27 favorise la persistance microbienne

HLA-B27 a la propension à mal se replier sur elle-même, ce quinduit un stress cellulaire, et facilite la persistance d’infections bac-ériennes au sein de la cellule [10]. La réplication de Salmonellanterica serovar Enteritidis PT4 KS8822/88 est par exemple bien plusarquée au sein de lignées de monocytes humains transfectés par

e gène HLA-B27. La présence de HLA-B27 modifie aussi l’expressione 118 gènes de salmonelles, dont surtout les huit gènes Salmonellaathogenicity Island 2 (SPI-2). Or, des expériences de mutations diri-ées des gènes SPI-2 ont montré que ceux-ci diminuaient au seines cellules l’expression du TNF et de l’IL-10 au sein de ces cellules,e qui pourrait favoriser aussi la dormance de ces germes [10]. Ceécanisme n’est sans doute pas la seule explication à la survenue

e SpA après infection à salmonelle chez les patients HLA-B27. Res-erait en effet à expliquer pourquoi les anti-TNF-alpha améliorentrès nettement la plupart des SpA.

.4. La flore intestinale est indispensable à l’apparition des signesntestinaux et articulaires dans les modèles murins depondyloarthrites (SpA)

Cela vaut tant pour le modèle du rat HLA-B27 [31], que dans celuies souris B10.BR [32]. Tous les germes n’ont pas le même effet, carans le modèle du rat HLA-B27, le degré de sévérité des colitest gastrites infracliniques varie selon les bactéries auxquelles sontxposés les rats élevés en condition stériles, Bacteroides vulgatusemblant la meilleure inductrice de colites.

.5. Les germes à l’origine des arthrites réactionnelles adoptentacilement un état « dormant »

.5.1. Chlamydiae et mycoplasmesLes Chlamydiae ne se développent que dans les cellules de l’hôte

ù elles « dorment » souvent [33]. Lors de leur phase de dormance,lles sont à l’état de « corps élémentaires » qui, deviennent descorps réticulés » lors de la phase infectieuse. Le passage de l’une à

’autre requière l’inhibition de certaines fonctions de la cellule hôte,ia la sécrétion d’un système de sécrétion dit de type III [34]. Leshlamydiae nouvellement produites retournent ensuite dans untat latent qui ne les empêche pas de détourner certains processuse trafic de nutriments. L’infection peut se transmettre de cellulesn cellules par les formes dormantes de Chlamydiae dont l’ADN estrotégé du milieu extracellulaire par une coque de protéines trèserrée qui rappelle un peu la coque d’une spore. Ces Chlamydiae à’état dormant inhibent à la fois l’apoptose des cellules infectées eta voie NF-kB [33].

Or, des infections génitales ou pulmonaires à Chlamydiaeeuvent induire des tableaux d’arthrites réactionnelles, préludes àes SpA, et des infections torpides à Mycoplasma (chez des patientsouffrant d’hypogamma-globulinémie) peuvent aussi induire desolyarthrites d’allure rhumatoïde. Une prévalence nettementccrue de Chlamydiae a été notée dans les biopsies synoviales de6 patients souffrant de SpA indifférenciées depuis six mois (62 %)ar rapport aux 167 contrôles arthrosiques (12 %) [35]. Commeertains travaux ont également trouvé une fréquence très élevée’infections de certaines cellules du grêle par des formes latentese Chlamydiae dans le syndrome de l’intestin irritable (89 % versus4 % des témoins) [36], certaines infections dormantes à Chlamy-iae pourraient de même participer à la pathogénie d’entérocolites

nclassées, d’autant que les mécanismes d’autophagie destiné à’élimination des germes intracellulaires sont inhibés ou défaillantsant lors des infections chroniques à Chlamydiae [37], que dans les

aladies de Crohn.

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4.5.2. EntérobactériesLes salmonelles soumises à des stress de dessiccation adoptent

un état dormant, et n’expriment plus que 5 % de leur génome (dontcertains ARN non codants qui semblent intervenir dans l’inductionde l’état dormant) [38]. De même, beaucoup de salmonelles péné-trant les macrophages ne s’y répliquent plus et entrent en dormance[39]. Tant les salmonelles que les shigelles semblent aussi plusaptes que d’autres bactéries (dont E. coli) à survivre à l’état dor-mant dans certains aliments, tel le jus de pamplemousse [40].Pour sortir de cet état de latence/dormance, les salmonelles uti-lisent le facteur de virulence Salmonella Pathogenicity Island 2 typeIII secretion system (SPI-TIII) [39]. Les klebsielles sont une autrevariété d’entérobactéries pour lesquelles un état de dormance aété observé. Il n’est pas impossible que certaines entérobactériess’encouragent mutuellement à adopter un état dormant, car ellescommuniquent entre elles via l’échange de petites molécules [41].

4.6. Les spondyloarthrites (SpA) sont souvent associées à desMICI, où le rôle d’une dysbiose microbienne est désormais bienétabli

Dans les maladies inflammatoires chroniques des intes-tins (MICI) (Crohn, rectocolites), la composition du microbioteintestinal est anormale du fait d’une sous-représentation enbactéries commensales. Certaines sont inductrices de tolérance(Bifidobactéries, Bacteroides, Firmicutes, Clostridium dont surtoutFaecalibacterium prausnitzii) (stimulation de Tregs et peut-êtrede Bregs) [42], et d’autres (bactéries filamenteuses) empêchentl’adhérence à l’iléon terminal et aux plaques de Peyer de bactériesplus pathogènes. Le génome des bactéries filamenteuses ne per-met pas la synthèse d’acides aminés ni d’acides nucléiques, si bienqu’elles ne peuvent vivre qu’à la surface ou au sein des cellulesépithéliales, et restent « non cultivables » [43]. Elles rendent ser-vice à l’hôte, en entretenant dès la naissance l’éveil de la réponseTh17 pour prévenir de l’intrusion d’autres bactéries plus invasives[43].

La pré-éminence de bactéries pathogènes (Proteobactéries, Acti-nobactéries, E. coli et bactéries réductrices de sulphates, produisantdu sulfure d’hydrogène [44]), en particulier de germes exprimantdes facteurs d’adhérence (long polar filmbriae) leur permettant depénétrer les plaques de Peyer [45], semble très importante dans lapathogénie des maladies de Crohn. Toutefois, le passage ultérieuren dormance de ces bactéries au sein de l’épithélium pourrait êtreaussi capital pour rendre compte de la chronicité des maladies deCrohn.

Les E. coli semblent de fait particulièrement capables d’ypersister à l’état dormant, car pas moins de 36 systèmes « toxines-antitoxines » ont déjà été décrits pour cette bactérie [46]. Lapersistance des E. coli, facilitée par l’autophagie déficiente descellules épithéliales et des macrophages induit leur sécrétion chro-nique de TNF-alpha et d’IL-6 [47]. L’infection des macrophages oucellules dendritiques par des entérobactéries à l’état latent ou dor-mant pourrait faire le lien entre la pathogénie des MICI et celledes SpA, s’il pouvait être établi que ces cellules infectées dansla sous-muqueuse, puissent migrer ensuite dans les articulationset y induire une sécrétion chronique de TNF-alpha. Il a de faitété observé un trafic anormal de cellules TCD8 et de macrophagesexprimant CD163 [48] à partir de l’intestin, mais il n’est pas encoreprouvé que ces chevaux de Troie puissent migrer jusqu’aux articu-lations. Il a en revanche été observé que dans la plupart des SpAsans MICI, la muqueuse intestinale est le siège d’une inflammationinfraclinique [49]. On retrouve en effet, comme dans la maladie de

Crohn, une sur-expression marquée d’IL-23 dans l’iléon terminaldes SpA, à la fois dans les cellules de Paneth, et dans des cellulesmonocytaires infiltrant l’épithélium, la différence d’avec les mala-dies de Crohn étant l’absence d’hyperexpression d’IL-17 [49].

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Il serait donc intéressant d’étudier la microflore des patientsouffrant de SpA grâce aux nouvelles techniques de biologie molé-ulaire, à la fois dans les faeces, et aussi idéalement dans l’ileumerminal, à la recherche d’une dysbiose proche de celle obser-ée dans les maladies de Crohn. Une seule étude est à ce sujetisponible, qui n’avait porté que sur les faeces de 15 SpA versus5 contrôles, mais tout de même constaté une plus grande propor-ion de bactéries réductrices de sulfates dans les faeces de SpA parapport à celles des contrôles sains (p = 0,0004) [50]. Les connais-ances récemment acquises sur le microbiote laissent espérer desésultats plus probants, d’autant que la comparaison des floresécales de 50 PR débutantes et de 50 fibromyalgies a déjà trouvé desifférences significatives, avec une moindre fréquence de bifidobac-eries et des groupes Bacteroides-Porphyromonas-Prevotella chez lesR [51]. Une étude portant sur des patients souffrant de rectoco-ites hémorragiques a aussi montré que la flore fécale des 30 % deatients qui souffraient aussi d’arthrites se distinguait des autresar la présence en excès de Staphylococcus, Klebsiella et Proteusans les cultures de selles [52]. Il sera toutefois important, et sansoute encore plus instructif, de compléter ces études par l’analyseu caractère dormant ou non des cellules sur ou sous-représentéesans ces différents microbiotes [53]. Dans les MICI, les Actinobacté-ies et les Firmicutes sont en effet inactifs (peu ou pas d’expressione leurs ARN), alors que les bactéries du groupe Escherichia sont à

a fois abondantes et actives, tant dans le contexte des maladies derohn que celui des rectocolites hémorragiques [53].

. Conséquences thérapeutiques

Les anti-TNF peuvent réveiller des tuberculoses latentes ainsiue des maladies de Whipple se présentant comme des SpA. Ilsourraient toutefois entretenir, voire majorer le pool d’autres bac-éries intracellulaires comme les Chlamydiae [54], sans « réveiller »elles-ci. En effet, les anti-TNF n’induisent pas chez la souris deéactivation des Salmonella typhimurium [55], à la différence dea déplétion en TCD4. Cela pourrait expliquer pourquoi les anti-NF améliorent souvent de manière franche des SpA secondairesdes arthrites réactionnelles sans réveiller pour autant les infec-

ions initiales [56]. Le rebond des signes de SpA à l’arrêt duraitement pourrait témoigner de la rémanence de germes à l’étatormant. Une telle démonstration de la présence de bactériesormantes dans les tissus cibles des SpA (synoviale, enthèses,oire chambre antérieure de l’œil, voire la peau lors des pousséesparadoxales » de psoriasis sous anti-TNF) pourrait avoir des consé-uences thérapeutiques majeures, a fortiori si elle coïncide avec

a présence des mêmes germes dans les muqueuses des patientsintestinale ou utogénitale). Au moins deux stratégies thérapeu-iques, déjà en cours d’études dans d’autres contextes, pourraientn effet être alors envisagées pour compléter l’action des anti-NF.

.1. Maintien des bactéries dans un état totalement « dormant »

La molécule 2-nitrophenyl thiocyanate peut s’opposer à la sortiees bactéries de leur état dormant, en inhibant l’activité muraly-ique des resuscitation promoting factors (Rpf) [57]. Cela pourraitnduire un moindre stress des cellules infectées, et une moindreécrétion par celles-ci de cytokines pro-inflammatoires.

.2. Réveil des bactéries dormantes pour mieux les éradiquer aveces antibiotiques

Différentes molécules peuvent en revanche forcer certainesactéries dormantes à se répliquer et redevenir sensibles aux anti-iotiques [58]. Ainsi, des extra-cellular Rpf, qui couplé à certaines

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endopeptidases dégradent les peptidoglycanes, induisent la pro-duction de muropeptides, et réveillent les cellules bactériennes[59], ou de la molécule Yeaz, inductrice de sortie de l’état delatence pour les bactéries Gram négatives (dont les salmonelles[60]).

6. Conclusion

Les études en cours sur le rôle pathogène de bactéries ou cellulesdormantes dans d’autres contextes (tuberculose, métastases) pour-raient révolutionner la compréhension des pathologies présuméesdysimmunitaires, dont les SpA. Beaucoup d’entre elles pourraienten effet être entretenues par des germes dormants.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-tion avec cet article.

Références

[1] Antibus DE, Leff LG, Hall BL, et al. Cultivable bacteria from ancient algal matsfrom the McMurdo Dry Valleys, Antarctica. Extremophiles 2012;16:105–14.

[2] Hayes CS, Low DA. Signals of growth regulation in bacteria. Curr Opin Microbiol2009;12:667–73.

[3] Segev E, Smith Y, Ben-Yehuda S. RNA dynamics in aging bacterial spores. Cell2012;148:139–49.

[4] Abomoelak B, Marcus SA, Ward SK, et al. Characterization of a novel heat shockprotein (Hsp22.5) involved in the pathogenesis of Mycobacterium tuberculosis.J Bacteriol 2011;193:3497–505.

[5] Degde SR, Rajasingh H, Das C, et al. Understanding communication signalsduring mycobacterial latency through predicted genome-wide protein inter-actions and boolean modeling. PLoS One 2012;7:e33893.

[6] Gerasimova A, Kazakov AE, Arkin AP, et al. Comparative genomics of the dor-mancy regulons in mycobacteria. J Bacteriol 2011;193:3446–52.

[7] Cerca F, Andrade F, Franca A, et al. Staphylococcus epidermidis biofilms withhigher proportions of dormant bacteria induce a lower activation of murinemacrophages. J Med Microbiol 2011;60:1717–24.

[8] Jayaraman R. Bacterial persistence. New insights into an old phenomenon. JBiosci 2008;33:795–805.

[9] Avati BP. Microbial dormancy in batch cultures as a function of substrate-dependent mortality. J Theor Biol 2012;293:340.

10] Ge S, He Q, Granfors K. HLA-B27 modulates intracellular growth of Salmo-nella Pathogenicity Island 2 mutants and production of cytokines in infectedmonocytic U937 cells. PLoS One 2012;7:e34093.

11] Sachidanandham R, Yew-Hoong Gin K. A dormancy state in nonspore-formingbacteria. A dormancy state in nonspore-forming bacteria. Appl Microbiol Bio-technol 2009;81:927–41.

12] Ohlsen K, Dandekar G, Schwarz R, et al. New trends in pharmacogenomicstrategies against resistance development in microbial infections. Pharmaco-genomics 2008;9:1711–23.

13] Chao MC, Rubin EJ. Letting sleeping dos lie: does dormancy play a role in tuber-culosis? Annu Rev Microbiol 2010;64:293–311.

14] Neyrolles O, Hernandez-Pando R, Pietri-Rouxel F, et al. Is adipose tissue a placefor Mycobacterium tuberculosis persistence? PLoS One 2006;1:e43.

15] Marolvits S, Khanakah G, Striessnig G, et al. Emergence of lyme arthritis afterautologous chondrocyte transplantation. Arthritis Rheum 2004;50:259–64.

16] Mutschler H, Meinhart A. �/� systems: their role in resistance, virulence, andtheir potential for antibiotic development. J Mol Med (Berl) 2011;89:1183–94.

17] Maisonneuve E, Shakespeare LJ, Jorgensen MG, et al. Bacterial persistence byRNA endonucleases. Proc Natl Acad Sci USAU S A 2011;108:13206–11.

18] Tashiro Y, Kawata K, Taniuchi A, et al. RelE-mediated dormancy is enhanced athigh cell density in Escherichia coli. J Bacteriol 2012;194:1169–76.

19] Martinez JL, Rojo F. Metabolic regulation of antibiotic resistance. FEMS Micro-biol Rev 2011;35:768–89.

20] Buerger S, Spoering A, Gavrish E, et al. Microbial scout hypothesis and microbialdiscovery. Appl Environ Microbiol 2012;78:3229–33.

21] Dworkin J, Shah IM. Exit from dormancy in microbial organisms. Nat Rev Micro-biol 2010;8:890–6.

22] Bragado P, Sosa MS, Keely P, et al. Microenvironments dictating tumor celldormancy. Recent Results Cancer Res 2012;195:25–39.

23] Kobaysahi A, Okuda H, Xing F, et al. Bone morphogenetic protein 7 in dor-mancy and metastasis of prostate cancer stem-like cells in bone. J Exp Med

2011;208:2641–55.

24] Wilson A, Laurenti E, Trumpp A. Balancing dormant and self-renewing hema-topoietic stem cells. Curr Opin Genet Dev 2009;19:461–8.

25] Arai F, Suda T. Maintenance of quiescent hematopoietic stem cells in the osteo-blastic niche. Ann N Y Acad Sci 2007;1106:41–53.

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[

[

[

[

[

[

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[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

[

16 J.-M. Berthelot et al. / Revue d

26] Ehninger A, Trumpp A. The bone marrow stem cell niche grows up: mesenchy-mal stem cells and macrophages move in. J Exp Med 2011;208:421–8.

27] Takaishi H, Shiono Y, Matsumoto M. Updates on ossification of posterior lon-gitudinal ligament. Bone metabolism in ossification of posterior longitudinalligament. Clin Calcium 2009;19:1442–7.

28] Colina M, Lo Monaco A, Khodeir M, et al. Propionibacterium acnes andSAPHO syndrome: a case report and literature review. Clin Exp Rheumatol2007;25:457–60.

29] Assmann G, Kueck O, Kirchhoff T, et al. Efficacy of antibiotic therapy for SAPHOsyndrome is lost after its discontinuation: an interventional study. Arthritis ResTher 2009;11:R140.

30] Marakova KS, Grishin NV, Koovin EV. The HicAB cassette, a putative novel,RNA-targeting toxin-antitoxin system in archaea and bacteria. Bioinformatics2006;22:2581–4.

31] Breban M, Hacquard-Bouder C, Falgarone G. Animal models of HLA-B27-associated diseases. Curr Mol Med 2004;4:31–40.

32] Sinkorova Z, Capkova J, Niederlova J, et al. Commensal intestinal bacterialstrains trigger ankylosing enthesopathy of the ankle in inbred B10.BR (H-2(k))male mice. Hum Immunol 2008;69:845–50.

33] Cocchiaro JL, Valdivia RH. New insights into Chlamydia intracellular survivalmechanisms. Cell Microbiol 2009;11:1571–8.

34] Wolf K, Betts KJ, Chellas-Géry B, et al. Treatment of Chlamydia trachoma-tis with a small molecule inhibitor of the Yersinia type III secretion systemdisrupts progression of the chlamydial developmental cycle. Mol Microbiol2006;61:1543–55.

35] Carter JD, Gérard HC, Espinoza LR, et al. Chlamydiae as etiologic agentsin chronic undifferentiated spondylarthritis. Arthritis Rheum 2009;60:1311–6.

36] Dlugosz A, Törnblom H, Mohammadian G, et al. Chlamydia trachomatis anti-gens in enteroendocrine cells and macrophages of the small bowel in patientswith severe irritable bowel syndrome. BMC Gastroenterol 2010;10:19.

37] Pena AS, Karimi O, Crusius JB. A new avenue to investigate: the autophagic pro-cess. From Crohn’s disease to Chlamydia. Drugs Today (Barc) 2009;45:113–7.

38] Deng X, Li Z, Zhang W. Transcriptome sequencing of Salmonella enterica serovarEnteritidis under desiccation and starvation stress in peanut oil. Food Microbiol2012;30:311–5.

39] Helaine S, Thompson JA, Watson KG, et al. Dynamics of intracellular bacterialreplication at the single cell level. Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107:3746–51.

40] Nicolo MS, Gioffrè A, Carnazza S, et al. Viable but non-culturable state of food-borne pathogens in grapefruit juice: a study of laboratory. Foodborne PathogDis 2011;8:11–7.

41] Mitchell RJ, Lee SK, Kim T, et al. Microbial linguistics: perspectives and appli-cations of microbial cell-to-cell communication. BMB Rep 2011;44:1–10.

42] Lee YK, Mazmanian SK. Has the microbiota played a critical role in the evolutionof the adaptive immune system? Science 2010;330:1768–73.

43] Kuwahara T, Ogura Y, Oshima K, et al. The lifestyle of the segmented filamen-tous bacterium: a non-culturable gut-associated immunostimulating microbeinferred by whole-genome sequencing. DNA Res 2011;18:291–303.

[

matisme 79 (2012) 511–516

44] Fava F, Danese S. Intestinal microbiota in inflammatory bowel disease: friendof foe? World J Gastroenterol 2011;17:557–66.

45] Chassaing B, Rolhion N, de Vallée A, et al. Crohn disease-associated adherent-invasive E. coli bacteria target mouse and human Peyer’s patches via long polarfimbriae. J Clin Invest 2011;121:966–75.

46] Yamaguchi Y, Inouye M. Regulation of growth and death in Escherichia coli bytoxin-antitoxin systems. Nat Rev Microbiol 2011;9:779–90.

47] Lapaquette P, Bringer MA, Darfeuille-Michaud A, et al. Defects in auto-phagy favour adherent-invasive Escherichia coli persistence within macro-phages leading to increased pro-inflammatory response. Cell Microbiol2012;14:791–807.

48] De Vos M. Joint involvement associated with inflammatory bowel disease. DigDis 2009;27:511–5.

49] Ciccia F, Bombardieri M, Principato A, et al. Overexpression of interleukin-23,but not interleukin-17, as an immunologic signature of subclinical intestinalinflammation in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2009;60:955–65.

50] Stebbings S, Munro K, Simon MA, et al. Comparison of the faecal microflora ofpatients with ankylosing spondylitis and controls using molecular methods ofanalysis. Rheumatology (Oxford) 2002;41:1395–401.

51] Vaahtovuo J, Munukka E, Korkeamäki M, et al. Fecal microbiota in early rheu-matoid arthritis. J Rheumatol 2008;35:1500–5.

52] Dorofeyev AE, Vasilenko IV, Rassokhina OA. Joint extraintestinal manifestationsin ulcerative colitis. Dig Dis 2009;27:502–10.

53] Rehman A, Lepage P, Nolte A, et al. Transcriptional activity of the dominantgut mucosal microbiota in chronic inflammatory bowel disease patients. J MedMicrobiol 2010;59:1114–22.

54] Njau F, Wittkop U, Rohde M, et al. In vitro neutralization of tumor necrosisfactor-alpha during Chlamydia pneumoniae infection impairs dendritic cellsmaturation/function and increases chlamydial progeny. FEMS Immunol MedMircobiol 2009;55:215–25.

55] Van Diepen A, Martina CA, Flierman R, et al. Treatment with anti-TNF-alphadoes not induce reactivation of latent Salmonella enterica serovar Typhimuriuminfection in C3H/HeN mice. Scand J Immunol 2007;65:407–11.

56] Meyer A, Chatelus E, Wendling D, et al. Safety and efficacy of anti-tumornecrosis factor � therapy in ten patients with recent-onset refractory reactivearthritis. Arthritis Rheum 2011;63:1274–80.

57] Demina GR, Makarov VA, Nikitushkin VD, et al. Finding of the low molecularweight inhibitors of resuscitation promoting factor enzymatic and resuscita-tion activity. PLoS One 2009;4:e8174.

58] Kim JS, Heo P, Yang TJ, et al. Selective killing of bacterial persisters by a singlechemical compound without affecting normal antibiotic-sensitive cells. Anti-microb Agents Chemother 2011;55:5380–3.

59] Kana BD, Mizrahi V. Resuscitation promoting factors as lytic enzymes for

bacterial growth and signaling. FEMS Immunol Med Microbiol 2010;58:39–50.

60] Aydin I, Saijo-Hamano Y, Namba K, et al. Structural analysis of the essentialresuscitation promoting factor YeaZ suggests a mechanism of nucleotide regu-lation through dimer reorganization. PLoS One 2011;6:e23245.