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astroentérologie Clinique et Biologique (2009) 33, 280—284

UJETS BRÛLANTS EN CANCÉROLOGIE DIGESTIVE

as clinique : chimiothérapie périopératoire desancers gastriques : vraiment ? pour qui ?quel risque ?

linical case: perioperative chemotherapy of gastric cancer:or whom? which risks?

. Michel

ervice d’hépato-gastroentérologie et nutrition, unité d’oncologie digestive, hôpital Charles-Nicolle, CHU de Rouen,, rue de Germont, 76031 Rouen cedex, France

isponible sur Internet le 3 avril 2009

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e dossier de Mme S., 68 ans, est présenté en réunion deoncertation pluridisciplinaire (RCP) pour traitement d’undénocarcinome gastrique bien différencié. La lésion tumo-ale a été découverte lors du bilan d’une anémie ferripriveévélée par une asthénie. Cette patiente présente un dia-ète de type II depuis cinq ans, une hypertension artériellet une coxarthrose. Son indice de masse corporelle (IMC)st de 28. Les examens réalisés avant la réunion sont’endoscopie digestive haute avec biopsies et une tomoden-itométrie thoraco-abdominopelvienne avec injection deroduit de contraste. L’endoscopie décrit une lésion sur’angulus, ovalaire, mesurant 2 cm de grand axe, ulcérée. Laistance entre le pôle supérieur de la tumeur et le cardia este 4 cm. La tomodensitométrie ne montre pas de métastasedistance ni d’adénopathie supracentimétrique. La proposi-

ion de la RCP mentionne la réalisation d’une chimiothérapie

ériopératoire.

Adresse e-mail : Pierre.michel@chu-rouen.fr.

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399-8320/$ – see front matter © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits roi:10.1016/j.gcb.2009.02.012

ors de la consultation de présentation dulan personnalisé de soins, la patienteemande si cette chimiothérapie est vraimenttile.

ans le cancer de l’estomac, le bénéfice d’une chimiothé-apie complémentaire à la chirurgie d’exérèse a été évaluéans de nombreuses études.

En postopératoire, plusieurs méta-analyses d’essais ran-omisés ont été publiées. Ces méta-analyses ne montrentas de bénéfice significatif en faveur de la chimiothérapieour les patients occidentaux [1].

Deux études randomisées ont évalué la chimiothéra-ie périopératoire. Une étude britannique multicentrique2,3] a évalué l’intérêt d’une chimiothérapie pré- et post-pératoire par épirubicine-cisplatine—5-fluorouracile (5-FU)ersus chirurgie seule. Les risques de récidive et de décès

taient significativement diminués dans le bras chimiothé-apie, hazard ratio respectivement de 0,7 (IC95 % 0,56—0,88)= 0,002 et 0,75 (IC95 % 0,60—0,93) p = 0,009. Une étude

rancaise multicentrique a comparé la chirurgie seule à la

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Chimiothérapie périopératoire des cancers gastriques

chirurgie encadrée de deux cures de chimiothérapie par 5-FU et cisplatine (protocole sur cinq jours tous les 28 jours)[3]. Parmi les 224 patients inclus, 64 % avaient une tumeurdu cardia. Les risques de récidive et de décès étaient signi-ficativement plus faibles dans le groupe chimiothérapie,hazard ratio respectivement de 0,65 (IC95 % 0,48—0,89) et0,69 (IC95 % 0,50—0,95) [3]. Ces deux études convergentesmontrent que la chimiothérapie périopératoire diminue de30 à 35 % le risque relatif de récidive et de 25 à 30 % lerisque relatif de décès. Le risque relatif est une présenta-tion méthodologiquement correcte, cependant cette notionest plus difficile à comprendre que celle du risque brut.Dans les études britannique et francaise, le risque brut dedécès était diminué respectivement de 13 % et 14 % à cinqans. De plus, dans la chimiothérapie périopératoire, l’effetsemble principalement lié au traitement préopératoire. Eneffet, les résultats détaillés de l’étude britannique montrentque si 86 % des patients ont réalisé la chimiothérapie pré-opératoire, 41 % seulement ont pu faire la chimiothérapiepostopératoire.

Au total, la chimiothérapie périopératoire a effective-ment un effet démontré sur la récidive postopératoire ducancer de l’estomac. Ce bénéfice reste modeste mais d’uneamplitude comparable à celle de la chimiothérapie postopé-ratoire des cancers du côlon avant l’avènement du Folfox[4].

La patiente demeure réticente à l’idée d’untraitement préopératoire et souhaite savoir sidans son cas particulier, un traitementcomplémentaire à la chirurgie est réellementnécessaire. Cette chimiothérapie est-elle àproposer à tous les malades ?

L’aphorisme des biostatisticiens, « la conclusion d’un essaithérapeutique s’applique à la population étudiée » conduità la réalisation d’une chimiothérapie à l’ensemble de lapopulation des patients non métastatiques. De ce point devue, la patiente répond à ce critère et justifie la réali-sation de la chimiothérapie sous réserve de l’absence decontre-indication (insuffisance rénale par exemple). Sur leplan carcinologique, une réflexion plus approfondie peutêtre menée pour sélectionner les patients à haut risquede récidive. Les deux principaux facteurs pronostiquessont la qualité de la chirurgie et l’envahissement tumo-ral (atteinte de la séreuse et/ou des ganglions). En casde résection histologiquement complète (R0), le facteurpronostique majeur est la présence d’un envahissementganglionnaire. La survie à cinq ans est de 60 à 80 % enl’absence d’envahissement ganglionnaire et de 15 à 30 %en présence d’un envahissement ganglionnaire [5]. Cepen-dant, la connaissance du statut ganglionnaire dépend dunombre de ganglions examinés, du site du curage et indi-rectement de la qualité de l’acte chirurgical [6]. En 2000,les données du registre de la Côte-d’Or montraient que

la survie à cinq ans après gastrectomie à visée cura-tive était estimée à 60 % pour les stades IB, 38,5 % pourles stades II et 19,5 % pour les stades IIIA et 2,5 % pourles stades IIIB [7]. Ces chiffres étaient similaires à ceuxdes données américaines [8]. Deux études récentes sug-

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èrent que les pratiques évoluent avec une augmentationu nombre de ganglions détectés sur les pièces opératoirest une amélioration de la survie [9,10]. Dans l’étude mul-icentrique francaise de chimiothérapie périopératoire, leombre médian de ganglions examinés était de 19 danses deux groupes. Dans l’étude britannique, le nombre deanglions n’était pas mentionné. Cependant dans ces deuxtudes, dans le groupe chirurgie seule, le pourcentage deatients vivants à cinq ans apparaissait faible, respective-ent de 23 et de 24 %, par rapport aux données rapportéesans des études où la qualité de la chirurgie est contrô-ée [2,11—13]. La chimiothérapie garde-t-elle une efficacitéignificative dans une population opérée de manière opti-ale ?Est-il possible de sélectionner en préopératoire la popu-

ation des patients avec une tumeur envahissant la séreuseT3) et/ou des ganglions (N+) ? Pour la détermination dutade T, une revue récente de la littérature confirme que’examen le plus performant est l’échoendoscopie avecne sensibilité de 77 à 100 % et une spécificité de 65

100 % pour mettre en évidence un envahissement dea séreuse [14]. L’échoendoscopie est moins performantevec une sensibilité de l’ordre de 50 % pour le diagnos-ic d’un envahissement ganglionnaire [15]. Cependant, laombinaison des données échoendoscopiques concernant’envahissement de la séreuse et l’atteinte ganglionnaireermet d’identifier 77 % des patients à haut risque deécidive. L’alternative pour définir au mieux le statutanglionnaire est la réalisation d’une vidéolaparoscopie16,17]. Actuellement, les examens recommandés poure bilan préthérapeutique du cancer de l’estomac sont’endoscopie et la tomodensitométrie thoraco-abdominale.ependant, avant un traitement néoadjuvant à la chi-urgie, la réalisation d’une échoendoscopie et/ou d’uneidéolaparoscopie devrait permettre d’améliorer la sélec-ion des patients à haut risque de récidive (T3 ou+).

près vos explications, la patiente estonvaincue de la nécessité de lahimiothérapie périopératoire et vousemande les risques de cette stratégie

ien que le principal risque soit de ne pas faire de traitementomplémentaire à la chirurgie, la réalisation d’une chimio-hérapie périopératoire comporte certains risques et effetsecondaires.

Dans les deux études randomisées, moins de 10 % desatients ont présenté des effets secondaires cliniquesévères de la chimiothérapie préopératoire (grade 3—4). Cesffets secondaires cliniques étaient principalement des nau-ées dans 6 et 9 % des cas et une mucite dans 4 % des cas. Lesausées sévères (grade 3—4) étaient plus fréquentes dans laériode postopératoire (12,3 %). Il y a eu un décès toxiqueans l’étude francaise (1 %).

Le risque de décès postopératoire n’était pas augmenté

ar la chimiothérapie préopératoire, avec, dans les deuxtudes, un risque de décès de 5 à 6 %. La morbidité post-pératoire était du même ordre dans les deux groupes, 26 %ersus 19 % dans l’étude francaise et 45,7 versus 45,3 % dans’étude britannique.

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près toutes ces informations, la patienteouhaite savoir si d’autres possibilités deraitement complémentaires à la chirurgieont connues et si ces possibilités n’offrentas une efficacité plus importante

our justifier les traitements alternatifs à la chimiothéra-ie systémique, vous reprenez les données sur les sites deécidives après chirurgie de résection R0. Ces sites de réci-ive ont été étudiés dans deux grandes séries asiatiquesomportant plus de 500 patients opérés selon une procédureigoureuse (curage D2) [18,19]. La récidive était locorégio-ale dans 32,5 %, péritonéale dans 45,9 % et hématogèneà distance) dans 34,2 % des cas. Pour le sous-groupe desumeurs T3, la récidive était locorégionale dans 66 % desas et pour les tumeurs N1-2, la récidive était locorégionaleans plus de 30 % des cas. Cette analyse justifie l’évaluation’un traitement locorégional tel que la radiothérapie asso-iée à la chirurgie. La radiochimiothérapie postopératoireété évaluée dans une seule étude randomisée récente.

es études plus anciennes (avant 1990) sont difficilementnterprétables en raison de l’évolution des pratiques en chi-urgie comme en radiothérapie. L’étude américaine publiéen 2001 a comparé la chirurgie seule à la chirurgie plusadiochimiothérapie postopératoire [20]. La population étu-iée était composée de lésions T3 dans plus de 60 % des casvec un envahissement ganglionnaire dans 85 % des cas. Àrois ans, les risques relatifs de récidive et de décès en’absence de traitement adjuvant étaient augmentés res-ectivement de 52 % (hazard ratio 1,52 IC95 % 1,23—1,86)t 35 % (hazard ratio 1,35 IC95 % 1,09—1,66). La survie sansécidive à trois ans était de 31 % dans le bras chirurgieontre 48 % dans le bras chirurgie plus radiochimiothéra-ie. La survie globale à trois ans était de 41 % dans le brashirurgie seule et de 50 % dans le bras chirurgie plus radio-himiothérapie. L’analyse de la courbe de survie du brashirurgie montre que la survie globale à cinq ans est de’ordre de 30 %. Ce résultat a été obtenu alors que 54 %es patients avaient été opérés de manière suboptimalelymphadénectomie inférieure à D1). La radiochimiothé-apie postopératoire a donc démontré son efficacité dansa population des patients opérés de manière suboptimale’un cancer de l’estomac. Une étude de registre réaliséeu Canada sur plus de 4000 patients traités par chirur-ie, puis radiochimiothérapie, semble confirmer le bénéficee la radiochimiothérapie postopératoire en pratique deoutine. Les hazard ratio étaient respectivement de 0,71,= 0,0007 et 0,66, p < 0,0001 pour les stades III et IV (M0)

21].Qu’en est-il chez les patients opérés selon les recom-

andations ? Une étude coréenne comparative, prospective,on randomisée sur 990 patients apporte une partie de laéponse avec un niveau de preuve faible. Dans ce travail, leraitement postopératoire comportait une radiochimiothé-apie selon les même modalités que dans l’étude américaine45 Gy, 5-FU bolus et acide folinique). Le groupe chirur-

ie seule était composé de patients sélectionnés pour laadiochimiothérapie dont l’entourage avait refusé le traite-ent postopératoire [22]. Dans les deux groupes, l’analyseu statut ganglionnaire a porté sur plus de 25 ganglionshez respectivement 85 et 87 % des patients. Le bénéfice

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P. Michel

n faveur du groupe radiochimiothérapie a été retrouvéour la survie globale à cinq ans dans le groupe des stadesIIA (61,6 % vs 43,9 %, p = 0,0013) et IIIB (40,8 % vs 20,5 %,= 0,0045), avec un hazard ratio respectivement de 0,60

IC95 % 0,43—0,83) et 0,53 (IC95 % 0,34—0,84). Ces résultatslaident en faveur d’un effet bénéfique de la radiochimio-hérapie dans la population des patients opérés avec unurage ganglionnaire supérieur à D1.

Enfin, il est indispensable de rappeler que la radiochimio-hérapie postopératoire ne peut être réalisée que chez desatients en état général et nutritionnel satisfaisants. Danses études américaine et coréenne, les patients n’étaientligibles que si l’apport calorique quotidien était supérieur1500 Kcal. Cette précaution doit être maintenue pour évi-

er de faire ce type de traitement à des patients dénutris etes exposer à des complications sévères [23]. Cette limitee permet pas de connaître la faisabilité de la radiochi-iothérapie postopératoire sur une population de patients

pérés d’un cancer de l’estomac. En effet, dans l’étudeméricaine, la randomisation était pratiquée en postopé-atoire chez des patients aptes à recevoir le traitement.our la patiente, la radiochimiothérapie postopératoire peuttre une option. L’effet thérapeutique est possiblementlus important avec la radiochimiothérapie postopératoirediminution du risque relatif de récidive de 50 %) qu’aveca chimiothérapie seule (diminution du risque relatif deécidive de 35 %). Cependant, le pourcentage de chancee débuter la radiochimiothérapie en postopératoire estnconnu et seuls deux tiers des patients qui débutent laadiochimiothérapie font la totalité du traitement.

La radiochimiothérapie préopératoire présente’avantage théorique d’être réalisable chez tous lesalades opérables d’un adénocarcinome de l’estomac.ette stratégie préopératoire a été évaluée dans un petitombre d’études de phase II [24—26]. La dose totale deadiothérapie utilisée était de 45 Gy en étalement clas-ique, dans les trois études. Les schémas de chimiothérapient associé du 5-FU et du cisplatine ± paclitaxel avec deanière concomitante à la radiothérapie du 5-FU en perfu-

ion continue associé ou non à du paclitaxel. La faisabilitées schémas étudiés était supérieure ou égale à 80 %. Uneéponse histologique complète a été constatée dans pluse 20 % des cas. Cependant, une toxicité de grade 4 étaitapportée chez plus de 20 % des patients. La progressionétastatique sous la forme d’une carcinose péritonéale

tait la principale cause de non résection de la tumeur chezes patients traités par radiochimiothérapie préopératoire27].

En France, l’essai traitement adjuvant du cancer de’estomac (TRACE) a pour objectif d’évaluer la faisabilité’un schéma de radiochimiothérapie réalisé soit en pré-pératoire soit en postopératoire. Cette étude intergroupeédération francophone de la cancérologie digestive (FFCD),édération nationale des centres de lutte contre le cancerFNCLCC), Société francaise de radiothérapie oncologiqueSFRO) est fondée sur les hypothèses suivantes :

le risque de récidive postopératoire est principalementlocorégional ;la chimiothérapie périopératoire diminue au mieux lerisque relatif de récidive de 35 % ;

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Chimiothérapie périopératoire des cancers gastriques

• la radiochimiothérapie postopératoire diminue le risquerelatif de récidive d’au moins 50 %, ce chiffre étant obtenusur une population dont seul 64 % a effectué le traitementcomplet ;

• les études préliminaires permettent d’espérer une faisa-bilité de la radiochimiothérapie préopératoire de l’ordrede 80 % ;

• dans les autres organes de l’appareil digestif la radiochi-miothérapie préopératoire a toujours été supérieure entermes d’efficacité et de tolérance à la radiochimiothé-rapie postopératoire. Un essai construit sur le principede deux phases II parallèles a été choisi après concer-tation avec les centres investigateurs. Chaque centreinvestigateur décide a priori d’utiliser le schéma pré- oupostopératoire. Cette phase II fournira des informationssur la faisabilité d’une stratégie de radiochimiothéra-pie postopératoire décidée en préopératoire et du mêmeschéma réalisé en préopératoire. Le critère principalde jugement est la réalisation complète du traitement(dose de radiothérapie supérieure à 80 %, résection dela tumeur). La radiochimiothérapie est pratiquée en25 fractions de 1,8 Gy. La chimiothérapie comporte quatrecures de Folfiri (5-FU, acide folinique, irinotécan) avantl’irradiation et pendant l’irradiation une perfusion conti-nue de 5-FU 200 mg/m2 de j1 à j5 de chaque semaine detraitement. Le Folfiri a été choisi en raison de sa bonnetolérance et de son efficacité non différente de celle de lachimiothérapie de référence au moment de la conceptionde l’étude [28].

En conclusion, le traitement à but curatif du cancerde l’estomac évolue à la fois en optimisant le traitementchirurgical et en associant la résection à des traitementscomplémentaires. La chimiothérapie périopératoire a mon-tré son efficacité mais elle ne diminue que modestementle risque de récidive. La radiothérapie associée à la chi-miothérapie a un rôle important, en raison de la fréquencedes récidives locorégionales. Ses modalités sont en coursd’optimisation et nécessiteront encore plusieurs essais thé-rapeutiques.

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