BMCTTM –Pharmacologie du Système Cholinergique

03/12/14BOUTON Natacha L2CR : BRASSIER JuliaBMCTTMO.Blin12 pages

Pharmacologie du Système Cholinergique

L'Acétylcholine sera notée Ach

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Plan

A. Généralités- Domaines Cholinergiques I. Localisations des synapses cholinergiques II. Système cholinergique : 2 LocalisationsIII. Synthèse de l'Acétylcholine

B. Récepteurs I. Les récepteurs Muscariniques II. Les récepteurs Nicotiniques

C. Principaux effets de la stimulation parasympathique I. Effets de la stimulation parasympathique sur les récepteurs muscariniquesII. Effets de la stimulation parasympathique sur les récepteurs nicotiniques

D. Effets de l'inhibition du parasympathique

E. Les agonistes cholinergiquesI. Agonistes cholinergiques directsII. Agonistes cholinergiques indirects : augmentent l'Ach synaptique

F. Les antagonistes cholinergiquesI- Antagonistes Cholinergiques Directs : Muscarinobloquants

a. Naturelsb. De Synthèses

II- Antagonistes Cholinergiques Directs: NicotinobloquantsIII- Antagonistes Cholinergiques Indirects

Conclusion

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A. Généralités- Domaine Cholinergique

Domaine Cholinergique : Ensemble des neurones (centraux et périphériques) ayant l'acétylcholine comme médiateurs

I- Localisation des synapses cholinergiques

– SNC– Au niveau des jonctions ganglionnaires des nerfs sympathiques (adrénaline) et parasympathiques– Au niveau des jonctions neuromusculaires (plaques motrices)– Terminaison Parasympathique

On assimile souvent le système cholinergique au système parasympathique

II- Système cholinergique : 2 localisations

• 3 principaux nerfs- N. oculomoteur (III)- N. facial (VII) = larme, salive- N. vague (X)= cœur, poumon, œsophage, estomac,pancréas bile, intestin grêle, colon proximal

• Plexus pelviensSystème vésical, organes génitaux, colon distal, rectum

Ce système cholinergique contrôle tout ce qui est végétatif, les médicaments qui agissent sur ce système vont pouvoir modifier l'activité de l'ensemble de ces organes. Le système étant très ubiquitaire on peut avoir des problèmes de spécificité d'organe de certains médicaments.

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III- Synthèse de l’Acétylcholine

(Surtout bien retenir la deuxième étape +++)

L'Acétylcholine est un neurotransmetteur.

Synthèse de la Acétylcholine (Ach) au niveau de la partie présynaptique (1),

Puis l'Ach est contenue dans les vésicules (2),

Libération dans la synapse (3)

Agit sur les récepteurs post synaptique (4) et se fixe sur l'Ach estérase qui est l'enzyme principal de dégradation de l'Ach en acétate et en choline (5)

La régulation de l'Ach se fait niveau des récepteurs, de la recapture, de l'exocytose (très peu), la synthèse et de la dégradation.L'Ach est stockée dans des vésicules, libérée par le potentiel d'action, d'autre part il y a une stimulation des récepteurs post synaptiques.Le médiateur est détruit à 90% par les cholinestérases au niveau de la fente synaptique en acétate et en cholinePour certaines synapses : rétro contrôle par des récepteurs présynaptiques M2.

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B. Récepteurs

Deux types de récepteurs cholinergiques : - Type liés à une protéine G : Muscariniques- Type canal ionique : Nicotiniques

I. Les récepteurs Muscariniques

Ce sont des récepteurs à 7 domaines transmembranaires spécifiquement stimulés par la muscarine et bloqués par l'atropine

Il existe 5 sous types dont 3 sont cliniquement pertinents à ce jour :Récepteur Localisation Organes Messager

M1 Post-synaptiques SNC, ganglions, estomac Phospholipase CM2 Pré et post-synaptique Cœur, muscles lisses Inhibent l'AdénylcyclaseM3 Post-synaptique Muscles lisses viscéraux,

sécrétions glandulaires muscles lisses,

endothélium (NO)

Phospholipase C

M4, M5 ? SNC ?

Ces récepteurs sont constitués de 7 domaines transmembranaires avec un site de fixation et la protéine G qui est composée de 3 sous unités.

Quand l'Ach se fixe :– pour M2, M4 diminution l'AMPc– pour M1, M3. et M5 on a une augmentation de Ca++

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II- Les récepteurs Nicotiniques

Il existe 2 sous types N1 et N2

• N1 couplé au canal sodique; la stimulation entraîne l'ouverture du canal, l'entrée de Na+ dans la cellule et donc dépolarisation rapide - Système nerveux central- Ganglions végétatifs

• N2 couplé au canal calcique- Jonction neuromusculaire (plaque motrice)

5 protéines qui forment un canal transmembranaire avec des sites où l'Ach se fixe.

L'Ach entraîne l'entrée de sodium dans la cellule et donc la sortie de de potassium.

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C. Principaux effets de la stimulation parasympathique

I- Effets de la stimulation parasympathique sur les récepteurs muscariniques

L'Ach entraîne toujours les même effets.

Au niveau des vaisseaux : c'est ce qui se passe lors d'un malaise vagale.

Au niveau du poumon : si les récepteurs sont stimulés on a une réponse physiologique mais si la réaction va trop loin cela provoque l'asthme, si on bloque ces récepteurs on améliore le symptôme.

Au niveau des sécrétions : si on bloque les récepteurs comme dans le cas des antidépresseurs on aura la bouche sèche car il y a une diminution de la sécrétion.

Au niveau du tube digestif en stimulant les récepteurs on a une augmentation de la motricité.

Lorsqu'on stimule le récepteur on a la contraction des fibres circulaires = myosis.

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II- Effets de la stimulation parasympathique sur les récepteurs nicotiniques

• Lors de la stimulation des récepteurs nicotiniques ganglionnaires on va avoir les effets à la fois des effecteurs de l'orthosympathique (sympathique) et du parasympathique.

• Lors de la stimulation au niveau des jonctions neuro-musculaires on va avoir une contraction du muscle strié.

• Au niveau central on va avoir une diminution de l'éveil, facilitation de la mémoire à court terme et de l'apprentissage, effets sur le contrôle moteur extrapyramidal (tremblement, rigidité).

D. Effets de l'inhibition du parasympathique

On a l'inverse de tout ce qui a été dit précédemment dans le cas de la stimulation.

E. Les agonistes cholinergiques

Ils stimulent la cholinergie.

I- Agonistes cholinergiques directs

L'Acétylcholine et ses dérivés (acétylcholinolimétiques = parasympathométiques).

– Ubiquitaires : l'acétylcholine lui même qui stimule à la fois les récepteurs nicotiniques et les muscariniques.

– Muscariniques : la muscarine, la pilocarpine (traitement glaucome) et la métacholine (EFR)– Nicotiniques ganglionnaires : la nicotine (Nicorette®, Nicopatch®)– Nicotiniques musculaires : curares acétylcholinolimétiques (contraction initiale puis paralysie par

blocage de la transmission par dépolarisation) Célocurine® (Suxaméthonium)

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II- Agonistes cholinergiques indirects : augmentent l'Ach synaptique

Les inhibiteurs des cholinestérases :

– Utilisés dans la Myasténie (qui se traduit par une fatigabilité, la forme grave touche les muscles de la cage thoracique et provoque la mort par arrêt respiratoire) : ne passent pas la BHE donc agissent uniquement en périphérieProstigmine® (néotigmine)Mestinon® (pyridostigmine)Mytelase® (ambénonium chlorure)

=> Augmentent contraction musculaire

– Utilisés dans la Maladie d'Alzheimer (perte progressive des neurones cholinergique donc l'objectif est d'augmenter l'activité des neurones cholinergique restant) : passent BHE Cognex®(tacrine) pas à connaîtreExelon® (rivastigmine)Aricept® (donéprazil)+++ utilisé préférentiellementReminyl® (galanthamine)+++ utilisé préférentiellement

=> Augmentent transmission

– Organophosphorés (irréversibles) :insecticides (les viticulteurs étaient souvent intoxiqués), toxique de guerre (Sarin)

F. Les antagonistes cholinergiques

Directs : empêchent la fixation ◦ Naturels◦ De synthèse

Indirects : agissent sur la synthèse, le stockage ou la libération◦ Blocage de la synthèse (blocage du captage de la choline)◦ Blocage du stockage◦ Blocage de la libération (toxine botulinique)

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I- Antagonistes Cholinergiques Directs : Muscarinobloquants

a. Naturels

=> Alcaloïdes de la belladone, datura (très puissant), douce -amère… Atropine, Scopolamine

Effets sur : • Cœur,• Muscle lisse : bronches, intestin, vessie, œil• Sécrétions• SNC

Les effets indésirables de l'atropine dits « anticholinergiques » : ( A CONNAITRE PAR COEUR +++) – Tachycardie– Sécheresse buccale– Constipation Dysurie– Mydriase avec troubles de l'accommodation et sécheresse oculaire, augmentation TO– Syndromes confuso-onirique (enfant et vieillard)

On retrouve toujours se cortège d'effets indésirables ! Si un patient présente ces symptômes il faut penser à une intoxication par des médicaments anticholinergiques.

Le Datura est utilisé comme stupéfiant. Par une infusion de feuille, fleur ou graine on obtient des substances qui provoquent des hallucinations mais le problème c'est qu'elles sont excessivement cardiotoxiques et entraînent la mort.Il existe une combinaison Datura-Canabis qui entraîne un trouble majeur du comportement dits « petit diable vert » et le décès.

Contre-Indications des Atropiniques- Hypertrophie bénigne de la prostate: risque de rétention urinaire- Glaucome par fermeture de l’angle : la mydriase entraîne une fermeture de l’angle irido cornéen où estévacuée l’humeur aqueuse

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Déconseillé chez :- Vieillard- Enfant- Toxicomane

b. De Synthèse

• Mydriatiques : Mydriaticum® (Tropicamide)• Antispasmodiques : Visceralgine® (Tiemonium), Scopolamine• Diarrhées : Diarsed®, Probanthine®• Vessie instable : Oxybutynine - Ditropan®, tolterodine – Detrusitol®, solifenacine-Vesicare), énurésie• Antiémétiques : Scopoderm tts ® (Scopolamine)• Antiparkinsoniens : Artane® (Trihéxyphénidyl), Lepticur® (Tropatépine)• Antiasthmatiques : Atrovent®, Bronchodual ®(Ipratropium), Spiriva ®(Tiotropium), …

Les Antiparkinsoniens– Antagoniste M1 au niveau central (rôle de la balance Ach/DA)– Diffusion à travers la barrière hémato-encéphalique

La maladie de Parkinson est une maladie neurologique avec le tremblement de repos qui est lent et une certaine rigidité. Cette maladie est liée à une dégénérescence progressive des neurones dopaminergiques. Au niveau du SNC il y a une balance entre les systèmes cholinergique et dopaminergique.Quand il y a une maladie de Parkinson il y a une diminution de la dopamine et par conséquence une augmentation du système cholinergique → diminution de la motricité volontaire.Le blocage du récepteur permet de rétablir la balance , de rétablir la transmission au niveau du thalamus et limiter les tremblements. Parmi les antiparkinsoniens le plus connu est l'Artane.

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Chez les patients schizophrènes traités par les neuroleptiques, il y a un déséquilibre des systèmes et des symptômes extrapyramidaux donc les patients « ressemblent » aux parkinsoniens, on bloque les effets indésirables (Lepticur® surtout)

Traitement BCPO

- Atrovent®, Bronchodual® ( Ipratropium )- Spiriva® (Tiotropium)

• Dérivés à action locale (ammonium quaternaire) utilisés en aérosol (peu ou pas d’effets généraux)• Inhibition de l’Ach au niveau des bronches• Mise en jeu du Parasympathique par la stimulation des récepteurs à l’irritation

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II- Antagonistes Cholinergiques Directs: Nicotinobloquants

- Nicotinobloquants Musculaires : Curares acetylcholinocompetitifs (ammoniums quaternaires) Pancuronium (à retenir) (Pavulon®) → Bloque la transmission de l’efflux car ils sont compétitifs de l'Ach

- Nicotinobloquants Ganglionnaires : Ganglioplegiques

III- Antagonistes Cholinergiques Indirects

- Blocage de la synthèse → Blocage du captage de la choline : Hémicholinium- Blocage du stockage → Vésamicol- Blocage de la libération +++: Toxine botulinique

Utilisation de la Toxine Botulique- Toxine de type A (Botox®, Vistabel®)- Toxine de type B (Neurobloc®)=> Myorelaxant puissant à action périphérique

Indications AMM: Spasme hémifacial, torticolis spasmodique (dystonie cervicale), blepharospasme (spasme paupière), spasticité chez l’enfant (équin dynamique dans infirmité motrice cérébrale), hyperhydrose axillaire primaire sévère ayant résisté aux traitements locaux et entraînant un retentissement psychologique et social important.®

Usage Cosmétique: Effacement temporaire des rides frontoglabellaires (Seule Vistabel® a une AMM)

Conclusion

• Acétylcholine : neurotransmetteur ubiquitaire• Nombreuses classes pharmacologiques• Nombreuses pathologies concernées

Merci Ubi pour les photos, tu auras droit à d'autres dédicaces dans mes autres ronéos ^^

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