Bases expérimentales et pharmacocinétiques. Résultats cliniques de l'utilisation des nouvelles bêtalactamines dans le traitement des infections des voies respiratoires

M~dec ine et Malad ies In fec t ieuses- - , 1986- 11 his --. 679 ~ 691

Bases exp rimentales et pharmacocin tiques. R sultats

cliniques de rutilisation des nouvelles b talactamines

dans le traitement des infections des voies respiratoires

par C. CHIDIAC** et Y. MOUTON**

RESUME 105 r~f~rences concernant I'utilisation des nouvelles b~talactamines (inhibiteurs des b~talactamases, ur~idop~nicillines, monobactames, c~phalosporines de 3~me g~n~ration,

Imipenem) dans le traitement des infections des voles respiratoires inf~rieurs sont ~tudi~es. Les taux san- guins et bronchiques, les r~sultats cliniques sont analys~s. Les nouvelles b~talactamines sont d'un apport considerable dans cette indication, mais le recours aux aminosides en association pour les infections en r~animation et ~ germes multir~sisants demeure n~cessaire.

Mots-cl~s : Nouvelles b~talactamines - Pharmacocin~tique - R~sultats cliniques - Infection des voles respiratoires inf~rieures.

Les derni~res ann~es ont vu I'arsenal th~rapeutique s'enrichir de nouvelles b~talactamines ; inhibiteurs des b~talactamases, ur~idop~nicil l ines, c~phalosporines de troisi~me g~n~ration (C3G) et plus r~cemment carbap~n~mes dont I ' lmipenem est le seul repr~sentant. Ces nouvelles b~ta-lactamines ont largement ~t~ utilis~es dans le trai tement des infections des voles respiratoires. Par souci de clart~, tes pathologies ~tudi~es sont regroup~es selon leur niveau ; c'est ainsi que d~laissant les otites, nous nous consacrerons aux surinfections bronchiques au cours des bronchopneu- mopathies chroniques obstructives (BPCO), aux pneumonies, aux pouss~es de surinfect ion de la mucoviscidose. Par ailleurs, de tr~s nombreux travaux sont consacr~s ~ I 'ut i l i - sation d'une molecule pour le trai tement de patients pr~- sentant des pathologies respiratoires diverses telles : pous- s~es de surinfections bronchiques, pneumonies, broncho- pneumonies, empy~me, abc~s du poumon ; si parfois les r~sultats cliniques sont d~taill~s selon la pathologie, le plus souvent, I'analyse bact~riologique en est globale : ces d i f f , - rents travaux sont regroup~s dans le chapitre consacr~ aux traitements des infections des voies respiratoires inf~rieures.

B A S E S E X P E R I M E N T A L E S : LES M O D E L E S A N I M A U X

G E N E R A L I T E S Nous ne traiterons que les aspects des modules animaux

utilis~s dans un but d'appr~ciation d'efficacit~ de la mol~cule ou de connaissance de sa pharmacocin~tique. Les modU- les animaux utilis~s sont, le plus souvent, des rongeurs : sou-

ris, rat, cobaye, lapin, mais ~galement des chiens ou des singes, sains ou neutrop~niques. La pneumonie exp~rimen- tale a ~t~ bien ~tudi~e par Pennington (74-75-76-77) et Schif f (91-92).

L ' inoculat ion intra-trach~ale sous anesth~sie d 'un inoculum quantif i~ d'une souche connue d'un germe d~- termin~ permet d 'obtenir une pneumonie dont I '~volut ion spontan~e est mortel le (pneumonie h~morragique et septi- c~mie) dans les d~lais connus. Le sacrifice de I'animal permet de retrouver des I~sions caract~ristiques. D~s Iors, ce module ~tant reproductible il est possible d'~tudier I'in- f luence des antibiotiques :

- Par I'observation du pourcentage d'animaux d~c~d~s dans le groupe par rapport & un groupe t~moin non traitS.

- - Par le d~lai de survie des animaux. - P a r I'aspect anatomique des animaux sacrifi~s. - Par I'~tude de la bact~ricidie intrapulmonaire chez

les survivants trait~s, d~termin~e par la Culture de parenchyme pulmonaire obtenu par le sacrifice de I'animal ~ un temps donn~ ou Iors de son d~c~s. Cette bact~ricidie est compar~e ~ celle observ~e chez les animaux t~moins.

*Communication pr~sent6e ~ la r~union de la Soci~t6 de Pathologie infectieuse de Langue fran~aise, tenue ~ Saint-Mand~ (Hbpital d'ins- truction des Armies B(~gin), tes 5 et 6 d~cembre 1986, sur le th~me: ((Les nouveltes b~talactamines en 1986~ **Service r~gional des Maladies infectieuses. Universit~ de Lille II. Centre Hospitalier, F-59208 Tourcoing

679

Le module experimental permet ~galement I '~tude de la pharmacocinetique des antibiotiques : outre les param~- tres usuels (concentration s~rique en pic, en creux, aire sous la courbe, e t c . . .) il est d'int~r(}t particulier d'~{udier les diffusions au niveau des s~cr~tions bronchiques et du parenchyme pulmonaire.

PROTOCOLES D'ETUDES

Un tel module expdrimental autorise donc :

-- t'~tude d'une molecule en monoth~rapie -- I'~tude d'une molecule en association par exemple

b~talactamine et aminoside - I'~tude de la comparaison de molecules diff~rentes

isol~es ou en association - I'dtude d'une molecule chez des hbtes diff~rents par

exemple I'animal sain et I'animal neutropdnique, I'animal diab~tique

- I'~tude chez un m~me h6te mais avec des souches bact~riennes productrices ou non de b~talactamases, ou d 'endotoxine

- des types diff~rents de pneumonies peuvent ~galement 6tre ~tudi~s : Pneumonie ~ Pneumocoque (Wood, 1949), ~ Leg/onella (71), ~ Klebsiella pneumoniae (Roo- sendaal) (89), ~ Pseudomonas aeruginosa (74, 75, 76, 77, 91, 92).

I N T E R E T DES MODELES A N I M A U X : EXEMPLE DE LA PNEUMONIE E X P E R I M E N T A L E A PSEUDOMONAS AE- RUGINOSA

Introduction La gravit~ potentiel le des pneumonies & Pseudomonas

souligne I'int~r~t qu' i l pout y avoir & pouvoir d~montrer la sup~riorit~ d'un protocole th~rapeutique par rapport ~ un autre. C'est dans cot esprit que ce module a ~t~ d~velopp~ par Pennington et Coll. L 'extrapolat ion d'~tudes bact~rio- Iogiques in-vitro d'une moldcule ~ la cl inique humaine pour le traitement d'une pneumonie apparait risqu~e en raison de la grande variabilit~ de la di f fusion pulmonaire des antibiotiques (74). L& encore, le module animal se r~v~le d'un tr6s grand int~r~t.

R6sultats Ces diff~rentes ~tudes objectivent que, m#zme les nou-

velles b~talactamines demeurent inf~rieures aux aminosides; les C3G ont dt~ compar~es ~ la Tobramycine chez le cobaye (75) : toutes ~ I 'exception du Latamoxef ont un taux de survie significativement inf~rieur ~ la Tobramycine qui en outre pr~sente la clearance la plus basse. Dans un m~me module experimental, I ' lmipenem s'est r~v~l~e ~quivalente la Tobramycine (77).

L'association d'aminosides (Tobramycine ou Gentami- cine) ~ la Carbenicil l ine ou la Ticarci l l ine n'a pu am~liorer cos r~sultats sauf pour los inoculum faibles (76). Cependant, si la pneumonie est de gravitd moindre ou si I'animal est en phase d'am~lioration, les b~ta-lactamines peuvent alors de- venir aussi efficaces que los aminosides (92).

ASPECTS P H A R M A C O C I N E T I Q U E S

Introduction II parait Iogique de penser qu 'un facteur de succ~s im-

portant de I 'antibioth~rapie des infections broncho-pulmonaires r~side dans la di f fusion de I 'ant ibiot ique au site de I ' infection. La connaissance de la concentrat ion de l 'antibiot ique donn~ dans les s~crdtions bronchiques ne pout co- pendant expl iquer & elle seule la r~ponse th~rapeutique, mais elle peut servir aux cliniciens comme indicateurs de I'activit~ potentielle. A cet effet, nous avons rapport~ los concentrations des nouvelles b6talactamines dans les sdcr~- t ions bronchiques ou I 'expectoration et dans le parenchyme pulmonaire pour certaines d'entre olios (tableaux I ~ VI I ) .

Rappelons t' int~r6t, au plan m~thodologique, d'~limi- nor los pr~t~vements sanglants ; en effet pour la Pip~racittine par exemple, la concentrat ion moyenne apparente de 31,4 mcg/ml passe ~ 11,6 apr~s ~l imination des pr~16vements contamin~s dans I'~tude de Marlin (55, 60).

Pour chaque ~tude, sont indiqu~es dans les tableaux, la r~f~rence, la posologie unitaire, la voie d'administrat ion et sa dur~e ~ventuelle (orale, IM, IV), le type de pr~l#vement (E : Expectorat ion ; S : s~cr~tion), en indiquant si !'auteur confirme I '~l imination des pr~l~vements sanglants (*), et los taux mesur~s en mcg/ml.

TABLEAU I Dosages bronchiques des nouvelles b~ta-laetamines

Mezlocilline Pip~racilline

R6f~rence 8 57 26 60 55 55

Posologie 5 g 1 g 1 g 2 g 4 g 2 g VA IV (30') IM IV-IM IV (30) IV (5') IV (5')

Pr~lt}vement S S S* S* S E/S

[ Sang ] 242 5,58 150 (30') (H3) (30')

[ Broncho ] 10 3,07 2,3 3,6 11,6 3,78 (H2) (H3-J3) (H2) (H2) (H2)

TABLEAU II Dosages bronchiques des nouvelles b~ta-laetamines

Azlocilline Aztreonam

Ref6rence 50 96** 96*** 6 20 20

Posologie 40 mgKg 5 g 200mgKg 2 g 1 g 2 g IV (10') IV IM IM

Pr~l~vement E E S S* E E

[ Sang ] 142+20 80,1 37 55 (H1) (30') (90') (90')

[ Broncho ] 0,5 ~ 4 10 20 1,5 ~ 38 1,9 b 1,3 2,5 (H1-H4) (J4) (J4) 5,2 (H3) (H3)

(H4)

**d'apr~s Daikos (1979) ***d'apr~s Malmborg (1981)

680

TABLEAU III Dosages bronchiques des nouvelles b~ta-lactamines

Acide clavulanique

R~f6rence 37 2 103

Posologie 0,25 g 0,25 g 0,125 g VA orale orale orale

Pr~l~vement E E E.S.

[ Sang ] 3,3 + 0,58 0,82 (H2) (H2)

[ Bronche ] 0,23 +0,14 <0,1 (H 1 ) (J2-J4)

[ Parenchyme ] 0,72 + 0,11 (H2)

RESU LTATS

Cdphalosporines de troisi~me gdndration (tableaux I V ~ VIII) Les taux bronchiques les plus ~lev~s sont rapport~s :

- par Mouton : 4,97 mcg/ml pour la Ceftr iaxone (66), 5,1 mcg/ml pour le Latamoxef (59),

- par Permin : 4,3 pour la Ceftazidime (80) - par Pous : 5,08 pour le Cefotaxime (83).

Les C3G peuvent ~tre classes selon leur demi-vie (63) ; on distingue alors trois groupes :

- Cdfotaxime, Cefm~noxime, Ceft izoxime, Ceftazidi- me dont la demi-vie est comprise entre une et deux heures.

- Cdfop~razone et Latamoxef dont la demi-vie est comprise entre deux et trois heures.

- Ceftriaxone dont la demi-vie est sup~rieure ~ 8 heures.

Urdidop6nicil l ines : (tableaux Ie t II) Les taux les plus ~lev~s ont ~t~ mesur~s par :

L'avantage parait ~tre ~ la Ceftriaxone. Ses CMI basses allongent d'autant la dur~e d'activit~ du produi t ce qui est renforc6 par la dif fusion parenchymateuse pulmonaire (66).

-- Bergogne (8) pour la Mezloci l l ine : 10 mcg ~ la deuxi~me heure apr~s 5 g en 30 minutes,

- Marlin (55) pour la Piperacill ine : 11,6 mcg apr~s 4 g IV ~ la deuxi~me heure en ~l iminant les pr~l~vements contamin~s et 3,78 apr~s 2 g

- Daikos (96) pour I 'Azloci l l ine avec 20 mcg au qua- tri~me jour apr~s 5 g.

Inhibiteurs des b~talactamases : Acide clavulanique (tableau ///)

Des taux d'acide clavulanique sont observes par Havard (37) et Wallace (103), en d~pit des r~sultats cliniques et bact~riologiques excellents.

Imipenem (tableau IX) Peu d'~tudes sont disponibles. ; celles de Mc Gregor(34)

avec un taux bronchique de 4,4, 15 ~ 20 minutes apr~s 1 g IV et celle d'Unertl qui publie une cin~tique au sein du parenchyme pulmonaire avec des taux variant de 13 (16~me minute) ~ 2,1 (120 minutes) (100).

Par ailleurs, rappelons que la p~n~tration bronchique de ces antibiotiques peut ~tre influenc6e par I'~tat inflam- matoire local, par la voie et le rythme d'administrat ion avec un avantage pour la voie parent~rale et des doses fraction- n~es et par certaines th~rapeutiques associ~es comme les f luidi f iants bronchiques.

TABLEAU IV Dosages bronchiques des nouvelles b~ta-lactamines RESU LTATS CLINIQUES

Cefotaxime

R~f~rence 58 51 83 69

Posologie 0,75 1 1 1 g 2 g 2 g (VA) IM IM SAP IV (30') IM IV

Pr~l~vement S S S E E.S.

[ Sang ] 26,25 31,75 50 (30') (30') 30'

[ Bronche ] 2,15 1,15 2 0,18 & 0,7 5,08 (H3) (H3) (H3)

[ Parenchyme ] 17,9 (J2) 5 (H3) (25'-180')

Expression des r~sultats Les r~sultats cliniques sont

d~taill~s au niveau des tableaux X & XI I I . Pour chaque ~tude sont indiqu~s la r~f~rence, la molecule, le nombre de patients (Pts) ou le nombre de traitements (tt), la posologie, le nombre de prises, la voie d'administrat ion (orale, IM, IV), le r~sultat ; gu6ri- son (G), ameliorat ion (A), la rubrique G -t- A ~tant r~- serv~e aux r~sultats qualifies de ((satisfaisants)) ou ((positifs)).

681

TABLEAU V Dosages bronchiques des nouvelles b6ta-lactamines

Ceftriaxone

Rdfdrence 54 39 28 66 40

Posologie 1 g 2 g 2 g 1 g 2 g 2 g VA IV IM IV (30') IV (30')

Prdl~vement E E S* E ES

[ Sang ] 31,6 43,4 119,7 (H1) (H1) (H1)

[ Brenche ] 3,5 4,8 2 4,97 1,7-4,8 (H4-H5) (H2) (H3) (H6)

[ Parenchyme ] 57 (H1-2)

TABLEAU VI Dosages bronchiques des nouve|les b~ta-lactamines

Ceftazidime

R~fdrence 97 99 56 80 21

Posologie 50 mgKg 35 mgKg 70 mgKg 50 mgKg 1 g 2 g VA IV lente IVD IV IV IM IM

Pr(~l~vement E E E E -~-S E E E.S.

[ Sang ] 142 + 16 97 E 200 34,4 37,8 (15')

[ Bronche ] 0,7-9,8 2,7 3-4 4,3 3 3,5 (H1) (H3)

TABLEAU VII Dosages bronchiquas des nouvelles bSta-lactamines

Latamoxef R~f6rence

53 59

Posologie 0,5 1 2 1 g 1 g VA IM IM IM IM IV

Pr~l~vement E E E S* S* E.S.

[Sang] 1 4 + 5 2 7 + 8 4 5 + 7 54,9 54,2 (H1) (H2) (H2) (H1) (H1)

[ Bronche ] 0,21 -+ 0,03 0,9 + 0,6 1,5 + 1,3 5,1 3,7 (H3-8) (H3-5) (H3-5) (H1) (H1)

682

TABLEAU VII I Dosages bronchiques des nouvelles b~ta-lactamines

C~fopdrazone Cefsulodine R~fdrence

23 81 12

Posologie 2 g 1 g 0,5 1 1,5 VA IM-IV IV (30) IV (30) IV (30)

Pr~l~vement S E E E

[Sang] 174-+34 46 , 71 90 (30') (30') (30') (30')

[ Bronche ] 1 + 1,5 2 ~ 5 (8 patients) (30') inf. & 2 (7 patients)

Parenchyme 28

TABLEAU IX Dosages bronchiques des nouvelles b~ta-lactamines

Imipenem R~f~rence

34 100

Posologie 1 g 1 g (~V) (15')

Pr~l~vement S

[ Sang ] 34,9 + 4 79,9 69 49,7 22 (16') (31') (60') (120)

[ Bronche ] 4,4 (15-120)

[ Parenchyme ] 13 7,5 13 2,1 (16') (31') (60') (120')

Pneumonies Les aminosides sont classiquement indiqu~s darts le

traitement des pneumonies de r~animation, nosocomiales, germes multi-r~sistants. La question est de savoir si ces

nouvelles b6ta-lactamines const i tuent une alternative ~ I 'utilisation des aminosides. Les r~sultats cliniques obtenus avec diff~rentes b#}talactamines sont d~taill~s dans le tableau X. Ces diff~rents r~sultats, globalement satisfaisants, ne sont pas comparables en raison de populations diff~rentes, d' in- tr icat ion d' infections communautaires et nosocomiales, de posologies diff~rentes, de bith~rapie pour certaines ~tudes, etc . . . II nous a cependant paru enrichissant d'~tudier, Iorsque cela ~tait possible, les ~checs cliniques et I '~volution bact~riologique sous traitement ; il est apparu d'embl~e que ces nouvelles b~talactamines, en d~pit des succ~s cliniques avantageux, s'av~rent incapables dans certains cas d'~radi- quer le pathog~ne init ial et encore moins de s'opposer I'~mergence de germes r~sistants pouvant ~tre & I'origine d'~checs ult~rieurs.

Ainsi, Perlino rapporte la persistance de Pseudomonas aeruginosa, de Serratia, d'Acinetobacter sous Latamoxef (79). Ces m~mes germes persistent sous Cefmenoxime (88)

ou sous Cefoperazone (31). Des observations analogues sont faites pour la Ceftazidime (16, 27, 41). Sous Ceftria- xone, Baumgartner (5) note une colonisat ion ~ ~jermes r~sistants chez 70 % des patients pour lesquels I'analyse a ~t~ possible.

Ces colonisations ~ germes r~sistants exposent ~ la surinfect ion des patients et ~ une dissemination au sein de la f lore hospitali~re ce qui soul~ve le probl~me de I 'ut i l i t~ d'associer un aminoside.

Dans un travail ~ paraitre, Mouton (65) compare 20 ~checs cliniques de 63 patients sous Ceftriaxone en monoth~rapie et 12 ~checs de 26 patients en association ~ un aminoside, et rel ive que le m~canisme de I'~chec est I'~mergence de souches r~sistantes 13 fois sous monoth~rapie et 1 fois sous association (p < 0,05). Quant ~ la plus r~cente des b~talactamines, I ' lmipenem, elle semble exposer ~ une ~mergence moins importante que les C3G dans I'~tude de Diaz (22).

Cependant, en cas de pneumonie ~ Pseudomonas aeruginosa (90), et ~ staphylocoques, I'association ~ un aminoside est indiqu~e (88).

683

TABLEAU X Pneumonies : R~sultats cliniques

R~f. Molecule Nbre de Posologie* G A G -FA Pts (VA)

36 Mezlocilline + 6 10 x 3 (?) 5/6 Sisomicine (IV)

98 Aztreonam 181 1-2 x 3 166/181 (IV)

5 Ceftriaxone 49 2 x 1 44/49 2/49 (IV)

Ceftriaxene 44 2/24 H 27/44 (iV)

65 Ceftriaxone -J- 11 2/24 H 8/11 Amineside (IV)

88 Cefmenoxine 28 1-2 x 4 22/28

85 Ceftazidime 50 1 x 3 37/50 8/50

41 Ceftazidime 30 1 x 3 26/30 (tV)

27 Ceftazidime 20 1 x 3 17/20

16 Ceftazidime 13 2 x 3 12/13 (iV)

79 Latamoxef 71 1 x 3 60/71 (IM-IV)

31 Cefeperazone 80 2 x 2 78/80 (IM)

I mipenem 9 0,50 x 3 8/9 1/9 (IM)

22 Cefotaxime 10 2 x 3 7/10

(iV)

1 Imipenem 173 0,75-4/24 H 147/173 85 %

90 Imipenem 43 0,75 x 4 40/43 perfusion

* : en gramme

TABLEAU Xl Surinfection bronchique sur broncho-pneumopathie chronique obstructive : R~sultats cliniques

R~f. Mol6cule Nbre de Posologie* G A G -I-A Pts VA

20 Aztreonam 18 1 x 2 (IM) 13/18 4/18 18 2 x 2 (IM) 10/18 2/18

19 Sulbactam -}- 19 0,750 x 2 17/ t9 Bacampicilline 0,8 x 2 (orale)

54 Ceftriaxone 17 1 x 1 15/17 2/17 18 2 x 1 14/18 4/18

21 Ceftazidime 20 1 x 2 (IM) 20/20 14 2 x 2 (IM) 13/14 1/14

102 Ceftazidime 30 2 x 2 (IV) 12/13 18/30

53 Latamoxef 6 0,5 x 2 3/5 2/5 21 1 x 2 19/21 2/21 15 2 x 2 15/15

31 Cefoperazone 31 2 x 2 31/31

* : en gramme

684

TABLEAU X l l Infection des voies respiratoires inf~rieures : R6sultats cliniques

R~f. Molecule Nbre. de Posologie* G A G -}-A Pts (VA)

9 Mezlocilline 43 1 x 2 (IM) 38/43 1/43

15 Mezlecill ine 25 3 x 6 (IV) 17/25 7/25

Mezlecilline 23 250 mg/24 H 13/23 7/23 (IV)

45 Mezlecill ine 66 2/24 H (IV) 30/66 32/66

44 Mezlocill ine ~- 20 5 x 3 (IV) 13/20 Sisomicine

Mezlecill ine 81 6-18/24 H 50/81 25 '

Piperacilline 169 6-18/24 H 109/169

64 Piperacilline 69 2 x 4 ( i v ) 47/69

98 Aztreenam 226 1-2 x 3 (IV) 207/226

3 Azlocil l ine 11 5 x 3 2 5

10 Acide clavulani- 34 0,25 x 2 30/34 que, Amoxici l- 1 x 2 (orale) line

82 Acide clavulani- 85 0,25 x 3 76/85 que, Amoxici l- 1 x 3 (orale) line

103 Ac.clavulanique 21 0,125 x 3 20/21 Amoxici l l ine 0,5 x 3 (orale)

84 Sulbactam + 17 25 mg Kg x 2 modeste Bacampicilline mais significative

33 Ceftriaxone 696 1-2 x 1 418/696 250/696 (IM)-(IV)

21 Ceftazidime 71 2 x 2 ou 3 64/71 6/71 6/71 (IM)

73 Ceftazidime 40 1 x 3 11/40 28/40 (IM)-(IV)

78 Cefotaxime 527 0,5-2x4x3x6 93,9 % (IM)-(IV)

Cefotaxime 15 1-2 x 3 eu 4 14/15 (IM)-(IV)

30 Cefoperazone 14 1-2 x 2 12/14

(IM)-(IM)

29 Cefoperazene 39 2 x 2 (IV)

67 Cefsulodine 14 1-1,5 x 4 12/14

1 I mipenem 204 0,75-4/24 H 173/204 (iV)

105 Imipenem 29 1-3/24 H 5/29 18/29

* : en gramme

685

Au total !e besoin d'association demeure : les aminosides sont encore indispensables, la r~ponse des associations entre b~talactamines et nouvelles quinolones n'(~tant pas encore reconnue.

Les surinfections bronchiques Les nouvelles b~talactamines ne sont en pratique pas

utilis~es en ville pour de simples infections bronchiques aigu~s et de fait, les r~f~rences cities concernent tes surinfections bronchiques sur pathologie respiratoire sous ja- cente, broncho-pneumopathies chroniques obstructives le plus souvent.

Les r~sultats des diff~rentes molecules utilis~es sont rapport6s dans le tableau XI.

L'Aztreonam (20) se r~v~le d~cevante avec seulement 23/36 succ~s et ce en raison de I'~mergence de Pneumo- coques. Cette molecule ne semble pas avoir d'indication dans ce type de pathologie du moins en monoth~rapie.

D'autres ~tudes font ~tat d'util isation de nouvelles b~talactamines dans les pouss~es de surinfections bronchiques et sont r~pertori~es au niveau du tableau X l l consacr~ au traitement des infections des voles respiratoires in- f~rieures. Le probl~me majeur chez ces patients est celui des rechutes ~ distance qu'aucune molecule ne semble pouvoir ~viter. C'est ainsi que I'on d~crit les r~currences ~ Pseudo- monas maltophilia et Pseudomonas aeruginosa apr~s Cefta zidime (21), & Pneumocoques apr~s le Latamoxef (53), Branhamella catarrhalis apr~s Ceftriaxone (54).

En premier choix antibiotique, les inhibiteurs des b#}ta lactamases (Augmentin) ou les ur~idop~nicillines trouvent leur indication, les C3G ou I'association ur~idop6nicillines- aminosides ~tant r~serv~e aux patients ayant b~n~fici~ d'antibioth~rapie ant~rieure. En effet, bien que la Piperacilline ait ~t~ utilis~e chez 69 patients et la Mezlocilline chez 81 patients pr~sentant les infections des voies respiratoires inf~rieures avec de bons r~sultats, la sensibilit~ de ces molecules aux b~ta-lactamases et la facilit~ avec laquelle les mutants r~sistants ~mergent, sp~cialement Pseudomonas et bacilles gram-n~gatif producteurs de b~ta-lactamases constituent une indication ~ t'association ~ un aminoside (25).

I nfections des voles respi ratoires i nf~rieures Sous ce titre sont regroup~es en fait des publications

de pathologies h~t~rog~nes (surinfections bronchiques, pneumonies, pleur~sies, broncho-pulmonaires) qui ren- dent malais~e I'exploitation bibliographique d~taill~e de ces r~sultats (tableau X I I).

Inhibiteurs de b~talactamases L'Augmentin se r~v~le efficace avec 30/34 (10) et

20/21 (104) succ~s cliniques et 76/85 ((r~sultats positifs~) (81). Dans ces travaux, les germes de d~part ~taient cons- titu~s par Escherichia co~i, Klebsiella pneumoniae, Hemo- philus influenzae, Branhamella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae.

Le Sulbactam, entraine une amelioration significative chez tousles patients et I'~radication de 16/17 souches d'Hemophilus (84).

Par leur spectre antibact~rien, leur efficacit~ clinique et leur mode d'administration orale, ces inhibiteurs des b~- talactamases constituent une alternative int~ressante pour le traitement des infections des voies respiratoires inf~rieures communautaires.

Ur(}idop(}niciilines L'~tude fran~aise rapporte 68 % de gu~rison (64) con-

firmant ainsi les 64 % de Drusano (25). L'efficaci~ clinique de cette famille dans le traitement des infections respiratoires ~ bacille Gram n~gatif est d~montr~e par Mc Closkay (15). Cependant, il n'existe dans cette ~tude communautai- re aucune r~sistance primaire, contrairement ~ ce qui peut ~tre observ~ en milieu hospitalier. Le risque d'~mergence de mutants r~sistants c6ntre indique la monoth~rapie chez les patients immuno-d~prim~s et Drusano recommande volon- tiers I'association d'aminosides (25).

Quant ~ I'Azlocil l ine, Arnaud la consid~re comme I'ur~idop~nicilline de choix pour les traitements des infections des voies respiratoires inf~rieures ~Pseudomonas aeruginosa ; 7/11 r~sultats favorables ~tant observes chez des patients s~v~rement atteints (3).

C3G Elles ont fait la preuve de leur efficacit~ clinique dans

le traitement des infections des voies respiratoires inf~rieures communautaires et nosocomiales mais exposent, en monoth~rapie, & l'~mergence de souches r~sistantes et ~ des ~checs cliniques (61).

I mipenem L'analyse des ~checs objective que ceux ci sont princi-

palement li~s ~ I'~mergence de Pseudomonas aeruginosa, seul germe ~ acqu~rir une r~sistance vis-a-vis de I'lmipenem dans 1'6tude d'Acar (1), d'o~ I'util it~ de I'association d'aminoside dans une telle indication.

Mucoviscidose Les r~sultats ctiniques sont regroup~s au niveau du ta-

bleau XI I I . II ne saurait ~tre ici question de parler de gu~rison, les patients sont sensiblement am~lior~s mais ceci pour un d~lai relativement court ; la rechute est en effet in~lucta- ble. Plus que pour les autres infections, I 'antibiotique n'est pas le seul ~l~ment intervenant dans I'am~lioration des patients qui sont soumis au repos et & une kin~sith~rapie respiratoire le plus souvent.

CONCLUSION

L'~tude des r~sultats cliniques de ces nouvelles b~talactamines objective des pourcentages de succ~s comparables chez des patients diff~rents et avec une m~thodologie non uniforme.

686

TABLEAU X l l l M u c o v i s c i d o s e ,

R6f. Molecule Nbre de Posologie* G A G 4-A Pts (VA)

56 Piperacilline 22 400 19/22

56 Azlecilline 20 400 15/20

38 Azlocilline 12 250 80 %

11 Azlocilline 4- 10 350 10/10 Aminoside

35 Azlocilline 4- 10 200 ~ 300 8/10 Aminoside 2 dont 3

m~diocres

48 Azlocilline 4- 18 300 Tobramycine

Azlocilline 16 300

93 Aztreonam 12 2 22/26 tt (IV - 30')

17 Ceftazidime 8 100/250 7/8 8 tt (IV)

18 Ceftazidime 12 50 x 3 27/28 28 tt (IV)

32 Ceftazidime 14 100/200 6/18 (bith~rapie) 18 tt (20')

42 Ceftazidime 11 50 x 3 14/14 14 tt (IV)

56 Ceftazidime 27 200 24/27

80 Ceftazidime 28 150 28/28

97 Ceftazidime 4- 14 50 x 3 14/14 Tobramycine

56 Cefoperazone 20 200 10/20

56 Cefsulodine 22 200 16/22

12 Cefsulodine 10 0,5 - 1,5 x 4 9/10 (IV)*

14 Cefsuledine 14 100 13/14 (IV) 30'

72 Imipenem 10 45 10/10

47 I mipenem 19 30-90 19/19

* en mg/kg/24 h ; t t : traitement L '~tude des concentrat ions object ive que toutes ces

nouvelles b~talactamines d i f fusent au niveau bronchique des taux que le simple prescripteur ret iendra comme quasi- ident iques d 'une molecule & I 'autre.

En ce qui concerne tes infect ions communautai res, les ur~idop~nici l l ines en monoth~rap ie , les inhibi teurs des b~talactamases t rouvent une indicat-ion raisonnable.

En prat ique, le c l in ic ien r~servera I ' lm ipenem, ou les C~phalosporines de trois i~me g~n~ration pour les infec- t ions hospitali~res.

- En monoth~rap ie pour I ' lm ipenem sauf pour Pseudomonas aeruginosa et Staphylococcus aureus

- En association aux aminosides pour les C3G dans le t ra i tement des infect ions de r~animat ion ou en post- op~ratoire.

Au tota l , ces nouvelles b~tatactamines aux propri~t~s tr~s sensiblement d i f f~ ren tes 'd 'un groupe & I 'autre sont d 'un appor t global considerable pour le t ra i tement des infect ions des voles respiratoires soit par leur caract~re pharmacocin~t ique (voie d 'admin is t ra t ion , ou leur tongue demi- vie) soit par leur spectre ( fami l le des Carbapen~mes).

687

SUMMARY Experimental and pharmacokinetic basis. Clinical results o[ the use of new betalactams in the treatment of respiratory tract infections

105 studies regarding the use of new betalactams (ureidopenicillins, betalactamase inhi- bitors, monobactams, third generation cephalosporins, Imipenem-Cilastatin) in treatment

of lower respiratory tract infections are reviewed. Blood and sputum levels and clinical outcome are analyzed: new betalactams provides significant improve- ment in such indications but aminoglycosides in association remain necessary for intensive care unit infections and multiresistant strains.

Key-words : New betalactams - Pharmacokinetic - Clinical outcome - Lower respiratory tract infections.

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Documents

Bases expérimentales et pharmacocinétiques. Résultats cliniques de l'utilisation des nouvelles bêtalactamines dans le traitement des infections des voies respiratoires