C O M M U N I C A T I O N BREVE

Carcinome h pato-cellulaire, polyglobulie et hypercalc mie, Mise en vidence d'une activit

rythropoi tine-like, intratumorale S. ARLOT*, A. MESMACQUE*, C. TRAULLI]**, J.D. LALAU*, X. DEBUSSCHE*, J. QUICHAUD*, G.A. BOFFA***

R ~ s u m ~ - - Les auteurs rapportent I'observation d'un patient pr~sentant un carci- home h~patocellulaire avec polyglobulie et hypercalc~mie. La polyglobulie est confirm~e par la mesure du volume globulaire au chrome 51= 36 ml/kg poids corporel (N = 25-35). Le taux d'~rythropo'i~tine circulant est ~lev~ h 512,8 mU/ ml (N = 14 mU/ml s~rum) alnsi que I'~limination urinaire d'~rythropo'='~tine = 2800 mU/24 heures (N = 500-1800 mU/24 heures). L'analyse de I'extrait hormo- nal de la tumeur primitive h~patique met en ~vidence une activit~ ~gale ~. 131,2 mU d'~rythropo'f~tine/gtissu frais. Cette substance a les caract~ristiques physlco- chimiques de I'~rythropo'f~tine. Cette observation sugg~re que la polyglobulle du cancer h~pato-cellulaire est secondalre h la production par les cellules tumorales elles-mC~mes d'une substance h activit~ ~ryth ropo'i~tique. L'association d'un autre syndrome paran~oplasique, I'hypercalc~mie, est rare, de m~canisme non pr~cis~

I'heure actuelle.

Mots-cMs : CARCINOME HI~PATO CELLULAIRE- POLYGLOBULIE- HYPER- CALCEMIE-- ERYTH ROPO'I'I~TIN E.

Rev M e d In terne 1 9 9 0 ; 11 : 475 -477 .

De nombreux syndromes paran6oplasiques ont 6t6 d6crits au cours du carcinome h6pato-cellulaire. Parmi ceux-ci, la polyglo- bulie est un des plus fr6quents puisque son incidence varie de 2,8 % ~ 11,7 % selon les auteurs [I ,2,3,4]. Nous rapportons le cas d'un patient porteur d'un carcinome h~pato-cellulaire, associ6 une polyglobulie puis une hypercalc6mie.

OBSERVATION

Un h0mme de 67 ans 6tait hospitalis6 en septembre 1988 pour bilan d'une masse surr~nalienne et de nodules h6patiques d6couverts Iors d'une 6chographie abdominale.

L'h istoire clinique d~butait 5 mois auparavant par une alt6ra- tion progressive de 1'6tat g6n6ral. Un bilan biologique pratiqu6 en

* Clinique M~dicale B ; H6pital Sud; Be 3009 ; 80030 AMIENS C~dex. ** Maladies du Sang; H6pital sud ;BP 3009 ; 80030 AMIENS Cddex. *** Institut National de Transfusion Sanguine ; 6 rue Alexandre Cabanel ; 75739 PARIS cc~dex 15.

Tirds ,~ part : Dr S. ARLOT ; Clinique Mddicale B ; HSpital Sud ; BP 3009 ; 80030 AMIENS Cddex.

ao0t 1988 montrait d'une part, une polyglobulie : h6moglo- bine = 18,1 g/100ml, h6matocrite = 53,8 %, h6maties = 6 580 000 /mm 3 avec un volume globulaire moyen de 81,7 p3, sans anoma- lie de la lign6e blanche (7 330 leucocytes/mm3), et d'autre part, une cytolyse h6patique : ASAT = 162 UI/I (N < 27 UI/I) et ALAT = 79 UI/I (N < 29 UI/I). Dans les ant6c6dents personnels, une hypertension art6rielle 6tait connue depuis une quinzaine d'an- n6es, actuellement trait6e par at6nolol, 1 c./jour.

A I'admission, le patient 6tait asth6nique, anorexique et I'examen retrouvait une f6bricule, un subict?~re conjonctival et une h6patom~galie sans spl6nom6galie.

La nurn6ration sanguine montrait alors 5 840 000 h6maties, 15 g d'h6moglobine/100 ml, 48 % d'h6matocrite. La lign6e blanche 6tait toujours normale (6 800 leucocytes/mm ~) ainsi que la lign6e plaquettaire (317 000 plaquettes/mm3). Le taux de

Re~:u le 11-1-1990 Renvoi pour correction le 24-4-1990 Acceptation d~finitive le 21-%1990

1990 - Tome X I Nurndro 6

Carcinome h~pato-cellulaire, polyg lobulie et hypercalc#mie. 475 M ise en dvidence d'une activitd ¢ drythropo't~tine-like ~ intratumorale

vitamine B 12 s~rique 6tait sup6rieur h 2000 pg/ml (N = 165-920 pg/ml), les folates s6riques ~ 2,8 pg/ml (N = 2,2-17,1 pg/ml).

La mesure de la masse globulaire confirmait la polyglobulie avec un volume total ~ 36 ml/kg (N < 35 ml/kg).

La radiographie thoracique 6tait normale ainsi que la scinti- graphie osseuse. Le scanner abdominal confirmait les donn~es 6chographiques : multiples images hypodenses intrah~patiques et masse surr~nalienne droite de 9,4 x 7 cm n~cros~e en son centre.

La fonction r~nale 6tait normale, la kali6mie h 4,7 mmol/I, la calc6mie ~ 2,37 mmol/I et les protides totaux ~ 73 g/I. II existait une nette augmentation de I'alphafoetoprot~ine plasmatique 220 UI/ml (N < 7 UI/ml), la mesure de I'antig~ne carcino-em- bryonnaire 6tait normale = 4 ng/ml (N < 5 ng/ml). A la biopsie ost6o-m~dullaire, la moelle 6tait riche, comportant de nombreux 6[6ments jeunes avec une bonne maturation cellulaire. La me- sure de I'activit6 6rythropo'f~tiq ue s6rique et urinaire 6tait effec- tu6e de la fa~:on su ivante: apr~s une chromatograph ie permettant d'isoler les prot6ines actives sur 1'6rythropo'f~se, I'activit~ des ~chantillons s6riq ue et u ri nai re a 6t6 compar6e ~ celle d'u n 6talon d'6rythropo'(6tine humaine de recombinaison, en culture d'6ry- throblastes de foie foetal de souris pr~lev6 au 13 ~" jour de la gestation [5]. Les r6sultats montraient une importante activit6 6rythropo'f6tique s6rique 6valu6e ~ 512,8 milliun it6s (mU) d'6ry- thropo'f6tine par ml de s6rum (N < 14 mU/ml) et urinaire = 2 800 mU d'6rythropo'f6tine par 24 heures (N = 500-1800 mU/24 heures). Aucune s~cr6tion hormonale surr6nalienne pathologi- que n'6tait retrouv6e : cortisol6mie ~ 8 heures (apr~s administra- tion de dexam6thasone ~a 0 heure) = 1,5 pg/100 ml ; 61imination urinaire de I'acide vanylmand61 ique (VMA) = 14 p mol/24 heu res (N < 25 lamol/24 heures), de I'adr6naline = 56 nmol/24 heures (N < 60 nmol/24 heures), de la noradr6naline = 135 nmol/ 24 heures (N < 250 nmol/24 heures), de la dopamine = 403 nmol/ 24 heures (N < 1800 nmol/24 heures), de la norm6tan6phrine = 1788 nmol/24 heures (N < 2000 nmol/24 heures) et de la m6tan6phrine = 638 nmol/24 heures (N < 1600 nmol/24 heures).

Le patient 6tait r~hospitalis~ 3 semaines plus tard en vue d'une intervention sur la masse surr~nalienne. La calc6mie 6tait alors ~ 3,47 mmol/I, la phosphor6mie ~ 0,6 mmol/I et les protides totaux ~a 73 g/I. Les valeu rs plasmatiq ues de ca lcitoni ne et de PTH ~taient normales, respectivement 3,1 pg/ml (N < 10 pg/ml) et 42 pg/ml (N = 10-65 pg/ml). Le bilan h~patique s'~tait nette- ment aggrav6 : ASAT = 327 UI/I (N < 20 UI/I), ALAT = 117 UI/I (N <20 UI/I), bilirubine totale = 366 IJmol/I (N < 20 pmol/I), bilirubine libre = 73 lamol/I (N < 15 lamol/I) et phosphatases alcalines = 255 UI/I (N < 1 70 UI/I). Le taux de prothrombine spontan6 ~tait ~ 50 %. L'6tude des gaz du sang art6riel montrait une Pa02 ~ 76 mm de mercure et une saturation en oxyg~ne 95,7 p. cent. Une cure de diur~se forc~e au furos6mide 6tait institu6e. A I'intervention, le caract~re tr~s h6morragique de la masse surr6nalienne faisait surseoir ~a tout geste chirurgical. Cependant un nodule h6patique 6tait pr61ev6. L'examen anato- mopathologique de ce nodule permettait de conclure ~ un carcinome h~pato-cellulaire greff6 sur une ci rrhose pr6existante. U ne partie du tissu tumoral de la tumeur obtenu apr6s u Itracen- trifugation a ~t6 trait6 sur 6changeur d'ions et en gel filtrant afin d'isoler la fraction prot6ique ayant les caract~ristiques physico- chimiques de I'~rythropd(6tine. Le lyophilisat de cette fraction a ~t6 compar6 comme 1'6chantillon s~rique et d6veloppait une

activit6 6gale ~ 131,2 milliunit6s d'6rythropo'f~tine par gramme de tissu frais, le patient d6c6dait au cinqui~me jour post-op6ra- toire. Aucune autopsie ni ponction post-mortem de la masse surr6nalienne n'avaient pu 6tre r6alis6es.

D I S C U S S I O N

L'association polyglobulie-carcinome h6patocellulaire est un ph6nom~ne connu. L'analyse histologique de la tumeur h~patique permet le diagnostic final, la nature de la masse surr~nal ien ne restant impr6cise. Deux hypotheses restent plausi- bles : m~tastase surr6nalienne du carcinome h~patocellulaire dont la fr~quence peut atteindre 7/26 cas autopsi6s [I] ou deuxi~me localisation n~oplasique associ6e, rapport6e dans 13,4 % des cas dans l'~tude de IHDE [I] mais il ne s'agissait jamais de localisation surr6nalienne.

Le m6canisme physiopathologique de la polyglobulie au cours du carcinome hdpatocellulaire est moins bien pr~cis~ que lors d'autres affections tumorales, comme le cancer du rein. .L'616vation du taux circulant d'6rythropo'f~tine observ~e dans notre observation, comme dans la litt6rature [2,4], permet de discuter trois m6can ismes: soit une accumulation d'6ryth ropo'(6- tine non catabolis~e du fait de l'insuffisance cellulaire h6patique associ6e, soit une production d'6rythropo'f~tine par letissu tumo- ral, enfin une 6rythropo'f6tine inactive biologiquement [3]. La disparition de la polyglobulie apr6s extirpation de la tumeur est un argument en faveur d'une production tumorale d'hormone. Malheureusement les tumeurs de ce type sont souvent au-del~ des possibilit~s chirurgicales comme dans notre observation. Nous avons pu mettre en ~vidence dans le sang circulant une activit6 6rythropoT6tine importante, dos6e biologiquement ce qui 6carte I'hypoth~se ~mise par KEW [4]. En effet cet auteur retrouve des taux 61ev6s d'6rythropo'f6tine mesur~e par radioim- munologie chez 23 % des patients pr~sentant un carcinome h6patocellulaire, la polyglobu lie n'6tant pas constante. De plus, I'existence dans I'extrait tumoral d'une substance ayant les caract6ristiq ues physico-ch imiques de I'~ryth ropo'f6ti ne est donc en faveur d'une production par la cellule tumorale h6patique elle-m6me, ce fait ayant 6t6 rapport6 r6cemment parTAILLAN et coll. dans le cas d'un h6mangiome [6]. D'autres auteurs avaient abouti aux m6mes conclusions utilisant des cellulestumoralesen culture [7].

Enfin, I'hypercalc6mie est un autre syndrome paran6oplasi- que classique dont la fr~quence varie dans la litt6rature de 3 40 % des h6pato-carcinomes [8]. Si I'on excepte les patients ayant des m~tastases osseuses d~celables, cette fr~quence se r~duit ~a environ 5 % [7]. La scintigraphie osseuse 6tait rigoureu- sement normale trois semaines avant la d6couverte de I'hypercal- c~mie, ce qui a priori permet d'~liminer ~galement des m~tasta- ses osseuses. L'association ~ une hypophosphor6mieest souvent retrouv~e. La mise en 6vidence de taux circulants 61ev6s de parathormone [8,9] fait 6voquer une s6cr~tion par les cellules tumorales d'une substance hypercalc~miante confirm6e par KNILL-JONES [9], mais ceci n'a pu ~tre 6tudi6 dans cette obser- vation [7]. Parfois les taux de parathormone sont normaux ou bas, faisant discuter la production par les cellules tumorales d'une autre substance hypercalc6miante [10,11]. La derni~re hypo- th~se plausible pourrait ~tre la suivante : I'hypercalc6mie serait une complication de I'alt~ration des fonctions h6patiques [12],

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en dehors d'une transformation n6oplasique de la cirrhose h6pa- tique. Cependant I'hypophosphor6mie constat6e chez notre patient va ~ I'encontre de cette hypoth~se o~ la phosphor~mie est habituellement augment6e.

Cette observation permet de confirmer I'origine de la polyglo- bulie au cours du carcinome h6patocellulaire, li~e ~ la produc- tion par la celluletumorale elle-m6me d'une substance ~ 6rythro- po'l'6tine-like >>. Le caract~re multis6cr6toire de la cellule tumo- rale h6patique peut-6tre suspect6 en raison de I'hypercalc6mie associ6e.

Remerciements : Les auteurs remercient le Oocteur Comoy (Institut Gustave Roussy, Villejuif) pour la r~alisation des dosa- ges urlnaires des cat~cholamines.

S u m m a r y - - Erythrocytosis and hypercalcaemia in hepato- cellular carcinoma. Production of erythropoietic activity by tumoral tissue.

The authors report the case of a male patient presen- ting with hepatocellular carcinoma with erythrocytosis

and hypercalcaemia. The r erythrocytosis was confirmed by SlCr measurement of total red cell volume which was 36 ml/kg bodyweight (N = 25-35). The circulating erythropoietin concentration was high, reaching 512.8 mU/ml (N = 14 mU/ml serum) and so was the erythropoie- t in ur inary excret ion rate of 2800 mU/24h (N = 500-1800 mU/24h). Analysis of the primary hepa- tic tumour hormonal extract showed an erythropoie- tic activity equivalent to 131.2 mU of erythropoietln per gram of fresh tissue. Moreover, the substance had the physico-chemical characteristics of erythropoietin. This case suggests that erythrocytosis in hepatocellular carcino- ma results from the production by the tumoral cells them- selves of a substance with erythropoietic activity. The association with another paraneoplastic syndrome, hyper- calcaemia, is unusual and its mechanism has not yet been elucidated.

Key-words : HEPATOCELLULAR CARCINOMA--ERY- TH ROCYTOSlS-- HYPERCALCAEMIA - - ERYTH ROPOIE- TIN.

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1990 - Tome XI Numdro 6

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