Bonnes pratiques de fabrication

LocauxZones d’atmosphère contrôlée

Les textes

PRINCIPE

Les locaux et le matériel doivent être situés , conçus , construits , adaptéset entretenus de façon à convenir au mieux aux opérations à effectuer.

Leur plan , leur agencement , leur conception et leur utilisation doivent tendre à minimiser les risques d'erreurs et à permettre un nettoyage et un entretien efficaces en vue d'éviter les contaminations :

- les contaminations croisées ,

- le dépôt de poussières ou de saletés- et, de façon générale, toute atteinte à la qualité des produits.

Les locaux et le matériel destinés à être utilisés dans les opérations de fabrication critiques pour la qualité des produits sont soumis à une qualification appropriée.

Chapitre I.3 Locaux et matériel

Les textes

GÉNÉRALITÉS

3.2. Les locaux et les équipements doivent être entretenus soigneusement ; les réparations et l'entretien ne doivent présenter aucun risque pour la qualité des produits. Les locaux doivent être nettoyés et, le cas échéant, désinfectés selon des procédures écrites détaillées.

3.3. L'éclairage, la température, l'humidité et la ventilation doivent être appropriés afin de ne pas affecter, directement ou indirectement, ni les médicaments durant leur fabrication et leur stockage, ni le bon fonctionnement du matériel.

3.4. Les locaux doivent être conçus, construits, équipés et entretenus en vue d'empêcher au mieux l'entrée d'insectes et d'autres animaux.

3.5. Des mesures doivent être prises en vue d'empêcher l'entrée de personnes non autorisées. Les zones de production, de stockage et de contrôle de la qualité ne doivent pas être utilisées comme lieu de passage par le personnel qui n'y travaille pas.

Chapitre I.3 Locaux et matériel

Les locaux

LES DIFFÉRENTES ZONES

Les locaux

� 4 zones distinctes : � Zones de production� Zones de stockage� Zones de contrôle de la qualité� Zones annexes

Zones de production

� Organisées de façon à limiter les risques d’accident imputés à des contaminations croisées

� Locaux autonomes réservés à la production de médicaments présentant un risque particulier, par exemple : � Agents hautement sensibilisants (ex : pénicillines)� Préparations biologiques (à partir de microorganismes vivants )� Hormones� Cytotoxiques…

� Possibilité de fabriquer « par campagne » dans les mêmes locaux avec des précautions particulières et en réalisant les validations nécessaires

Chapitre I.3 Locaux et matériel, zone de production , points 3.6 à 3.17

Zones de production

� Les locaux doivent, de préférence, être disposés selon l'ordre logique des opérations de fabrication et selon les niveaux de propretérequise.

� Afin de permettre :� De ranger de façon ordonnée et logique le matériel et

les produits � Pour éviter les risques de contamination croisée� Pour diminuer les risques d’omission ou d’erreur dans

le déroulement de la fabrication

Chapitre I.3 Locaux et matériel, zone de production , points 3.6 à 3.17

Zones de production

� Les surfaces (murs, plafonds, sols) doivent être :� lisses � Sans joints ouverts ou fissures� Ne pas libérer de particules� Permettre un nettoyage aisé et efficace et si nécessaire la

désinfection

� Les canalisation, appareils d’éclairage, conduites de ventilation… doivent être conçu de façon à éviter la création de recoins difficiles à nettoyer

Chapitre I.3 Locaux et matériel, zone de production , points 3.6 à 3.17

Zones de production

� Les zones de production doivent être correctement ventilées avec des installation de traitement de l’air :� Température � Humidité� Filtration

adapté aux produits manipulés, aux opérations, àl’environnement.

� Les pesées doivent s’effectuer dans une salle distincte

Chapitre I.3 Locaux et matériel, zone de production , points 3.6 à 3.17

Zones de stockage

� Les zones de stockage doivent être de taille suffisante pour permettre un stockage ordonnédes différentes catégories de produits : � matières premières et articles de conditionnement, � produits intermédiaires, vrac et finis, � produits en quarantaine, � produits libérés, � produits refusés

Chapitre I.3 Locaux et matériel, zone de production , points 3.6 à 3.17

Zones de stockage

� Les zones de stockage doivent être :� propres et sèches � maintenues dans des limites acceptables de

température.

� Les conditions spéciales de stockage éventuellement requises (par ex. température, humidité) doivent être respectées, mesurées et contrôlées.

� Les prélèvements doivent être effectués dans une zone séparée. Sinon il doit être réalisé de façon àéviter toute contamination.

Chapitre I.3 Locaux et matériel, zone de production , points 3.6 à 3.17

Zones de stockage

� Des zones distinctes doivent être à : � La quarantaine (mention mise en évidence et accès

doit être réservé au personnel autorisé. Tout autre système doit procurer un même niveau de sécurité)

� Le stockage des produits refusés, rappelés ou retournés.

� Les produits extrêmement actifs (sécuritéparticulière)

� Les articles de conditionnement imprimés (sécurité particulière)

Chapitre I.3 Locaux et matériel, zone de production , points 3.6 à 3.17

Zones de contrôle de la qualité

� Les laboratoires de contrôle doivent être séparés des zones de production.

� Ils doivent être suffisamment spacieux pour permettre d'éviter les confusions et les contaminations croisées.

� Une zone de stockage convenable doit être prévue pour les échantillons et les dossiers.

� Protection particulière pour les produits biologiques ou radioactifs.

Chapitre I.3 Locaux et matériel, zone de production , points 3.6 à 3.17

Zones annexes

� Les zones de repos et de restaurations doivent être séparées des autres zones.

� Les toilettes ne doivent pas communiquer directement avec les zones de production ou de stockage.

� Les ateliers d'entretien doivent être isolés des zones de production.

� Les animaleries doivent être bien séparées des autres zones, avec un accès distinct pour les animaux et une installation individuelle de traitement d'air.

Chapitre I.3 Locaux et matériel, zone de production , points 3.6 à 3.17

LES ZONES D’ATMOSPHÈRE CONTRÔLÉE

Classification des salles blanches

� Norme internationale EN ISO 14644-1 (classes 1 à 9) est utilisépour la classification de la propretéde l'air.

� Norme américaine fédérale 209E (classes 1 à 100 000)

� L'industrie pharmaceutique est réglementée par les normes de bonnes pratiques de fabrication, BPF ou GMP, (classe A à D).

Les normes internationales

Les zones d’atmosphère contrôlée

� La fabrication des médicaments stériles doit s’effectuer dans des zones d’atmosphère contrôlée (ZAC).

� L’entrée dans ces zones doit se faire par des sas réservés au personnel et des sas pour le matériel et les substances distincts

� Les ZAC sont classées selon les qualités requises pour leur environnement.

� Chaque opération de fabrication requiert un niveau approprié de propreté de l’environnement en activité de façon à réduire le risque de contamination particulaire ou microbienne des produits ou des substances manipulés.

BPF, lignes directrices particulières, 1. Fabricati on de médicaments stériles

Les zones d’atmosphère contrôlée

� Afin de satisfaire aux conditions requises « en activité », ces zones doivent être conçues de manière à atteindre des niveaux définis de propreté de l’air « au repos ». � « au repos » : l’installation avec le matériel de

production en place est achevée et opérationnelle, sans que les opérateurs soient à leur poste.

� « en activité », les installations fonctionnent selon le mode opératoire défini et en présence du nombre prévu de personnes.

BPF, lignes directrices particulières, 1. Fabricati on de médicaments stériles

Classification des différentes zones en fonction des caractéristiques des particules présentes dans l’atmosphère

BPF, lignes directrices particulières, 1.Fabricatio n de médicaments stériles

Classification des différentes zones en fonction des limites recommandées de contamination microbiologique

BPF, lignes directrices particulières, 1.Fabricatio n de médicaments stériles

Les zones d’atmosphère contrôlée� Classes A : les points où sont réalisées des opérations

à haut risque, tels que le point de remplissage, les ampoules et flacons ouverts ou les points de raccordements aseptiques. Les postes de travail sous flux d’air laminaire satisfont normalement aux conditions requises pour ce type d’opérations.

� Classe B : dans le cas d’opérations de préparation et de remplissage aseptiques, environnement immédiat d’une zone de travail de classe A.

� Classes C et D : zones à atmosphère contrôlée destinées aux étapes moins critiques de la fabrication des médicaments stériles.

BPF, lignes directrices particulières, 1. Fabricati on de médicaments stériles

Produits stérilisés dans leur conditionnement final / Préparation aseptique

BPF, lignes directrices particulières, 1. Fabricati on de médicaments stériles paragraphes 11 et 12

Les particules� ZAC définies par

� des « limites recommandées de contaminations microbiologique »

� et par le « nombre maximal autorisé de particules par m3, de taille égale ou supérieure à » une valeur spécifiée

Pourquoi ?

Les particules sont les « vecteurs »de la contamination par les micro-organismes

= elles leur servent de « transporteur »

Les particules

� Origine : � Végétale : pollens…� Minérale : fumées, particules émises par les

véhicules, particules produits par les frottements entre matériaux…

� Animale : particules peau, poils…

� Taille : � Poussières grossières : 50 à 500 µm� Poussières fines : 1 à 50µm� Poussières colloïdales : 0,5 à 1 µm� Aérosols : gouttelettes liquides en suspension dans

l’air

C. Auxemery, Notions de bases sur les particules

Le personnel

� Nombre de personnes dans les ZAC réduit au min� Formation continue de tout le personnel (BPF, hygiène,

microbiologie)� Propreté et hygiène personnelle :

� Signaler tout problème infectieux� Changement et lavage des vêtements selon procédure destinée

à minimiser les contaminations� Montres, maquillages, bijoux strictement exclus� Vêtements personnels exclus dans les locaux de classe B et C� Vêtements stériles changés au moins une fois par jour� Gants désinfectés régulièrement� Gants et masques changés au moins chaque séance de travail

BPF, lignes directrices particulières, 1.Fabricatio n de médicaments stérilesPersonnel paragraphes 13 à 21

Le personnel : vêtements requis pour chaque classe

BPF, lignes directrices particulières, 1.Fabricatio n de médicaments stérilesPersonnel paragraphes 13 à 21

Classe Vêtement requis

D • Cheveux / barbe couverts• Chaussures / couvre chaussures adaptées • Vêtement protecteur,

C • Cheveux / barbe / moustache couverts• Chaussures / couvre chaussures adaptées• Vêtement (veste et pantalon ou combinaison) serré aux poignets et munis d’un col montant • Tissu ne libérant pas de fibres ou de particules

A et B • Cagoule enfermant totalement cheveux / barbe / moustache• Masque couvrant le visage pour éviter l’émission de gouttelettes• Gants stérilisés et non poudrés enserrés dans des manchettes• Bottes stérilisées ou désinfectées• Bas du pantalon enserré dans les bottes• Tissu ne libérant pas de fibres ou de particules et retenant les particules émises par l’opérateur

Les locaux

� Surfaces apparente lisses imperméables et sans fissures � réduire l’accumulation de particules et micro-organismes et permettre l’usage répété de produits de nettoyage et de désinfectants

� Pas de recoins difficiles à nettoyer :� Saillies, étagères, placards et matériels réduits au minimum� Portes sans anfractuosités difficiles à nettoyer (pas de portes

coulissantes)� Faux plafonds scellés� Canalisations , gaines évier et canalisations installées de façon à

ne pas créer de recoins, d’orifices non scellés ou de surfaces difficiles à nettoyer

� Installation de systèmes anti reflux

BPF, lignes directrices particulières, 1.Fabricatio n de médicaments stérilesLocaux paragraphes 22 à 31

Les locaux

� Vestiaires : � Conçus comme des sas pour fractionner les différentes phases

de l ’habillage et limiter les contaminations microbiennes et particulaires

� Ventilés avec de l’air filtré� La dernière partie du vestiaire doit relever au repos de la même

classe que la zone où, il mène� Lave mains uniquement dans la première partie des vestiaires

� Sas conçu pour que les portes ne puissent pas s’ouvrir en même temps : blocage alterné ou alerte visuelle

BPF, lignes directrices particulières, 1.Fabricatio n de médicaments stérilesLocaux paragraphes 22 à 31

Les locaux

� Alimentation en air des ZAC :� Air filtré, � Maintient d’une pression positive (écart de 10 à 15 Pa en les

zones de classe différentes)� Indicateur de gradient de pression régulièrement relevé et

consigné� Système d’alarme pour détecter toute déficience

BPF, lignes directrices particulières, 1.Fabricatio n de médicaments stérilesLocaux paragraphes 22 à 31

DÉSINFECTION ET STÉRILISATION

La désinfection

Définition : La désinfection est un moyen de lutte contre les micro-organismes visant à les inactiver ou les détruire

S’utilise par exemple pour : - les sols, les murs, les vitrages- l’extérieur de tuyauteries fixes- l’extérieur de cuves- les lavabos

La désinfection

L’agent utilisé pour la désinfection est un produit chimique choisi en raison de ses propriétés désinfectantes contrôlées :

- l’alcool- eau de javel- …

Ces procédés peuvent laisser persister des spores ou des micro-organismes résistants dans des endroits difficiles à atteindre

Nécessité de locaux appropriés, dès la conception et entretenus régulièrementainsi que d’un matériel toujours en condition d’emploi

La stérilisationDéfinition :

La moyen de lutte contre les micro-organismes visant à les détruire y compris les spores et les organismes résistants.

La méthode de stérilisation choisie doit être adaptée aux produits à stériliser et mise en œuvre en fonction des résultats recherchés

- chaleur humide- chaleur sèche- gaz et rayonnements- filtration