Explorations et traitements de la Polyglobulie de …cluster013.ovh.net/~aihemato/AIH/documents/DES170415/F. Girodon... · Définition • Augmentation ... Présence mutation JAK2V617F

Explorations et traitements de la

Polyglobulie de Vaquez et autres

polyglobulies

Pr François Girodon

Définition

• Augmentation volume globulaire total (VGT)

VGT > 125% VGT théorique (taille, poids)

mesure isotopique Chrome 51

si Ht > 60% (H), 56% (F) en l’absence déshydratation = polyglobulie vraie Pearson TC. Blood Rev. 1991

• En pratique : polyglobulie suspectée

si Hb ≥ 16,5 g/dL ou Ht > 47 % femme

si Hb ≥ 18,5 g/dL ou Ht > 54 % homme

une Hb > 18,5 g/dL (H) ou >165 g/dL (F) n’est pas synonyme de polyglobulie vraie


- Seuls 35% des H avec PV ont Hb > 185 g/L ; 63% des F avec PV ont Hb > 165 g/L - Cf Cassinat B and Kiladjian JJ (Leukemia 2008) 46% TE étaient PV si VGT mesuré Avoir recours au VGT au moindre doute

Johansson PL, BJH 2005 Pr François Girodon

Johansson PL, BJH 2005 Pr François Girodon

Polyglobulies

D’après Pr C Binet, Tours Pr François Girodon

CFU-E Proérythroblaste GR

synthèse Hb

+ +

érythropoiétine

PO2 tissulaire

Acteurs en présence

A. Erythropoïétine Glycopeptide de 30kDa

Fabriquée à 90% par le rein (cellules péri-tubulaires)

½ vie de 5 heures

Taux sérique 3,7-31 mU/mL

Régulation

↑ HIF (Hypoxia Inducible Factor)

Transcription gène Epo

Hypoxie

D’après Pr C Binet, Tours Pr François Girodon

Renal Epo Producing Cells (REPC)

Courtesy of Betty Gardie, Nantes

Anomalies des voies de l’hypoxie


Renal Epo Producing Cells (REPC) Erythroid Progenitors


Courtesy of Betty Gardie, Nantes Pr François Girodon

Renal Epo Producing Cells (REPC) Erythroid Progenitors Red cells


Courtesy of Betty Gardie, Nantes Pr François Girodon


HBB, HBA1, HBA2, BPBM

ECTY4

ECTY2

ECTY1

ECTY3 EGNL1

VHL

EPAS1

EPOR

Ladroue et al., NEJM 2008 Ladroue et al., Hematologica 2012 Courtesy of Betty Gardie, Nantes

Anomalies des voies de l’hypoxie Germline

alterations


REIN

Apoptose

Apoptose

Régulation endocrine - le rein : glande - la moelle osseuse: organe cible

EPO produite par le rein stimule la production de GR apport d ’O2 aux cellules rénales diminution de l ’EPO diminution de production des GR

EPO

EPO

O2 tissulaire

O2 tissulaire

Régulation de la synthèse d’EPO



B. Récepteur Epo (EpoR)

Famille récepteurs de cytokines hématopoïétiques classe I

Récepteur de type tyrosine kinase

Protéine ~ 70kDa

Jusqu’à 1000/cellules CFU-E et proérythroblastes

Homodimère transmembranaire avec 3 domaines

o extracellulaire : site de liaison

o transmembranaire

o cytoplasmique motifs riches en proline (Box1, Box2)

variable Box (site liaison stat)

8 résidus tyrosine

Activé par

o Epo

o peptides synthétiques mimétiques Epo (EMP)

o Ac monoclonaux bivalents dirigés contre EpoR

o protéines virales

Membrane plasmique

1 1

2 2

D1

D2

JH2 JH1

JH3 JH7

JH2 JH1

JH3 JH7

D1

D2

jak2


C. Jak2 Protéine 130kDa

Appartient famille Janus Kinases (Jak1, Jak2, Jak3, Tyk2)

Protéines de type tyrosines kinases

Codée par gène JAK2 (9p24)

7 domaines JH (Jak Homology), 4 régions



Régulation


Incidence ~ 1/100 000 hab/an.

Age médian au diagnostic : 68 ans, surtout chez l'adulte > 40 ans

Erythrose faciale (nez, lèvres, oreilles et cou) et muqueuses, prurit (bains chauds

ou draps frais), syndrome d'hyperviscosité sanguine.

Splénomégalie dans 70% cas.

Hyperleucocytose dans >60% cas, thrombocytose modérée dans 50% des cas (Bonnicelli et al, Br J Haematol. 2013)

Mutation JAK2V617F (96%), JAK2 exon 12 (2%), absence Ph1 ou bcr-abl.

Risque de myélofibrose secondaire ou de transformation en leucémie aiguë (15 % à 15 ans). Risque LA augmenté par alkylants, P32, Pipobroman (Kiladjian et al J

Clin Oncol. 2011).

Evolution prolongée (en moyenne 12 ans) et une bonne sensibilité au traitement.

Polyglobulie de Vaquez


Risque élevé de thrombose au diagnostic (artérielle X5 ; veineuse X 9/ ;

splanchnique X 41 contrôles ; n >11 000), et lors évolution


Hultcrantz et al, ASH 2014


Critères OMS 2008

Critères majeurs

1. Taux d’hémoglobine > 18,5 g/dL (homme), > 16,5 g/dL (femme)

2. Présence mutation JAK2V617F ou mutation aux conséquences fonctionnelles similaires par exemple JAK2 exon 12.

Critères mineurs

1. Hypercellularité myéloïde globale à la biopsie ostéo-médullaire. 2. EPO diminuée. 3. Pousse spontanée des précurseurs érythroblastiques in vitro.

Diagnostic

- Présence des deux critères majeurs + un critère mineur - Présence du premier critère majeur et de deux critères mineurs

Thiele et al. 2008



Tefferi, Leukemia (2014) 28, 1407–1413

“In regards to bone marrow examination, whereas it is mandatory for clinical trial and research study purposes, it might not be necessary for clinically overt cases of PV. These include JAK2-mutated patients with hemoglobin (hematocrit) levels of >18.5 g/dl (>52%) in men and > 16.5 g/dl (> 48%) in women.”

Nouveaux critères SMP ?


Diagnostic: CAT devant polyglobulie Devant une augmentation de l'hémoglobine, objectif : est-ce

une PV ou autre chose ?

o NF : Ht GR VGM (µcytose fréquente) leucocytes, PNN (>60% PV avec hyperleucocytose à PNN) plaquettes (50% PV avec thrombocytose) myélémie ? érythroblastes ? dacryocytes ?

o Interrogatoire : +++ ATCD personnels et familiaux ; thrombose ? tabac ? apnée du sommeil ? âge : PV très rare < 20 ans, exceptionnelle chez l’enfant traitement (androgènes ? diurétiques ?) signes fonctionnels :

• prurit à l’eau chaude → Vaquez • AEG et tumeur maligne • dyspnée, signes hyperviscosité : céphalées, vertiges, bourdonnements d'oreille,

phosphènes, paresthésies, voire lipothymie, amaurose transitoire, diplopie


CAT devant polyglobulie

o Clinique :

SPM ?

HPM ?

endocrinopathie ?

hématurie ? (VS ?)

signes cérébelleux ?


CAT devant polyglobulie Premier bilan biologique de débrouillage : Toujours contrôler la NF Iono sang, protéines : hémoconcentration ? JAK2V617F : > 0 → PV (95% des PV) ;

< 0 : PV peu probable (demander exon 12 : 2% des PV)

Epo : o si élevée, en faveur d’une polyglobulie secondaire o Si normale, ne permet pas d’orienter o si abaissée, en faveur PV (Mossuz P, Clin Chem. 2005; Haematologica. 2004) o rares mutations Epo-R (De la Chapelle et al, Lancet 1993)


IV. Régulation

Membrane plasmique

ADN

chromosomique

Séquence promotrice cible

STAT5

STAT5

Membrane nucléaire

D1

D2

STAT5

STAT5

P

P

ARNm

SOCS-3

SOCS-1

1

2 Y343

Y443

Y460

Y464

Y479

Y429

Y431

Y401

1

2 Y343

Y443

Y460

Y464

Y479

Y429

Y431

Y401

JH2

JH3 JH7

JH2

JH3 JH7

JH1 JH1

SOCS-1

SOCS-3

CIS

_

CIS

1. SOCS: Suppressors of cytokine signaling CIS: Cytokine inducible SH2-domain-containing protein

P


CAT devant polyglobulie Premier bilan biologique de débrouillage gaz du sang artériels ( ou capillaires) et veineux (P50)

o SatO2 > 95% ; si < 95%, hypoxie ? o PaO2 > 70 mmHg ? o HbCO ? o P50 gaz du sang veineux : N 27 mmHg

• si > 23 mmHg : normale • si < 23 mmHg : • *soit Hb hyperaffine (séquencer gènes a et b de la globine) ; non vue en HPLC *Soit déficit en 2,3 DPG (rare)



En fonction du contexte (distance/ CH, signes cliniques)

écho abdominale : rate, foie, reins, utérus, ovaires

Si premier bilan débrouillage < 0, envisager :

épreuves fonctionnelles respiratoires, recherche SAS

si augmentation modérée de l'Ht : masse globulaire isotopique

culture progéniteurs hématopoïétiques (sang ou moelle)/caryotype/PBO



Les polyglobulies vraies secondaires :

Hypoxie tissulaire avec hypersécrétion appropriée epo

A. Soit par désaturation artérielle en O2 (le plus souvent)

Gaz du sang +++ (↓ SaO2)

• vie en altitude

• tabagisme important (40 cigarettes /j)

• maladies pulmonaires : BPCO, hypoventilations alvéolaires

• cardiopathies congénitales avec shunt droit-gauche



B. Soit par défaut de transfert de l'oxygène des hématies aux tissus (très rarement) : Gaz du sang +++

• intoxication au CO (tabagisme notamment)

• hémoglobine anormale d'affinité augmentée pour l'O2 (souvent familiale) : P50 GdS veineux

• déficit en 2,3 diphosphoglycérate (2,3-DPG)



Polyglobulie avec hypersécrétion inappropriée EPO

o soit par une tumeur bénigne ou maligne

• tumeurs rénales surtout (40 %) : kystes rénaux et cancer du rein

• tumeur malignes du foie (hépatome)

• hémangioblastome du cervelet

• tumeur utérine, en particulier fibrome et leiomyome

• tumeurs ovariennes, bénignes (kyste épidermoide) ou malignes

o soit du fait d'un désordre endocrinien

• phéochromocytomes, adénomes de la surrénale avec hyperaldostéronisme

• maladie de Cushing

• traitement par androgènes à fortes doses



HBB, HBA1, HBA2, BPBM

ECTY4

ECTY2

ECTY1

ECTY3 EGNL1

VHL

EPAS1

EPOR

Ces mutations n’expliquent que 30% des érythrocytoses idiopathiques



• Secondaires Congénitales

Anomalies des voies de la régulation de l’hypoxie o mutations VHL (polyglobulie de Chuvash)

o mutations PHD2

o mutations HIF

o Autres…

• Idiopathiques

Causes des polyglobulies


Polyglobulie

Toujours contrôler dans votre laboratoire

Iono sang (hémoconcentration ?) Protidémie- urée

Interrogatoire Examen clinique Signes en faveur

d'une origine primitive (splénomégalie, érythromélalgie…)

d'une origine secondaire (hypoxie, chronique, tabagisme+++

ATCD cancer rein, polykystose…)

JAK2 + epo

NB : - Si Ht > 56 % femme > 60 % homme on peut affirmer une polyglobulie vraie - JAK2⊕ dans 95 % des PV - faire dosage epo avant tout traitement

- Si epo élevée (> norme sup) ce n'est probablement pas une PV ; chercher une cause à cette polyglobulie secondaire

- Si JAK2⊕ syndrome myéloprolifératif chronique

JAK2⊕ JAK2⊝

VGT

VGT VGT nle

① culture progéniteurs ② gaz du sang art et veineux ③ PBO ④ échographie abdominopelvienne

Ce n'est pas une polyglobulie

Si bilan négatif, penser aux anomalies voies hypoxie,surtout si contexte familial:

- HIF2 - PHD2 - VHL Pr François Girodon

PV

Réseau d’exploration des érythrocytoses idiopathiques

• 2 coordinateurs : F. Girodon, B. Gardie

• réseau du FIM

•1 base de donnée nationale

•1 site d’analyse génomique

C. Marzac/N. Casadevall JJ. Kiladjian/S. Giraudier F. Delhommeau

B. Dupriez/ J.L. Demory

P. Mossuz

JJ.Ianotto/ V. Ugo

J.Rey

S. Hermouet

E. Lippert

L. Roy

[email protected]

[email protected] P. Martinez

L. Legros

mailto:[email protected]





[email protected]

[email protected]

1 envoi formulaire

Validation Erythrocytose

idiopathique






[email protected]

[email protected]

2 feu vert pour

Envoyer échantillons






[email protected]

[email protected]

3Envoi À Nantes

-Echantillons

(2 tubes EDTA)

-Formulaire de demande

-Consentement éclairé

-Bon commande (BHN 2400)





Traitement PV

1. Les saignées :

• Seul ttt de l’urgence

• Prélèvement de 300 à 500 ml de sang

• ± compensation par un volume équivalent de soluté macromoléculaire

• s'imposent si Ht > 60% ou si Hb> 20 g/dl

• Objectif : Ht <45% (la répétition des saignées →une carence en fer).

• Peuvent être répétées plusieurs jours de suite pour ramener l’Ht ≤ 45%

• Ambulatoire ; coût d’une saignée = 41 € (EFS)

• En chronique si sujet jeune et pas ↑ leucocytes et plaquettes


Traitement PV

2. Les agents cytotoxiques

• a. Hydroxyurée (Hydréa), gélules à 500 mg

• Ttt d'attaque : 2 à 4 gélules /jour

• Ttt d'entretien continu nécessaire pour maintenir Ht < 45%

• Surveillance NFS+++ (cytopénie) 1x/sem au début

• tolérance très bonne : macrocytose progressive (parfois VGM à 130 µ3),

troubles cutanés muqueux (ulcères malléolaires, sécheresse cutanée,

aphtes buccaux, rares cancers cutanés)

• Rare intolérance (fièvre, douleurs) qui nécessite ↕

• Coût : 0,4 €/gel


Traitement PV

2. Les agents cytotoxiques

• b. Pipobroman (Vercyte), cp à 25 mg

• À réserver aux sujets âgés si

intolérance à Hydréa et

Intolérance IFN et

↑ leucocytes et/ou plaquettes et

Saignées mal tolérées

• Ttt d'entretien continu nécessaire pour maintenir Ht < 45%

• Surveillance NFS+++ (cytopénie) 1x/sem au début

• tolérance bonne mais ↑ risque leucémogène à long terme

• Coût : 0,4 €/gel


Traitement PV

3. Interféron a 2a ou b Pégylé (ex.Pegasys) : HORS AMM

• plutôt sujets jeunes et femmes enceintes

• Contre indications (maladie auto-immune, ATCD Ψ, insuffisance hépatique)

• Effets indésirables

Syndrome pseudo grippal

Tb thyroïdiens

Toxicité hépatique

Maladie auto-immune

dépression

• Commencer par petite dose 45 µg/semaine SC, puis ↑ progressivement jusqu’à 135 µg/semaine (voire 180 µg); seringue ou stylo

• Possibilité espacer à terme injections, voire ↕

• Surveillance NFS+++ , bilan hépatique 1x/mois au début, ANA /6 mois

• Surveillance bilan thyroïdien /3 mois ; habituellement ~20% ↕ par intolérance

• Coût = 1 €/µg soit 90 ou 135 €/sem Pr François Girodon

Traitement PV 4. Antiagrégants

• dans tous les cas (sf CI gastrique ± inhibiteurs pompe protons)

• Faible doses : 75 à 160 mg/j

• Prévient complications thrombotiques

• Si plaquettes >1500 G/L, risque hémorragique Willebrand acquis

5. circonstances particulières

• grossesse : aspirine 3ème trim puis HBPM ( 6 sem après accouchement) ± interféron si

besoin (haut risque)

• Thrombose splanchnique : AVK au long cours et maintenir plaquettes < 200 G/L

• Dans tous les cas, toujours essayer de corriger les FdR cardiovasculaires

6. Indications

• < 60 ans et Ø ATCD thrombose : saignées, aspirine, corriger FdR

• > 60 ans et/ou ATCD thrombose : saignées, aspirine, corriger FdR et cytoréduction Pr François Girodon

Traitement autres polyglobulies

Toujours essayer de corriger les FdR cardiovasculaires

Pas de recommandations officielles

Aspirine faible dose si pas de contre indication

Faut-il saigner ces patients ? Oui si on pense que hyperviscosité joue rôle dans

symptômes ischémiques; cible Ht 45% ?

si Hb hyperaffine (adaptation physiologique)

• réserver saignées aux patients symptomatiques (vertiges, dyspnée,

angor)

• ou si ATCD (personnels ou familiaux) de thromboses

• cible: Ht 52% Pr François Girodon

Take home message

Interrogatoire et signes cliniques +++

Contrôler NFS et iono sang

Utilité JAK2 (V617F :96% PV ; exon 12 :2% PV), epo, gaz du sang art

et veineux, échographie abdominale

Quand on ne sait pas, on demande à celui qui sait (ou croit savoir)

Contrôler FdR cardiovasculaires

Aspirine faible dose/saignée en urgence

Cytoréducteurs/interféron pégylé Pr François Girodon

Documents

Explorations et traitements de la Polyglobulie de …cluster013.ovh.net/~aihemato/AIH/documents/DES170415/F. Girodon... · Définition • Augmentation ... Présence mutation JAK2V617F