B.Classification des lymphomes I. Classification II ... · – 51% avaient une adénopathie d'origine réactionnelle bénigne – 26% divers ... * La LLC est la plus fréquente des

TISSU SANGUIN– Maladies lymphoproliferatives

05 /11/15GOULLIOUD Marie L3 (CR:SAIDI Sonia)Tissu sanguinPr Costello 12 pages

Maladies lymphoproliferatives – première partie

La seconde partie du cours sera traitée la semaine prochaine.

A. Introduction

Le ganglion est le lieu centrale de la réponse immunitaire, il n'est pas forcément pathologique.

Au niveau de la muqueuse ou de la peau, l'antigene est reconnu. Il est decoupe en morceaux et pris en charge par les cellules dendritiques qui l'acheminent jusqu'au ganglion pour la presentation et la reconnaissance antigenique. Il s'y deroule ensuite la maturation des LB et LT. La proliferation des cellules de l'immunite dans le ganglion explique le gonflement en cas d'inflammation.

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Plan

A. Introduction B. Classification des lymphomes

I. Classification II. Facteurs étiologiqueIII. Translocations récurrentes dans les LNHIV. Lymphomagénèse et virus, rôles différentsV. Auto Ag et lymphomagénèse

C. Lymphome et EBV D. Lymphome du transplanté E. Lymphome du manteau


Il existe différentes causes à l'origine de l'augmentation de volume du ganglion :

• La reaction immunitaire normale (dans 90% des cas) face a une infection causee par un pathogene (virus, bacterie, parasite): angine, plaie cutanee... Le ganglion présentera les signes de l'inflammation : rouge, douloureux, tuméfié, chaud. Ces signes cliniques varie selon l'infection, très typique en cas d'infection bactérienne, ils seront moins marqués dans une infection virale.

• La reaction inflammatoire exageree, (plus rare) due a des maladies de systeme auto-immunes (PAR (Poly arthrite rhumatoïde) lupus...).

• Un envahissement de cellules étrangères au ganglion. C'est alors un metastase ganglionnaire d'un cancer solide (ex : ganglion axillaire du cancer sein)Le ganglion est alors souvent dur et est fixé au plan profond, ce qui s'oppose à la description de la lymphoprolifération classique.

• La prolifération de cellules normalement presentes : comme les lymphocytes lors d'une lymphoproliferation (lymphomes et leucemies). Le ganglion est, dans ce cas, souple car ce sont les cellules physiologiquement présentes, il est par ailleurs normal (pas de signe de l'inflammation) et ni fixé au plan profond . Ce sont sur ces pathologies de lymphoproliférations que portera la suite du cours. `

Les caractères cliniques du ganglion dépendent de l'étiologie

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Etude : Sur 543 patients adresses a l'hopital par leur medecin traitant (donc apres criblage) pour des ganglions suspects :

– 17,5% avaient un cancer avec dans 11,5% des cas un syndrome lymphoprolifératif et dans 6% une métastase de cancer solide

– 51% avaient une adenopathie d'origine reactionnelle benigne

– 26% divers

Quand un patient présente un ganglion suspect, il ne faut pas penser premièrement au lymphome, il reste quand même rare. Le diagnostique est clinique (quand le ganglion présente des signes) et biopsique.

B. Classification des lymphoproliférations B matures (selon OMS)

La classification des lymphomes a très largement évolué en fonction des connaissances immunologiques et des techniques dont on dispose.Ces technique sont à présent l'observation de l'aspect du tissu en microscopie, l'immunomarquage, hybridation in situ, PCR voire de la transcriptomique( l'étude des gènes) parfois si nécessaire.

Elle est basée sur le phénotype des cellules, notamment selon les différents types de lymphocytes (T(CD4 et 8),B, NK)Elle suit aussi la différenciation lymphocytaire au cours de la présentation de l'antigène, du précurseur à la cellule mature.

Pour les cellules de chaque étape, il existe un lymphome particulier. De ce fait pour les LB, la prolifération des précurseurs entraine une leucémie aiguë lymphoblastique.Dans le syndrome de Burkitt, ce sont des LB qui ont rencontré l'antigène. Le myélome concerne les plasmocytes.

De même, les lymphomes T périphériques sont dues aux lymphocytes qui post rencontre de l'antigène.

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Il existe donc de nombreux lymphomes.

I. Classification

– Prolifération B mature (contact ag) : leucémie lymphoïde chronique (LLC), c'est l'hémopathie la plus fréquente et touche d'avantage les sujets âgés. Il existe une distinction entre leucémie lymphoïde chronique et le lymphome lymphocytique à petite cellules ; ce sont les mêmes cellules mais quand elles circulent en grand nombre dans le sang c'est une LLC et quand elles sont surtout au niveau des ganglions c'est un lymphome à petite cellules. (devant un phénotype de patient avec lymphocytose, on peut parler de LLC quand il y a plus de 5 Giga litre de lymphocytesde la population tumorale ( lymphocytes clonaux) , autrement on parle de lymphocytose monoclonale)

* La LLC est la plus fréquente des hémopathie.

– Leucemies prolymphocytaire B : c'est l'étape juste avant la LLC, les cellules sont ici plus jeunes (noyau plus grand), le pronostique est alors très différent (moin grave que le LLC)

– Lymphome splénique de la zone marginal (le moins agressif) : il se manifeste par une grosse rate, il est plus ou moins isolé (alors hémogramme normal) ou parfois avec quelques cellules circulantes. Pour le diagnostique, il peut y avoir des lymphocytes monoclonaux circulants sans lymphocytose, donc ne pas oublier de faire un phénotypage lymphocytaire (cas du lymphome splénique) .

– Leucémie à tricoleucocytes, à leucocytes chevelus (du fait de leur prolongements membranaires semblable à des cheveux) : c'est une pathologie facile à traiter et guérir, avec une seule cure de chimiothérapie

– Lymphome lymphoplasmacytique = maladie de Waldenström : il y a sécrétion d'un IgM monoclonale qui peut provoquer de gros problèmes d'hyperviscosité quand leur taux dépasse dépasse 30g/L.

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– Maladies à chaine lourde : ce sont des maladies rares, elles ont souvent une localisation digestive.

– Myélome : les plasmocytes sécrètent des Ig dans tissu mais aussi induit une lyse osseuse en stimulant les ostéoclastes, ce qui entraine une destruction de l'os. Il existe parfois des formes particulières, soit avec une seule lésion osseuse, soit ce sont des plasmocytoses ectopiques donc extraosseuses (par exemple pulmonaire).

– Lymphome du Malt : ce sont des lymphomes associés aumuqueuses au dépend des amas lymphoïde. Il existe doncdifférentes localisations. Il n'est pas très agressif. Il estsouvent lié à une stimulation antigéniques répétée(helicobacter pylori causant la forme de Malt gastrique,maladie de Lyme dans la forme dermatologique). Parfoisalors, quand l'infection n'est pas profonde, l'éradication dupathogène va pouvoir guérir le lymphome.

– Lymphome folliculaire : il se développe sans détruire la structure du follicule normal, la prolifération lymphocytaire est donc conservée. Il n'est pas non plus très agressif.

Marquage avec un Ac anti-BCL2 (protéine anti-apoptotique) ici sur-exprimé donc signe de prolifération par défaut d'apoptose.

Morphologie normale du follicule respecté.

– Lymphome du manteau (zone périphérique du follicule) : ils ont le phénotype du ganglion normal. Ce sont des lymphomes très particulier, notamment dans leur traitement (développé plus loin dans le cours).

Marquage de la cycline D1 (protéine entraine prolifération descellules) marrons(taches les plus foncées), présent dans certainescellules donc ici d'ou prolifération du manteau et lymphome. (conséqunce de la translocation 1/14 cause la surexpression de lacycline D1 dans le lymphome du manteau).

– Lymphome diffus à grande cellules : c'est de loin le sous type de lymphome le plus fréquent, 60-65%

– Lymphomes associé à autres maladies (infection au VIH par exemple)

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– Lymphome des jambes, très particulier, localisé aux membres inférieurs. Il semble peut agressif en histologie et situés en périphérie mais ne guérisse jamais (amputation ,radio et chimio-résistants).

– Lymphome qui se développe dans les séreuses (plèvre, péritoine, péricarde), en suspension. Il n'y a pas de cellules dans le sang et il ne fait jamais de masse tumorale, les cellules prolifèrent donc sans jamais se regrouper (surtout chez HIV mais très rare) .

(sur l'image aussi en A lymphome diffus à grandes cellulesB)

– dit à grande cellule car de taille plus grandes que lesLymphocytes B normaux .

– Marquage CD20 ,peut être la cible de traitement

– Lymphome de Burkitt : cette tumeur se développe très rapidement (peut doubler de volume dans une nuit pratiquement), surtout dans la forme présente en Afrique.

– Maladie de Hodgkin, il s'agit en fait d'un lymphome B, ce qui a été découvert plus tard. En effet les cellules tumorales sont très minoritaires dans le ganglion (1 à 3% de cellules tumorales), tout le reste estréactionnel.(c'est en étudiant précisément des microdissections de coupes de ganglion Hodgkinien qu'on été découvertes des cellules tumorales et donc que la cause de cette maladie est un lymphome)

II. Facteurs étiologiques

Facteur de risque :

– Toxiques exogènes (solvants chlorés, pesticides agricoles)

– Immunosuppression +++ Le taux de lymphome est parallèle au degré de l’immunosuppression (pour une greffe cœur poumon on a 5 fois plus de lymphome que les transplantés rénaux par exemple).

Immunodépression thérapeutique suite à une transplantation d'organe.

Dans le cas d'une infection HIV, quand le virus n'est pas contrôlé, le risque de lymphome augmente fortement, notamment cérébraux (300 x plus que la population générale) depuis quand on pratique la trithérapie le nombre de lymphome liés au HIV s'effondre. La mesure à prendre est donc d'abord d’arrêter l’immunodépression.

Les pathologies auto-immunes peuvent causer une immunosuppression, et d'autant plus que les traitements sont souvent des immunosuppresseurs.

– Mutations, non récurent sauf dans le cas de celui du manteau ou folliculaire (surexpression de bcl2)

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– Stimulation antigenique agent infectieux, il y a émergence de lymphocytes monoclonaux suite à une accumulation de mutations (cas du Malt par exemple). Au fur et à mesure de cette accumulation, la dépendance à l'antigène diminue et auplus le lymphome est tumoral, agressif.

Ceci explique la transformation deslymphomes de bas grade en lymphomede haut grande.

– EBV (virus de la mononucléose) : virus dont le tropisme est le LB, il immortalise ces LB qui prolifèrentindéfiniment. En réponse, une réaction immunitaire cytotoxique se met en place, le taux de lymphocytesT cytotoxiques hyperbasophiles augmente (lymphocytose T), pour lutter contre les LB infectes par l'EBV causant la mononucléose.

Une fois infecté, on garde les LB infectés toute sa vie mais les LT sont normalement présents pour defendre l'organisme. Attention en cas d'immunodepression, on peut assister alors au developpement de lymphome.

Il existe un cas excessivement rare : les déficits immunitaires congénitaux, notamment dans le syndromede Purtilo. Ce sont des patients chez qui la réponse T ou NK contre EVB est défaillante. En effet les cellules infectées envoient un message d’inactivation (au lieu d'une activation via le CD48) des cellules de l'immunité.

III. Translocations récurrentes dans les LNH (lymphome non Hodgkinien)

Ces mutations ne sont pas systématisées, il existe des milliers de mutations différentes, sauf dans le cas du lymphome du manteau et du lymphome folliculaire. En effet on retrouve souvent une translocation 11/14 quipermet la surexpression de la cycline D1. Dans le lymphome folliculaire, on retrouve une surexpression de bcl-2 du a des translocations.

C'est mutations peuvent avoir une valeur pronostique selon leur nature ou leur degré ; et parfois aussi une valeur diagnostique.

← Pas à apprendre, juste illustratif

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IV. Lymphomagénèse et virus, rôles différents

– Le HIV ne cause pas directement le lymphome mais par l'immunodépression, il favorise largement son développement.

– Le HTLV (de l'anglais Human T-lymphotropic virus ) est hautement lymphoprolifératif pour LT, mais elle est rare en Europe (plus en extrême orient comme au japon)

– Dans le virus de l'hépatite C, l'Ag qui stimule les LB est souvent impliqué dans la lymphomagénèse deslymphomes splénique des zones marginales .

– HHV8 (pour info :La maladie de castleman ou hyperplasie angio folliculaireou il n'y a pas d'immunoréactivité pour l'anticorps anti-HHV8)

– EBV (développé plus loin)

Les virus sont donc à l'origine de certains lymphomes mais les mécanismes sont très variés.

V. Auto Ag et lymphomagénèse

Des auto antigènes peuvent être à l'origine de lymphomes. Par exemple, dans le lymphome folliculaire, on a production d'IgM dont 3,4% sont dirigées contre la vimentine (protéine exprimée dans toutes les cellules) et d'IgG dont 20% sont anti-vimentine. Donc dans 20% dans cas, l'Ag qui stimule la lymphomagénèse est probablement la vimentine.

C. Lymphome et EBV

En cas de fort réplication du virus et de faible taux de lymphocytes T cytotoxiques effecteurs dirigés contreEBV, il y a développement du lymphome.

En revanche quand on a une lymphocytose T associée, l'organisme a assez de défense pour éviter l'apparition dulymphome, que la réplication soit forte ou faible.

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Après l'infection à l'EBV, la fréquence des LB infectés est de 1 LB sur 100 000 à 1 LB sur 1 000 000 et ce, à vie. Par conséquent, en cas de déficience du système immunitaire à un moment de la vie, les LB immortels, qui ne seront alors plus contrôlés, vont proliférer et former un lymphome.

Il existe une homologie des gènes EBV avec les gènes normalement exprimé. C'est un mécanisme qui favorise,via les protéines homologue traduites, l'infection du virus EBV et donc l’apparition d'un lymphome.

Par exemple, un gène viral code pour une protéine ressemblant fortement à IL10. Or l'IL10 est immunosuppressive, le virus peut alors diminuer la réponse immunitaire. De même pour l'homologue du BCL-2 qui a une fonction anti apoptotique entrainant une immortalité des cellules infectées à l'EBV.

Ce sont donc des mimétiques des protéines humaines, synthétisés dans un but d'accroitre la prolifération des cellules infectées.

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• Cas du Purtilo, déficit immunitaire congénital rendant inefficace la réponse des LT et NK face à l'EBV :

En effet via un mécanisme d’interaction moléculaire entre les cellules de l'immunités et les cellules infectées (LB) au cours de la réponse, les cellules infectées vont transmettre un signal d'inhibition aux LT et NK. De ce fait la prolifération des LB n'est plus contrôlée. (cf chaine ci dessous)

Ce Purtilo est une maladie génétique liée à l'X. On peut donc prédire et prévenir pour les générations suivantes.

D. Lymphome du transplanté

– sur 45141 transplantés rénaux, l'incidence la 1ere année est de 0,2%, ensuite l'incidence cumulé à 10 ansest de 1% puis 0,04% / an

– sur 7634 transplantés cardiaques, l'incidence est de 1,2%, ensuite elle est de 5% puis 0,3%/an en cumulé

– l'incidence augmente d’autant plus que l'intensité de l'immunosuppression est importante. Par ailleurs, l'usage de traitement anti-CD3, parfois utilisé dans les rejets, multiplie par 10 le risque de faire un lymphome s'il y a eu 1 traitement, et par 30 s'il y en a eu 2.

L'incidence des lymphomes est donc bien augmentée suite à une transplantation.

Les lymphome non Hodgkinien (LNH) survenant tôt aprés la transplantation (6 mois-1 an) sont liés à l'EBV.

Ce ne sont pas de « vrais » lymphomes car ils n'ont pas cumulé toutes les mutations. Ils donnent un tableau de mononucléose (fièvre, anémie, sueur = signes généraux +++), avec de grosses adénopathies au niveau des amygdales et cervicales, qui diminue rapidement quand on lève l'immunodépression (difficile en cas de transplanté cardiaque). Mais donne aussi des infiltrations généralisées des organes, des lésions poly/oligo clonales, avec une histologiepolymorphe et dont l'évolution est fulminante (ça n'a pas été dit à l'oral mais figurait sur la diapo..) .

Les LNH survenant tard (plus d'un an après la transplantation) ressemblent d'avantage aux lymphomes classiques. Ils sont autonomes (de moins en moins dépendant du pathogène), ayant déjà subit des nombreuses mutations. Il advient qu'ils répondront beaucoup moins bien à la levée de l'immunosuppression, il faudra alors traiter par chimiothérapie (comme dans tout lymphome). Il ressemble LNH HIV, ont moins de symptômes cliniques, avec une atteinte abdominale fréquente, atteinte de

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l’organe transplanté dans 20% des cas, une histologie monomorphe, leur présentation peut ressembler au myélome (pas dit à l'oral) .

Les traitements du LNH transplanté sont :

• Levée de l'immunosuppression dans tous les cas, même si la réponse est discutée en fonction du tempspost-transplantation et du type de transplantation.

• Traitement chirurgical : dans certains cas le lymphome apparaît au site de greffe, on fait alors une biopsie et un bilan général, si le ganglion est bien isolé alors le simple fait de l'extraire par chirurgie, en plus de la levée de l'immunosuppression, peut guérir le patient.

E. Lymphome du manteau

Histologiquement, ce lymphome est classé dans les bas grandes mais en fait cliniquement ce sont les moins bons pronostiques, ils justifient un traitement intensif.

Sa particularité est qu'il y a 15% de formes indolentes, c'est à dire que histologiquement et cytologiquement on a des cellules caractéristiques du lymphome du manteau, il y a aussi des cellules circulantes mais le phénotype est normal et le lymphome n'évolue pas (alors qu'il devrait).

De ce fait des études on été menées, pour expliquer cette particularité, par une approche trancriptomique (expression de tous les ARN de la cellule par microarrays) .

13 gènes associés au lymphome manteau classique ont été déterminés. Ces gène se trouvent sous exprimés dans le lymphome du manteau indolent.

C'est le cas notamment de Sox 11(factuer de transcription). Ilinduit des changements de conformation de l'ADN facilitant lafixation d'autres facteurs de transcription. L'espérance de vie des patient Sox11 négatifs est bien meilleureque celle des Sox11 positifs. (cf graphique A)

• Prédiction thérapeutique pour le lymphome du manteau : traitement par la farnesyltransérase (Ftase)inhibiteur (triparfinib)

Il a montré une efficacité dans des tumeurs non pathologiques et s'est rélévé plutôt médiocre en théorie pour le lymphome du manteau. En effet, sur 11 patients traités, seulement 1 a répondu au traitement tipifarmib. Cependant, dans les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM), on peut prédire la réponse au tipifarnib en évaluant le niveau d’expression de 3 gènes. A partir de ce modèle, on a essayé d'appliquer cette méthode au lymphome du manteau.

Il se trouve que les patients qui avaient les même facteurs pronostiques que la LAM (rapport RAGRP1/APTX

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élevé) ont répondu favorablement au traitement dans le lymphome du manteau. Le tipifarnib n'a d’intérêt que dans 10% de ce type de lymphomes.

On peut donc prédire dans certains cas la réponse à des thérapies ciblées, mais il faut analyser la tumeur avec beaucoup d'attention.

• Données miRNA

Ce sont des petits ARN qui se fixent sur l'ARN et empêche sa traduction.

On a identifié plein de miARN favorisant ou inhibant, c'est à dire pro ou anti tumorigène, dans plusieurs cancers.

Dans le cas du lymphome du manteau, ces miRNA régulent le gène de la cycline D1 (qui induit entrée en cycle des cellules et LB). Un certains nombres de miRAN se fixent sur l'ARN codant pour la cycline D1 et inhibent leur expression. C'estce qui se passe quand le gène est normal, alors on a des formes peu proliférantes, plutôt indolentes.

Quand, au contraire le lymphome est agressif, c'est que très souvent que le gène de cycline D1 est tronqué. Le morceau manquant code en fait pour la fraction sur laquelle se fixent les miRNA impliqués dans la régulation de la traduction de l'ARN. Ces lymphomes du manteau échappent donc au contrôle des miRNA et leurs cellulesvont pouvoir hyper proliférer de part la surexpression de la cycline D1.

Beaucoup de détails dans ce cours un peu brouillon, ne vous éternisez pas dessus, il faut bien connaître l'essentiel (généralités, les principaux lymphomes développés).

Et pour la touche bonne humeur du cours : A freshly shaved alpaca

(ceci n'étant pas une image promotionnelle pour un certain pays d'Amérique du Sud)

Aux copines, aux copains, aux indiens, aux tigres, aux carabins !

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B.Classification des lymphomes I. Classification II ... · – 51% avaient une adénopathie d'origine réactionnelle bénigne – 26% divers ... * La LLC est la plus fréquente des