FGSM2- Formation Générale aux Soins Médicaux de niveau 2 MED304 – tissu sanguin MESTRIC Lalie – BAUDRY Nicolas S3 : 21/10/2020 Correcteur : COLAS BaptisteAnne-Cécile GAUCHY

E-Learning 10 : Anomalie des Leucocytes et Polyglobulie

Séquence 1 : Hyperleucocytose : Polynucléose neutrophile, myélémie et blastose sanguine.

1- Approche diagnostique à avoir devant une Hyperleucocytose.

1ère question à se poser : au dépend de quelle catégorie de leucocytes ? - Polynucléose neutrophile, hyper-éosinophilie.- Hyper-lymphocytose.

2ème étape : regarder le frottis afin d’identifier la présence ou non de Cellule anomales et/ou immatures.

On verra donc la conduite à tenir devant : - Une Myélémie/ érythromyélémie. - La présence d’une Blastose sanguine.- Dans le cas précis d’une Hyper-lymphocytose :

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Si présence de Lymphocytes atypiques => évocateur d’hémopathie maligne matureLymphocytes activés => syndrome mononucléosique

Plan : Hyperleucocytoses :

- Polynucléose neutrophile - Myélémie - Blastose sanguine - Hyper-éosinophilie - Hyper-lymphocytose - Syndrome mononucléosique

Leucopénies : - Neutropénie / Agranulocytose - Lymphopénie

2- Polynucléose Neutrophile

Définition Taux de Polynucléaires Neutrophiles > 7,0x109/L (=Giga/L). Augmentation anormale du nombre de PNN.

Quand ?

Observée dans de très nombreuses circonstances connues :- Processus inflammatoire et infectieux (cytokines : IL1, G-CSF, GM-CSF, TNF…).- Démargination (stress, effort physique, grossesse…).- Pathologies tumorales .

Symptomatologie Aucune symptomatologie propre : pas de retentissement rhéologique même dans le cas de taux très élevés de PNN.

Démarche diagnostique

Elle est d’abord contextuelle, en effet cette HyperLeucocytose à PNN est attendue dans certains contextes, notamment :

- Infections bactérienne (+/- Sévères).- Processus inflammatoire déjà diagnostiqué (ex : polyarthrite

rhumatoïde).- Tabagisme chronique (il faut alors s’assurer de l’absence d’autre

étiologie possible).- Nécrose tissulaire (Infarctus myocardique, pancréatite, AVC…).

Il y a d’autres situations où la Polynucléose Neutrophile peut être un indice supplémentaire pour un diagnostic :

- Douleur abdominale + Polynucléose Neutrophile : Guide vers une appendicite.

- Polyglobulie + Polynucléose Neutrophile : En faveur d’une maladie de Vaquez.

Il existe des Polynucléoses Neutrophiles associées à d’autres anomalies (quantitatives ou qualitatives) de la numération des autres lignées myéloïdes qui peuvent alors orienter vers une maladie hématologique : (Ex : syndrome myéloprolifératif chronique [rechercher une splénomégalie]).

Parfois elle est isolée sans éléments d’orientation il faut avant tout rechercher un Syndrome Inflammatoire biologique, éliminer un foyer infectieux latent (ex : foyer dentaire qui peut passer inaperçu), et secondairement une néoplasie.

(Polynucléose Neutrophile suite)

Principales étiologies

(Liste non exhaustive) : - Tabagisme.- Effort physique, stress, grossesse, contexte post-op.- Infections bactériennes :

Localisées : abcès, suppurations profondes. Disséminées : septicémies, endocardite subaigüe.

- Maladies inflammatoires (maladies systémiques).- Nécroses tissulaires : traumatisme, infarctus du myocarde,

pancréatite.- Syndromes myéloprolifératifs chroniques (=maladies

hématologiques rares) : LMC, polyglobulie primitive, MF, TE.- Cancers divers.- Médicaments : Corticoïdes (entrainent une Démargination des PNN,)

G-CSF (facteurs de croissances prescrits après une chimiothérapie) …- Cas particulier de la Polynucléose « d’entrainement » (liée à la

régénération médullaire).Survient soit après : une chimiothérapie, une hémolyse, une

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hémorragie aigüe (+/- myélémie).

3- MyélémieEti

olog

ie

Transitoires

Généralement associées à un contexte évident : - Après une infection grave (septicémies).- Après une régénération médullaire (= Myélémie d’entrainement) en

lien avec une hémorragie aigüe ou une anémie hémolytique.- Après une chimiothérapie ou une aplasie liée à une intoxication aigüe

médicamenteuse (intoxication entraine une agranulocytose aigüe toxique suivie d’une récupération granuleuse) (La prof ajoute sur la diapo la note suivante : récupération granuleuse après chimiothérapie ou agranulocytose aigüe : la Myélémie apparait en premier, suivi de l’apparition d’une monocytose (relative ou vraie) puis de celle des PNN).

Chroniques

Chroniques : Doit faire suspecter en priorité une maladie hématologique chronique tel que :

- Syndromes myéloprolifératifs chroniques : Leucémie myéloïde chronique et myélofibrose primitive (/secondaire)(La prof ajoute sur la diapo la note suivante : Myélémie habituellement NON CONSTATEE dans les polyglobulies primitives et les Thrombocystémies essentielles)

- En cas d’érythromyélémie : il faut évoquer en premier lieu des métastases médullaires d’un cancer solide.

Syndrome myéloprolifératifs

chroniques =

= maladies clonales acquises de la cellule souche hématopoïétique.- Présentent un avantage de prolifération des lignées myéloïdes.- En cas de prélèvement médullaire on retrouve une moelle hyper-

cellulaire (= riche) avec une hyperplasie des lignées myéloïdes : lignées granuleuse et/ou érythroblastique et/ou mégacaryocytaire sans blocage de maturation. On peut donc voir sur l’hémogramme différentes anomalies

diversement associées :o Hyperleucocytose : +/- Myélémie.o Polyglobulie.o Thrombocytose.

- Evolution potentielle vers une leucémie aiguë (principalement leucémie du myéloïde) et/ou vers une myélofibrose.

- Il existe des formes « frontières » entre les différentes entités.(schéma pas commenté).

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Syndrome myéloprolifératifs chroniques = suite

Syndromes à connaitre (OMS 2016) : Leucémie myéloïde chronique (LMC) : caractérisée par la

translocation entre les chromosomes 9 et 22 t(9 ;22) aussi appelé chromosome Philadelphie (Ph).

Syndromes prolifératifs sans t(9 ;22) = Néoplasie Myéloprolifératives Ph(-) ou non Ph(+)

- Polyglobulie Primitive (PV) : mutation V617F de JAK2 > 95% des cas.

- Thrombocytémie essentielle (TE) : mutation de JAK2 = 40 à 50% des cas, ou autres mutations : CalR (40%) ou MPL (5%).

- Myélofibrose primitive (idem TE).

Les autres syndromes Prolifératifs sont beaucoup plus rares (cités sur la diapo mais pas à l’oral) :

- Syndromes hyper-éosinophiliques.- Leucémies à polynucléaires.- SMP incassable.- Syndromes

myéloprolifératifs/myélodysplasiques.o Leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC).o Leucémie myélomonocytaire juvénile.o SMD/SMP avec Thrombocytose (MDS/MPN-RS-T).o Leucémie myéloïde chronique atypique.

(Photo non commentée)

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Leucémie Myéloïde Chronique (LMC)

- Maladie rare : faible incidence 1 à 2 nouveau cas/100 000 Habitants/an.Mais prévalence est en constante augmentation.

- Survient chez l’adulte d’âge moyen : âge médian diagnostic = 55ans.

Présentation clinique : - Splénomégalie.- Parfois signes généraux : fièvre, sueur, amaigrissement.- Hyperuricémie.- Sur le plan biologique :

Hyperleucocytose à PNN. Myélémie. ↗ PNB (= Basophilie). +/- anémie et Thrombocytose : ne sont pas constantes.

- Diagnostic réalisé grâce à l’identification cytogénétique de la translocation t(9 ; 22).

- Avant l’ère des ITK (Inhibiteurs de Tyrosine Kinase = thérapies ciblant cette anomalie t(9 ;22) l’évolution des LMC était inexorablement vers une Leucémie aiguë.

4- Blastose Sanguine

Définition = Passage dans le sang des cellules les plus immatures (sans Myélémie associée).

Symptomatologie

- Si cette Blastose est importante elle peut avoir une signification clinique = Syndrome de Leucostase. Dyspnée, détresse respiratoire aiguë, trouble de la vigilance,

coma.(Dans le cas où : hyperleucocytose composée d’éléments « jeunes » (myéloblaste dans LAM) à partir de 50-100G/L).

Urgence diagnostique et thérapeutique doit faire suspecter une leucémie aiguë. Hospitalisation + réalisation urgente d’un myélogramme.

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Leucémie Aiguë : Prolifération maligne des précurseurs des cellules

sanguines avec blocage de maturation au sein de la

moelle osseuse.

On distingue la Leucémie : Myéloïde (prédominante chez l’adulte).Lymphoïde = Lymphoplastique (Adulte < enfant).

Dans les 2 cas urgence diagnostique et thérapeutique ; un avis hématologique doit être prit.

Pour Diagnostic : Myélogramme en Urgence - Retenu si > 20 % de blastes médullaires dans la Moelle Osseuse.- Réalisation de l’immunophénotypage des blastes médullaires

permettra la distinction myéloïde/ Lymphoïde.- Cytogénétique et Biologie moléculaire ont un intérêt pronostic.

Traitement : Polychimiothérapie intensive - Hospitalisation prolongée.- Nombreuses complication possibles (hémorragiques, infectieuses…).- Allogreffe de CSH souvent indispensable.

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5- Hyper-éosinophilie

Définition- Taux de PNE (Polynucléaires Eosinophiles) > 0,5 G/L.- Les causes les plus fréquentes sont non hématologiques et sont surtout à

rechercher du côté allergique ou une infection parasitaire.

Symptomatologie

En général :- Il n'y a pas de manifestations cliniques rattachées à cette éosinophilie.- Manifestations cliniques éventuelles rattachables à l’étiologie directe de

cette hyperéosinophilie. Donc hyperéosinophilie est + un symptôme qu’un syndrome.

⚠ Cas particulier des rares syndromes Hyper-éosinophiliques majeures (HES) (faisant partie des Syndromes myéloprolifératifs chroniques très rares) avec atteintes viscérales (cardiaque ou neurologique notamment) par toxicité directe des éosinophiles Urgences.

Principales étiologies : (liste non exhaustive)

- Maladies allergiques (atopiques) : asthme, eczéma, rhume des foins, urticaire.- Manifestation immuno-allergiques : suite à une prise médicamenteuse,

alimentaire.- Parasitoses (surtout helminthiases) :

En France : ascaridose, hydatidose, toxocarose (larva migrans). En pays endémique (tropicaux) : filarioses, bilharzioses, anguillulose,

trichinose.- Certaines maladies de système : périartérite noueuse (PAN), vascularite.- Certaines dermatoses : psoriasis, pemphigus.- En hématologie : penser au lymphome de Hodgkin et certains autres

lymphomes non Hodgkiniens qui peuvent s’accompagner d’hyper-éosinophiles para-néoplasiques.

- Syndrome hyper-éosinophilique essentiel (HES) : rare et grave.

Schéma pour s’orienter devant la découverte d’une Hyper-éosinophilie : (commentaires de la prof)

- Signes associés en faveur d’une allergie ? - Prise médicamenteuse récente ?

Importance de l’interrogatoire.- Données épidémiologiques : patients qui ont voyagés ? Pays avec

Parasitoses endémiques ? Parfois on ne reconnait pas directement le parasite donc tests d’épreuves de déparasitages.

- Eliminer les cancers, vascularite. Si Hyperéosinophilie importante et élimine les autres causes : penser au HES

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Auto-évaluation Séquence 1 :

1. Dans quelle(s) situation(s) clinique(s) peut-on observer une polynucléose neutrophile ?a. Au cours d’un infarctus du myocarde.b. Sous traitement par EPO.c. Au diagnostic d’une leucémie aiguë myéloïde.d. Lors d’une infection bactérienne.e. Au diagnostic d’une polyglobulie primitive.

A, D, E2. Quelles sont les 2 causes les plus fréquentes d’hyperéosinophilie ?

a. Allergies.b. Syndromes myéloprolifératifs.c. Maladie de Hodgkin.d. Parasitoses.e. Cancer du poumon.

A, D

Séquence 2 : Hyper-leucocytose : Hyper-Lymphocytose et syndrome mononucléosique

1- Hyper-Lymphocytoses

Rappel de la répartition des Lymphocytes sanguins :

3 éléments sont à étudier lors d’Hyper-Lymphocytoses : - Etude de la morphologie des Lymphocytes (étude du frotti au microscope).- Etude phénotypique = identification des Ag de surface (cytométrie en flux).- Etude de la clonalité des lymphocytes :

o LB = étude de la restriction de la chaine légère Kappa ou Lambda à la surface (cytométrie).

o LT : étude du réarrangement du TCR (biologie moléculaire en PCR).

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Hyper-Lymphocytoses : généralités

DéfinitionTaux de Lymphocytes sanguins :

- Adulte >4,0 G/L.- Enfant >8,0 G/L.

SymptomatologiePas de symptomatologie propre.(pas de retentissements rhéologiques même à des taux très élevés = pas de syndrome de Leucostase).

Etude morphologique indispensable (cytologiste)

- Lymphocytes d’aspect normal.- Lymphocytes « Activés » Hyperbasophiles et Lymphocytes Normaux

(=syndrome mononucléosique).- Lymphocytes anormaux « atypiques » fortement évocateur de syndromes

lymphoprolifératifs.

2 formes :Il faut distinguer l’hyper-Lymphocytose :

- Aiguë (rentre dans l’ordre après un épisode infectieux par ex).- Chronique (doit faire suspecter un syndrome prolifératif).

Schéma général (cas généraux, pas une

vérité absolue)

- Chez l’enfant Hyper-lymphocytose aiguë et réactionnelle (histoire infectieuse).

- Chez l’adulte Hyper-lymphocytose persistante due à un syndrome Lymphoprolifératifs.

Hyperlymphocytoses de l’enfant

Etiologies principales : infections aiguës et leur convalescence : - Virales : oreillons, rubéoles, varicelle, lymphocytose infectieuse aiguë

(virus groupe Echo et Coxsackie).- Bactérienne : coqueluche (bordetella pertussis).

Diagnostic différentiel :- Leucémie aigue lymphoblastique (anémie, thrombopénie).- Syndrome mononucléosique.

Hyperlymphocytose chez l’adulte :

Si perdure = Syndrome Lymphoprolifératif (le + souvent).

- En cas d’hyperlymphocytose isolée ou associée à des adénopathies superficielles et/ou splénomégalies et/ou des lésions cutanées (Sézary) doivent faire évoquer le diagnostic de Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC) qui est le syndrome Lymphoprolifératif le plus fréquent.

- Parfois syndrome anémique peut être associé.- Syndromes lymphoprolifératifs chroniques (sauf LLC) = lymphocytose atypique

circulante parfois sans hyperlymphocytose « vraie ».(Mis sur la diapo mais non expliqué).

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Hyperlymphocytoses : suite

Démarche diagnostic :

- Etude morphologique du frotti sanguin.- Caractérisation des lymphocytes par cytométrie en flux (=phénotype).- Eventuellement compléter d’une étude cytogénétique selon le diagnostic retenu.

Principales étiologiesliste non

exhaustive et à ne pas connaitre par

cœur

La prof passe très rapidement sur ces 3 prochaines diapositives.

Différentes morphologies de lymphocytes lors de syndromes prolifératifs :

1- Ly assez monotones.

2- Ly très caractéristique avec un noyau criblé « en grain de café ».

3- Ly avec des villosités à la surface de leur membrane.

4- Ly beaucoup plus gros.

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Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC) cytométrie en flux

Sur une fenêtre on va pouvoir distinguer, d’abord les lymphocytes des granulocytes, et préciser à l’aide de différents Ag (ex : Anti CD19, antiCD5) la population de LT et de LB et donc les étudier avec des marqueurs caractéristiques permettant d’identifier certains syndromes lymphoprolifératifs.

Syndrome Lymphoprolifératifs B : profils immunophénotypiques :

La combinaison des différents marqueurs permet d’identifier une LLC par rapport à la phase circulante d’un lymphome folliculaire.

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2- Syndrome Mononucléosique

Définition Biologique

Présence de cellules mononuclées, de taille inégale, au noyau jeune et au cytoplasme basophile (polymorphisme ++).

Il s’agit en fait de LTCD8 + activés qui sont présents lors d’une réponse immunitaire T. Principalement infections virales et parfois des allergies.

Terminologies variable : « grands Lymphocytes bleus/Hyperbasophiles, cellules mononuclées Hyperbasophiles, lymphocytes activés, lymphocytes atypiques… ».

Généralités

- Diagnostic morphologique (cytologie sur frottis sanguin).- Pas obligatoirement d’hyperlymphocytose « vraie » > 4G/L.- % de cellules « activées » est variable.- Dans ce cas pas nécessaire de réaliser un phénotypage en cytométrie de flux ni de

réaliser un examen de la moelle osseuse (myélogramme).⚠ Diagnostic peut être délicat si cette Hyperlymphocytose s’associe avec une anémie ou une thrombopénie car il ne faut pas passer à côté d’une leucémie aiguë Lymphoblastique surtout chez l’enfant.

Différentes étiologies

La + connue primo infection à EBV = Mononucléose infectieuse (peut être totalement asymptomatique ou être visible cliniquement) :

Complications : Rash surtout si prescription d’amoxicilline pour l’angine. Complications : Anémies et Thrombopénies auto-immune qui peut être un peu

trompeuses. Il n’est pas nécessaire de biopsier les adénopathies ni de réaliser un myélogramme. Evolution spontanément favorable.

Diagnostic différentiels à ne pas rater : - Infection VIH.- Hépatite virale (surtout B).- Infection CMV.- Toxoplasmose.- Réaction allergique diverse à des médicaments.

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Résumé

Comment lire le schéma ? Ex cas 1 : devant un syndrome mononucléosique + éruption cutanée suite à la suite

d’amoxicilline => on pense à la MonoNucléose Infectieuse (MNI).

Auto-évaluation Séquence 2 :

1. Parmi les propositions suivantes concernant le syndrome mononucléosique, laquelle (lesquelles) est (sont) vraie(s) ?

a. Chez l’adulte la réalisation d’une sérologie VIH est indispensable.b. Les cellules hyperbasophiles correspondent à des lymphocytes B.c. La réalisation d’un immunophénotypage lymphocytaire est indispensable pour le diagnostic.d. Il peut être observé même en absence d’hyperlymphocytose.e. La primo-infection EBV est une étiologie fréquemment retrouvée.

A, D, E

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Séquence 3 : Leucopénie

I) Neutropénie et agranulocytose :

2)-Neutropénie modérée

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1)-Généralités

DéfinitionNeutropénie : taux de polynucléaire neutrophile < 1.5 G/L.Agranulocytose : risque majeur si neutrophiles < 0.2 G/L (forme grave de neutropénie).

Risques infectieux

Complications infectieuses d’autant plus fréquentes et grave que la neutropénie est profonde et prolongée :

- Risque significatif si neutrophiles < 0.5 G/L.- Risque majeur si neutrophiles < 0.2 G/L.

Durée courte : Le risque est essentiellement des infections bactériennes : bacilles à gram négatif, cocci à gram positif (streptocoques et staphylocoques).

Durée prolongée : Se surajoute le risque d’infections fongiques : candidoses aspergilloses.

En cas de neutropénie sévère (< 0.5 G/L) et de retard à la mise en route d’un traitement antibiotique, l’évolution défavorable peut être très rapide (quelques heures), vers un état de choc septique (souvent irréversible). La neutropénie sévère est donc une urgence thérapeutique.

La démarche sera différente en cas de neutropénie modéré ou sévère.Une neutropénie modérée laisse plus de temps qu’une neutropénie sévère.

Interrogatoire et examen clinique :

Interrogatoire : - Fièvre.- Infections à répétitions et leurs caractéristiques éventuelles (site, sévérité,

fréquence).- Prises médicamenteuse.

Hémogrammes antérieurs disponibles :- Ancienneté de la neutropénie.- Rapidité d’installation u d’aggravation.

Ces hémogrammes antérieurs, s’ils sont disponibles, peuvent donc permettre de dater la neutropénie et de savoir si elle est connue depuis toujours, si elle s’est installée suite à la prise d’un médicament ou encore si elle s’aggrave.

S’interroger sur l’origine ethnique des patients :- Les normes de la numération sont caucasiennes.- On peut donc tomber face à une neutropénie ethnique « physiologique »

(margination), asymptomatique et ne justifiant aucune exploration.

S’interroger sur une maladie de système sous-jacente :- Maladies de système.- Maladies auto-immunes.

(Ex : Manifestation cutanées ou articulaires, syndrome sec oculaire ou buccal)

A l’examen :- Pas de signe physique directement lié à la neutropénie si elle est modérée.- Rechercher une splénomégalie (leuco-neutropénie par hypersplénisme

habituellement associée à une thrombopénie).

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3)-Neutropénie sévère

Interrogatoire et examen clinique :

Hospitalisation avant tout, c’est une urgence.

Neutropénie sévère ou agranulocytose isolée :- Suspecter une étiologie toxique médicamenteuse rechercher si des

médicaments ont été pris récemment.

Pas de difficulté de diagnostic si :- Si thrombopénie et/ou anémie associée(s) et/ou cellules anormales

circulantes (principalement blastose), l’hémopathie maligne est le premier diagnostic à évoquer réalisation d’un myélogramme en urgence.

- Chimiothérapie anticancéreuse récente.

L’examen clinique : recherche de signes infectieux : (urgence clinique)- Fièvre isolée sans point d’appel clinique (FOI = fièvre d’origine

indéterminée).- Foyer infectieux clinique : angine ulcéro-nécrotique, foyer cutané ou

périnéal (cellulite), signes respiratoires (pneumopathie évoluant parfois en quelques heures vers un « poumon blanc » bilatéral et une détresse respiratoire).

- État général et état hémodynamique stable.

Il faut réaliser : Des examens microbiologiques en urgence :

- Hémoculture.- ECBU.- Radio-thorax.

Antibiothérapie immédiate dès que fièvre, sans attendre les résultats des examens bactériologiques.

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4)-Étiologies principales des neutropénie modérées/profondes :

Principales étiologies

Neutropénie chronique bénigne chez les patients asymptomatiques (par excès de margination) :

- Neutropénie ethnique (sujet de race noire).- Femme en période péri-ménopausique.

Hypersplénisme : (cf étiologies de splénomégalies)- Neutropénie associée à une thrombopénie modérée.

Infections :- Bactériennes : typhoïde, brucellose, tuberculose.- Virales : grippe, hépatite virale, oreillons, mononucléose

infectieuse.- Parasitose : rickettsioses.

Maladies de système :- Lupus érythémateux disséminé (LED).- Syndrome de Felty.

Toxiques :- Agranulocytose médicamenteuse immuno-allergique ou toxique.- Chimiothérapie anticancéreuse, radiations ionisantes.

Hémopathies malignes :- Leucémie aiguë.- Aplasie médullaire.- Syndromes myélodysplasiques.

Formes constitutionnelles : (plutôt chez l’enfant et l’adulte jeune)- Malade de Kostmann.- Neutropénie cyclique.

II) Lymphopénies :

Lymphopénies

Généralités :

- Taux de lymphocytes < 1.5 G/L.- Lymphopénie globale (lymphocytes B et T) ou dissociée

(lymphocytes B ou T).- Lymphopénie B (notamment congénitales) peuvent s’associer à un

déficit complet ou partiel en immunoglobulines (Ig). Présence d’une Hypogammaglobulinémie sur l’électrophorèse des

protéines sériques.

Causes :

- Carences de l’immunité cellulaire : lymphopénie T.- Carences de l’immunité humorale : lymphopénie B avec déficit en Ig. Grande susceptibilité vis-à-vis des agents bactériens, fungiques,

viraux ou parasitaires.

Déficits :(Non commenté

par la prof)

- Déficits humoraux : infections bactériennes récidivantes.

- Déficits cellulaires : infections sévère « opportunistes » virales (HSV, VZ, CMV, rougeole grave), fongiques (candidoses, aspergillose, cryptococcose, pneumocystose), parasitaires (toxoplasmose), ou bactériennes à germes intracellulaire (tuberculose, autres mycobactéries, légionellose).

Lymphopénies principales

causes :

Lymphopénies congénitales : (rares)- Déficits immunitaires combinés sévères (DICS).- Atteintes combinées partielles (syndrome de Wiskott-Aldrich, ataxie

télangiectasie).- Déficit isolé en lymphocytes T (agénésie thymique = syndrome de Di

George).- Déficit isolé en lymphocytes B (maladie de Bruton).

Lymphopénies acquises :- Infection VIH : devant toutes lymphopénies, réaliser une sérologie VIH

(virus de l’immunodéficience humaine).- Traitement immunosuppresseurs (pour tous les patients avec une

maladie de système ou une greffe d’organe).- Lymphome de Hodgkin.- Chimiothérapie anticancéreuse (analogue des purines déficit en

CD4).- Radiothérapie.

Auto-évaluation Séquence 3 :

1. Parmi les propositions suivantes, laquelle (lesquelles) peut (peuvent) être à l’origine de neutropénie ?a. Une leucémie myéloïde chronique.b. Une infection bactérienne.c. Une cause médicamenteuse.d. La typhoïde.e. La grippe.

B, C, D, E

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Séquence 4 : Polyglobulie

Généralités sur la Polyglobulie Augmentation des taux d’hémoglobine et d’hématocrite

- Homme : hémoglobine > 180 g/l ou hématocrite > 54%.- Femme : hémoglobine > 160 g/l ou hématocrite > 48%.

Attention aux fausses polyglobulies.

Masse sanguine isotopique (de moins en moins pratiquée) :- Permet de confirmer le diagnostic de « vraie polyglobulie ».- Mesure direct du volume globulaire (hématies marquées au Cr51).- VGT > 125% de la théorique (abaques en fonction du sexe, du poids, et de la taille).- Il est inutile si hématocrite > 60% (homme) ou 55% (femme).

Attention dans le cadre des syndromes myéloprolifératifs chronique, de type polyglobulie primitive les taux d’hémoglobine et d’hématocrite ont été « revue à la baisse » pour évoquer une polyglobulie (classification OMS 2016), en raison de cas sous-diagnostiqué :

- Homme : hémoglobine > 165 g/l ou hématocrite > 49%.- Femme : hémoglobine > 160 g/l ou hématocrite > 48%.- Masse globulaire > 125% de la théorique.

Masse sanguine isotopique

Intérêt:

- Séparer les vraies polyglobulies des fausses polyglobulies. - Elle permet d’évaluer le volume globulaire ; de mettre en évidence une augmentation

réelle du volume globulaire total (vraie polyglobulie) par rapport à une augmentation « artificielle » qui se traduit par une diminution du volume plasmatique (« fausse polyglobulie »).

Rappel : Hématocrite= rapport masse globulaire/volume plasmatique.

Schéma:1)- En effet dans une vraie polyglobulie le volume plasmatique reste identique chez le patient et c’est uniquement son volume globulaire qui est augmenté.

2)- Alors que dans une « fausse polyglobulie », on est dans une situation d’hémoconcentration, le volume globulaire du patient est le même mais on observe une restriction de son volume plasmatique et donc par conséquent le volume globulaire est artificiellement augmenté.

Rappel : on a une polyglobulie si la masse globulaire > 125% de la théorique.

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Généralité (suite)

Symptômes

Syndrome d’hyperviscosité sanguine :- Manifestation neurosensorielles : céphalées, vertiges, acouphènes, phosphène,

somnolence.- Accident ischémique transitoire (absence, mono ou hémiparésie, amaurose, …)

voire accidents vasculaire non régressif.

Prurit aquagénique : très évocateur de polyglobulie primitive.( Myéloprolifératif).

- Démangeaisons diffuses au contact de l’eau (douche ou bain).

Erythromélalgies :- Manifestation, assez évocatrice de syndrome myéloprolifératif chronique.

Elles consistent en des manifestations (très) douloureuse des extrémités (pulpe des doigts et orteils) liées à l’occlusion des vaisseaux capillaires, avec des tuméfactions parfois violacées et pouvant évoluer vers la nécrose (cèdent très rapidement après la prise d’aspirine à faible dose).

- Observées dans les polyglobulies primitives mais aussi dans les Thrombocytémie essentielle.

Données de l’examen clinique

Erythrose : est un signe qui est observé dans toutes les polyglobulies.- Coloration rouge voir pourpre des téguments.- Visage (lèvres, nez, oreilles) ou extrémités, conjonctives.- Muqueuses (cavité buccale).

Autres signes :- Hypertension artérielle (infiltration du volume globulaire).- Non liés directement à la polyglobulie mais à son étiologie :

Splénomégalie (syndrome myéloprolifératif chronique de type polyglobulie primitive). Signes d’insuffisance respiratoire chronique tel l’hippocratisme digital par exemple. Etc...

2 types de polyglobulies

Polyglobulie primitive (maladie de Vaquez) :- Aussi appelée PV pour polycythemia vera dans la littérature anglo-saxonne.- Syndrome myéloprolifératif (néoplasie myéloproliférative) chronique.

Polyglobulie secondaire :- Sécrétion inappropriée d’une substance érythropoïétine-like par les cellules tumorales de certaines

tumeurs (cancer du rein).- Cause hormonale : prise d’androgènes (dopage).- Augmentation appropriée de la sécrétion d’érythropoïétine en réponse à une hypoxie tissulaire :

tabagisme, insuffisance respiratoire chronique, ...

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POLYGLOBULIE SECONDAIRE

Principales étiologies

Hypoxie tissulaire AVEC désaturation du sang artériel en O2 :- Insuffisance respiratoire chronique / syndrome apnées du sommeil.- Cardiopathies congénitales, shunt artério-veineux.- Syndrome de Pickwick (obésité extrême, cyanose, apnée du sommeil).- Tabagisme.- Séjour en altitude.

Hypoxie tissulaire SANS désaturation du sang artériel en O2 : (plus rare)- Méthémoglobinémies secondaire (phénacétine) ou congénitales.- Intoxication chronique par le CO.- Hémoglobine hyperaffine pour l’oxygène (P50, dosage 2,3 DPG).

Polyglobulie sans hypoxie tissulaire (sécrétion inappropriée d’EPO) :- Tumeurs malignes rénales (habituellement peu symptomatiques).- Tumeurs hépatiques (2aires sur cirrhose), hémangioblastome du cervelet.- Fibrome utérin.- Dopage (Rh EPO), traitement par androgènes.

Polyglobulie primitive = Maladie de Vaquez

Généralité

Syndrome myéloprolifératif chronique d’origine clonale : Maladie rare (1 à 2 nouveaux cas pour 100 000 habitants par an). Âge médian au diagnostic : environ 60 ans.

Durée de vie prolongée (10-15 ans). Complications thrombotiques artérielles et veineuses parfois révélatrices. Complication hématologique : syndromes myélodysplasique, leucémie aiguë et

myélofibrose secondaire.

Étiologie et examens

Les manifestations cliniques sont celles liées à la polyglobulie, mais il y a des manifestations cliniques plus évocatrices :

- Le Prurit aquagénique et Erythromélalgies.- Splénomégalie.- La polyglobulie isolée ou qui peut être associée à une hyperleucocytose

avec polynucléose neutrophile habituellement sans Myélémie.- Parfois une Thrombocytose.

Évidement on ne peut pas rencontrer de causes de polyglobulie secondaire, donc pas de désaturation.

Les autres examens utiles pour le diagnostic de polyglobulie primitive :- La mise en évidence de la mutation V617F de JAK2 dans 95% des cas

(découverte en 2005).- Taux d’érythropoïétine abaissé (dosage).- La biopsie médullaire, non indispensable au diagnostic montre une

hyperplasie des lignées myéloïdes.- Culture des progéniteurs érythroblastiques (BFU-E, CFU-E) : ils poussent

spontanément sans adjonction d’EPO dans le milieu de culture.

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Mutation V617F de JAK2

Physiopathologie de la maladie : Normalement les précurseurs erythroïdes ont besoin de la fixation d’EPO sur leurs

récepteurs pour activer la protéine JAK2 qui est une tyrosine kinase qui va phosphoryler d’autres protéines en aval et induire une cascade aboutissant à l’expression des gènes nécessaires à la différenciation érythroïde.

- Dans cette maladie myéloproliférative, la mutation acquise de JAK2 va entraîner une activation constitutive et donc même en absence d’EPO il y aura un signal positif de prolifération et de différenciation.

- La mutation V617F de JACK2 est retrouvée dans 95% des cas de polyglobulie primitive, 0% des polyglobulie 2aires et des sujets sains, et est retrouvée dans 50% des Thrombocytémies essentielles et myélofibroses primitives qui sont d’autres syndromes myéloprolifératif chronique.

Schéma

Résumé sur le fonctionnement du récepteur de l’EPO, et de l’activation constitutive de la kinase JAK2 mutée.

La mutation est ponctuelle, remplaçant une valine en phénylalanine, dans le domaine pseudo-kinase JH2 de JAK2.

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Polyglobulie primitive: diagnostic

Critères de diagnostic de l’OMS 2016

La diapo vous montre les critères diagnostiques de l’OMS 2016 (dernière classification officielle en date).Il y a des critères majeurs et des critères mineurs.Les critères majeurs sont :

- Objectiver une polyglobulie.- Montrer sur la biopsie ostéomédullaire (BOM) : la moelle hypercellulaire

au dépend des trois lignées myéloïdes. Elle n’est pas nécessaire si la polyglobulie est importante.

- De retrouver une mutation V617F de JAK2 (ou mutation de l’exon 12 -> plus rare).

Le critère mineur est un taux d’EPO bas.

On peut retenir le diagnostic de la maladie de Vaquez :- Si on a les 3 critères majeurs.- Si on a les deux premiers critères majeurs et le critère mineur.

Évolution d’une polyglobulie primitive

L’évolution hématologique d’une polyglobulie primitive est sur le long terme, après 10 à 15 ans d’évolution :

- Pour 20% des patients : myélofibrose secondaire.- Pour moins de 10% des patients : une transformation blastique en

leucémie aiguë.

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Polyglobulie: démarche diagnostic

Récapitulatif sur la

démarche diagnostique

dans la polyglobulie

Affirmer la polyglobulie (ou la suspecter) :- Taux d’hémoglobine et d’hématocrite (variant selon le sexe).- Absence de déshydratation (hémoconcentration).

Rechercher des arguments pour une polyglobulie primitive ou une polyglobulie secondaire :

- Tabagisme, altitude, insuffisance respiratoire chronique.- Prurit aquagénique, Erythromélalgies.- Splénomégalie (à l’examen clinique).- Anomalies associées sur l’hémogramme : polynucléose, Thrombocytose, une

Myélémie.

Les examens complémentaires :- Recherche de la mutation V617F de JAK2 (polyglobulie primitive).- Dosage érythropoïétine (polyglobulie primitive).- Echographie abdominale (recherche de splénomégalie) et rénale/hépatique (Si EPO+

++ tumeurs).- Saturation en O2 (oxymètre de pouls voire gaz du sang) gazométrie artérielle

indispensable en cas de suspicion de polyglobulie secondaire avec insuffisance respiratoire chronique.

Si la mutation JAK2 est présente : Le diagnostic de syndrome myéloprolifératif est retenu. Diagnostic de polyglobulie primitive (PV) s’il y a un taux d’hémoglobine et d’hématocrite

élevés (parfois difficilement différenciable avec la Thrombocytémie essentielle). Il faut évaluer le retentissement clinique de cette polyglobulie sur le patient.

Si hyperviscosité ou complication thrombotique traitement urgent. Traitement d’urgence = saignées.

Si la mutation de JAK2 est NON présente : (Ré)Affirmer la réalité de la polyglobulie par une étude isotopique de la masse sanguine.

Sauf si Ht > 60% (homme) ou > 55% (femme). Rechercher les causes de polyglobulie secondaire (échographie, gazométrie artérielle). Rechercher des arguments pour polyglobulie primitive JAK2(-) : cliniques, biologiques

simples (hémogramme) et biologique plus spécifique (biopsie ostéomédullaire, culture des progéniteurs érythroblastiques, dosage EPO)

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Diagnostic différentiel :

«fausses polyglobulies»

Thalassémies hétérozygotes :- Augmentation du nombre d’hématies.- Microcytose franche (entraînant cette augmentation de nombre).- Taux d’hématocrite et d’hémoglobine non augmentés ( hématies de petites tailles

[Microcytose] mais plus nombreuses).- Bilan martial normal. Importance de ne pas raisonner sur le taux de globules rouges mais sur les taux

d’hémoglobine et d’hématocrite.

Hémoconcentration :- Traitement diurétique.- Déshydratation sévère.- Réanimation, grands brûlés.

État de pléthore :- Hommes (encore) jeunes, surcharge pondérale (obésité).- Facteurs de risques vasculaires.- Masse sanguine isotopique normale ce qui éliminera le diagnostic de polyglobulie.

Cas cliniques :

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Auto-évaluation Séquence 4 :

1. Parmi les propositions suivantes, laquelle (lesquelles) oriente(nt) vers un diagnostic de polyglobulie primitive ?

a. Prurit aquagénique.b. Hippocratisme digital.c. Splénomégalie.d. Erythromélalgies.e. Erythrose faciale.

A, C, D

Annales :

La(les)quelle(s) des propositions suivantes est (sont) exacte(s) concernant la constatation d’une myélémie sur un frottis sanguin ?

A- Elle correspond à la présence de blastes circulants.B- Elle est définie par le passage dans le sang de précurseurs granuleux.C- Elle traduit obligatoirement l’existence d’une hémopathie myéloïde sous-jacente.D- Elle peut s’observer en cas d’atteinte médullaire, même dans les cancers non hématologiques.E- Elle est forcément associée à une insuffisance médullaire (anémie et/ou thrombopénie).

B, D

Quelle(s) est (sont) la (les) proposition(s) exacte(s) au sujet des syndromes mononucléosiques ?A- Ils correspondent à l’augmentation du nombre de monocytes circulants.B- Ils traduisent l’expansion de lymphocytes T de phénotype CD8.C- Ils ne peuvent être affirmés que si le nombre de cellules « activées » est supérieur à 4 Giga/L.D- Ils doivent être confirmés par la réalisation d’une étude immunophénotypique des éléments sanguins.E- L’enquête étiologique justifie la réalisation d’un myélogramme.

B

Quelle(s) est (sont) la (les) proposition(s) vraie(s) concernant la mutation V617F du gène JAK2 ?A- C’est une mutation constitutionnelle.B- C’est une mutation qui est à l’origine d’une activation constitutive de la protéine JAK2.C- C’est une mutation à l’origine d’une anomalie quantitative de la protéine JAK2.D- C’est une mutation retrouvée fréquemment dans les Syndromes MyéloProlifératifs Chroniques (SMP).E- C’est une mutation qui a pour conséquence un blocage de la différenciation des cellules myéloïdes.

B, D

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