Club Médecine Interne 25/09/2018

CAS CLINIQUE

KOLAKOWSKA Agnieszka Assistante spécialisée en Maladies infectieuses et tropicales

Centre Hospitalier Simone Veil à Eaubonne, UMIT Centre Hospitalier Universitaire Avicenne à Bobigny, UMIT

Madame B. âgée de 41 ans, amenée aux urgences par les pompiers le 30 janvier, pour un syndrome confusionnel associé à des troubles du comportement à type d’agitation.

Elle serait retrouvée par sa famille assise au sol après multiples appels sans réponse.Pas de notion de prise médicamenteuse.

Chutes fréquentes depuis 9 mois avec AEG et anorexie (perte de 20kg depuis novembre 2017) associées à des céphalées et déviation buccale régressive 3 jours auparavant.

SAU le 4 janvier : consultation pour céphalée, vomissement et photophobie accompagnée d’une fièvre récurrente à 39-40°C (dernier épisode persistant depuis 3 jours)  avec clinique, biologie, TDM cérébral sans particularité avec conclusion : crise migraineuse avec une bonne réponse aux AINS et RAD sous traitement

symptomatique.

Habitus mode de vie:- d’origine marocaine, née en France,- divorcée, célibataire, une fille de 9 ans- secrétaire- 3 soeurs- tabagisme actif à 28 PA, alcool occasionnel, pas de consommation d’autres toxiques- pas de notion de voyage récent; pas d’animaux.

Antécédents médicaux:- lésions d’HPV périnéales: endocol (CIN1), vaginal (condylome plan), vulvaire (haut grade VIN2) et marge

anale (AIN3)- syndrome dépressif- pas d’allergie connue

Antécédents chirurgicaux- appendicectomie

Antécédents familiaux- Maladie de Paget chez la soeur- 2 frères nés morts (pas de notion de consanguinité familiale)- mère: diabète type 2, HTA, porteuse d’un pacemaker- père: décédé d’un cancer du pancréas à 68 ans

Antécédents gynéco-obstétriques:- G3P1, 1 IVG médicamenteuse, 1 grossesse à terme, Acc voie basse en 2008, 1 GEU traitée par MTX- 2013: conisation- 2017: exérèse de papules pigmentées bowenoïdes de la vulve; vaporisation au laser de lésions multifocales

de l’exocol et du vagin; curetage endocol

Traitement à l’entrée: - escitalopram, hydroxyzine, ketoprofène, oméprazole

Bilan biologique: - Globules blancs 12,9 G/L

• PNN 10,8 G/L, Eosinophiles 0,0 G/L, Basophiles 0,0 G/L, Lymphocytes 0,9 G/L, Monocytes 1,2 G/L- Hémoglobine 13,5 g/dL, Plaquettes 451 G/L- TP 85%, TCA P/T 0,96, D-dimères 0,33ug/mL, Troponine <0,02ug/L- Sodium 128 mmol/L, Potassium 3,4 mmol/L- Proteines totales 78g/L- Créatinine 41μmol/L, Urée 1,7 mmol/L, MDRD 148 mL/mn- ASAT 15 UI/L, ALAT 38 UI/L, Lipase 70UI/L, LDH 85UI/L- CRP <3mg/L - beta hCG <1UI/L

TDM cérébrale injectée: Hypodensité au niveau du noyau lenticulaire gauche évoquant une lésion ischémique.

Examen clinique: - Etat général conservé. Stabilité hémodynamique

• SpO2 = 98% en AA, TA = 139/60mmHg, FC = 83/min, T = 37,6°C, dextro 1,07g/L

• poids = 49 kg, taille 160 cm, IMC 19,14 kg/m2

- Mutique avec agitation. Pas d’ictère conjonctival, pas d’asymétrie des pupilles. Pas de raideur de la nuque. Pas de signes neurologique de localisation.

- BDC réguliers sans souffle. Mollets souples et indolores. Eupneique en AA. Pas de signes de lutte respiratoire. MV transmis symétrique sans bruits surajoutés. Abdomen souple, indolore, sans masse palpable.

SAU le 30/01:

ECG: Non réalisable devant l’agitation.

CONCLUSION: AVC ischémique lenticulaire gauche sans déficit sensitivo-moteur.=> Mise sous Aspégic 300mg en IV et antalgiques en IV.

=> Hospitalisation en service de médecine interne afin de programmer un bilan complémentaire

IRM cérébrale du 01/02: Plage d’ischémie semi-récente capsula-lenticulaire gauche de 11mm, en hypersignal diffusion, flair, avec coefficient d’ADC presque normalisé, dans le territoire de l’artère sylvienne profonde.Spot d’aspect similaire sous-cortical frontal paramédical droit, dans le territoire des artères perforantes.Les structures médianes sont en place, pas d’effet de masse ou de signe d’engagement.Absence de prise de contraste focale dans le parenchyme cérébral.Pas d’anomalie de la loge hypophysaire, bonne opacification des sinus veineux.Absence de sténose ou extasie des artères du polygone Willis visible sur les séquences TOF.

CONCLUSIONPlage d’ischémie semi-récente capsulo-lenticulaire gauche et spot d’aspect similaire frontal paramédical droit.

Médecine Interne:

Cliniquement: - Glasgow scale à 12/15 (Y=4, V = 3, M=5). Patiente agitée, désorientée dans le temps et l’espace. - Apyrétique.- Examen clinique sans particularités. Pas de signes neurologique de localisation.

ECG: Rythme sinusal régulier à 70bpm. Axe normal. Pas de troubles de conduction ni de répolarisation. QRS fin.

ETT du 06/02: Aorte: 3 sigmoïdes fines, d’ouverture normale. Aorte initiale normale. Pas de fuite aortique.Valve mitrale/oreillette gauche: Valves mitrailles fines, d’ouverture normale. Oreillette gauche normale à 12,9cm2. Pas de fuite mitrale.Ventricule gauche: Diamètre diastolique 41mm. Epaisseur diastolique SIV 9mm. Epaisseur diastolique postérieure 7mm. De taille et de contractilité globale normales. Pas de troubles segmentaire de contractilité. Fraction d’éjection par méthode de Simpson 62%.Cavités droites: De taille normale. PAP systolique estimée à 21mmHg. POD estimé à 5mmHg. VCI fine complainte.Pericarde: Normal.CONCLUSION: Echographie cardiaque dans la limite de la normale. Discret ASIA non significatif sans FOP.

ETO du 07/02: Auricule gauche libre. Petite balkanisation de P2 sans épaississement des feuillets mitrailles sans réel prolapsus. Fuite d’IM minime. Valve aortique tricuspide sans image mobile. Aorte ascendante à parois parallèles non anévrismales. Pas de thrombus dans l’OG ni dans l’OG. Epreuve des bulles négative, pas de shunt inter auriculaire.CONCLUSION: Echographie cardiaque dans la limite de la normale.

Holter rhytmique du 08/02: Dans la limite de la normale

Echo-doppler des trons supra-aortiques du 13/02: Artères carotides: Les carotides, primitive (CP) et internes (CI), sont perméables et de taille normale.L’index EMI révèle une paroi artérielle non épaissie et non surchargée. les résistances circulatoires sont normales. Les vitesses circulatoires diastoliques sur les CI sont supérieures à 50cm/s et inférieures à 100cm/s.Artères vertébrales et sous clavières: Les sous-clavières sont perméables et globalement symétriques.Les vertébrales sont perméables en V1 et au triangle de Tillaux.Les résistances sont normales. Les vitesses circulatoires ne présentent pas d’anomalie significatives. Il n’y a, ainsi, pas d’éléments formels en faveur d’une IVB.CONCLUSION: Dans la limite de la normale.

- Bilan de thrombophilie:• pas d’anomalie du bilan de coagulation ou de l’hémostase: TP 85%, TCA, 1,05• antithrombine 112% (N)• proteine S 95% (N)• protéine C 121% (N)• absence de mutation de facteur II Leiden• absence de mutation de facteur V Leiden• Ac anti cardiolipines IgG +I gM <10U GPL/mL• Ac antibêta 2 glycoprotéine 1 IgG <7U/mL• mutation hétérozygote du gène MTHFR (polymorphysme fréquent dans la

population)• hyperhomocystéinémie à 25,74umoL/L avec dosages des folates 7,1 nmol/L (N) et

de la vitamine B12 223pmol/L (N)- Bilan lipidique

• Triglicerides 0,72g/L, Cholesterol total 1,24g/L, Cholesterol HDL 0,5g/L, Cholesterol LDL 1,54g/L

- HbA1c 5,7%- facteur rhumatoïde: polyarthrite <12UI/mL, rhumalatex <32UI/mL- Ac anti nucléaire <80, recherche négative- ANCA négatif- Ac VIH 1 et 2 (-), VHB: Ac antiHBs (-), Ac antiHBc (-), Ac VHC (-), TPHA, VDRL (-)- Ac Maladie de Lyme (-)- C3 0,9g/L (N 0,9-1,8), C4 0,23g/L (N 0,1-0,4), CH50 49,1U/mL- TSH 0,35 (N 0,55-4,78), contrôle J7 0,51mU/L, T4L 11,32ng/L- lymphocytes CD4 et CD8 normaux- Dosage des anticorps: IgA 1,74g/L, IgG 9,6g/L, IgM 2,53g/L- Electrophorèse des protéines sériques: alpha1-globulines 5,7% soit 4,1g/L, alpha2-

globulines 12,1% soit 8,7g/L, bêta1-globulines 5,2% soit 3,7g/L, bêta2-globulines 4,5% soit 3,3g/L, gamma globulines 17% soit 12,2g/L

=> profil compatible avec un syndrome inflammatoire

Quel examen manque-t’il?

Ponction lombaire du 06/02: - aspect eau de roche- 135 éléments avec 13 hématies

• PNN à 75% • lymphocytes à 19% • monocytes à 6%

- protéinorachies à 2,03g/L - hypoglycorachie à 0,4 mmol/L- chlorures 107mmol/L- examen bactériologique direct négatif- recherche d’ADN Herpes simplex de type I (-)- recherche d’ADN Herpes simplex de type II (-)- recherche d’ADN Varicelle Zona virus (-)- recherche d’ADN pneumocoque (-)- recherche d’ADN méningocoque (-)- recherche d’ADN Listeria monocytogenes (-)- Ac Maladie de Lyme dans le LCS (-)- Ac anti-Yo (-)- Ac anti Hu (-)- Ac anti-Ri (-)

Appel du laboratoire le 8 février pour informer de la présence de levures dans la culture LCS.

Quelle est votre prise en charge?

=> Rajout de recherche d’Ag cryptocoque, examen à l’encre de chine qui reviendront positifs.La culture reviendra positive à Cryptococcus grubi (diagnostic d’espèce au CNRMA à Pasteur).

=> Initiation du traitement: Amfotericine B liposomale à 3mg/kg/j + 5-FC à 100mg/kg/j en 4 prises.

=> Prescription d’un bilan d’extension et transfert en maladies infectieuses.

Bonne évolution clinique sous traitement.

PL de contrôle le 21/02: - aspect eau de roche- 52 éléments avec 13 hématies

• PNN à 21% • lymphocytes à 74% • monocytes à 5%

- protéinorachies à 2,43g/L - hypoglycorachie 1,5 mmol/L- antigène cryptocoque positif, examen à l’encre de chine positif mais cultures négatives - mesure de la pression d’ouverture normale

Scanner thoraco-abdomino-pelvien du 09/02: Épaississement pseudo-nodulaire de 11mm à la partie interne du Fowler gauche.Utérus de volume normal mesurant 40x71mm présentant des calcifications difficilement analysable sur le scanner.

IRM pelvienne du 27/02: Remaniement d’allure fibreuse du myomètre utérin sur le versant postérieur. Pas de syndrome de masse utérin ou de col utérin. Pas d’épaississement pariétal suspect de la portion rectale visible dans le champ d’exploration. Pas de calcification utérine visible. Faible épanchement pelvien.

EEG du 22/02: Le rythme de base est normal. Présence des rares pointes.

IRM cérébrale du 05/03: Au niveau du noyau lenticulaire gauche présence d’un petit remaniement liquidien évoquent une séquelle d’ischémie. Présence d’une anomalie de signal punctiforme de siège cortical interne frontale antérieur gauche avec hypersignal diffusion et prise de contraste. Pas de signe IRM spécifique évocateur d’une méningite à cryptocoque.

Maladies Infectieuses:

Consultation dermatologique Lésions de féroce par endroit eczématiformes en faveur d’une phénomène inflammatoire de type prurigo pigmentosa tout à fait bénignes et ne nécessitant pas de traitement spécifique. proposition d’un traitement symptomatique: Emollients (DEXERYL) + dermocorticoïdes (DIPROSONE 1x/j jusqu’à amélioration).

Par ailleurs, on note une pigmentation frontale classique dans le cadre d’un mélasma sur peau pigmentée. Elle a un prurit relativement modéré avec effectivement de façon éparse quelques éléments de prurigo mais rien de spécifique. Sur le tronc, elle me signale des plaques extrêmement discrètes qui pourraient correspondre à un Pityriasis Versicolor que l’ont peut traiter par Ketoderm sachet. Elle n’a effectivement pas d’anomalie dentaire, pas d’anomalie unguéale, pas d’anomalie de cheveux, il n’y a pas d’autres signes d’infections fongiques ailleurs. Ainsi, je ne pense pas qu’il y ait d’orientation dermatologique pour un éventuel déficit immunitaire.

Consultation ophtalmologique Myopie simple, corrigée. Acuité visuelle 10/10 P2 aux deux yeux, examen des segments antérieur et postérieur sans particularité, notamment pas de signe d’uvéite.

• Amphotericine B liposomale 3mg/kg/j + 5-FC 100mg/kg/j pendant 17 jours du 08/02 au 25/02• puis Fluconazole 800mg/j en IV pendant 19 jours jusqu’au 12/03• puis sortie sous Fluconazole 400mg/j PO

Depuis fin mars, à 2 mois de traitement, Madame B. présente une réapparition de céphalées associées à des vomissements et une photophobie. Elle se plaint d’une paresthésie du membre supérieur gauche et de l’hémiface

gauche à type de fourmillements. Elle lâche des objets de la main gauche…

Elle signale également une lombalgie basse avec irradiation au niveau de l’aine gauche depuis mi mars.

Réhospitalisation dans le service des maladies infectieuses le 4 avril.

Examen clinique: - stabilité hémodynamique

• SpO2 = 100% en AA, TA = 109/73mmHg, FC = 94/min, T = 36,9°C,• poids = 49 kg, taille 160 cm, IMC 19,14 kg/m2

- Glasgow scale 15. Hypoesthésie du membre supérieur gauche, léger déficit moteur de la main gauche avec déficit de l’interosseux à 4/5. Pas de déficit des membres inférieurs. ROT vifs, diffusés polycinétiques. Trépidation épileptoïde des deux chevilles épuisables. Pas de signe de Hoffman. Doute sur un RCP en extension à gauche. Nuque douloureuse et flexion maximale sans raideur. Pas de signe de Kernig ni Brudzinski. Romberg négatif.

- BDC réguliers, pas de souffle, pas de signes d’insuffisance cardiaque, pouls périphériques perçus.- Diminution du MV à mi-champ droit, sans matité à la percussion. Pas de toux. Pas de crépitants. Pas de

dyspnée.- Abdomen souple et indolore. Pas de trouble du transit. Pas d’hépatomégalie palpable.- Adénopathie inguinale gauche infracentimétrique.- Lésions prurigineuses du dos et du décolleté avec squames, non érythémateuses.- Cavité buccale propre. Chéilite.- Pas de douleur à la palpation des épineuses. Pas de signe de la sonnette. Pas de Lasègue. Douleurs de l’aine

gauche à la flexion de la hanche, et en rotation interne et externe. Pas de limitation des amplitudes articulaires.

ECG Rythme sinusal régulier à 70bpm. Axe normal. Ondes P bifides. Pas de trouble de la conduction. QRS fins. Pas de trouble de la répolarisation.

Bilan biologique: - Globules blancs 7,2 G/L

• PNN 3,4 G/L, Eosinophiles 0,2 G/L, Basophiles 0,1 G/L, Lymphocytes 2,9 G/L, Monocytes 0,6 G/L- Hémoglobine 13,1 g/dL, VGM 103fL, Plaquettes 232 G/L, TP 101%, TCA P/T 0,98, Fibrinogène 2,6g/L- Immunophénotypage lymphocytaire

• Nombre de lymphocytes 3803/uL• T CD4+: 59% soit 3195/uL (N=807-1844)• T CD8+: 22% soit 837/uL (N=187-844)• B CD19+: 7% soit 266/uL (N=169-271)• B mémoire CD27+/CD19+: 70% soit 186/uL• NK CD16+CD56+: 9% soit 342/uL (N=89-362)

- Dosage: IgG 11,69g/L, IgA 1,65g/L, IgM 3,18g/L (N<2,09) - Sodium 139 mmol/L, Potassium 3,6 mmol/L, Calcium 2,33mmol/L, Phosphore 1,23mmol/L- Créatinine 58μmol/L, Urée 2,5 mmol/L, DFG 119 mL/mn, Proteines totales 69g/L, Albumine 41,9g/L- ASAT 18 UI/L, ALAT 16 UI/L, PAL 60UI/L, GGT 35UI/L, Bilirubine totale 6umol/L, LDH 168UI/L- beta hCG négatif- Electrophroèse des protéines: alpha1 2,5g/L, alpha2 6,2g/L, béta1 3,6g/L, béta2 3g/L, gamma 11,8g/L, absence de pic

Bactériologie• Hémocultures périphériques du 05/04 anaérobies et aérobies: négatives en 5 jours• Ponction lombaire 05/04: Liquide claire. Pression d’ouverture: 17cmH20. 70 éléments, 1 hématie, 77% lymphocytes.

Protéinorachie 3,08g/L. Glycorachie 1,4mmol/L (glycémie 5,2mmol/L). Examen direct négatif. Culture négative. Examen à l’encre de chine négative. Cultures mycologique négative en 10 jours. Ag soluble Cryptococcus LCS positif, titre 1/10e. Recherche multiplex par Film array négative. Cytologie LCS: intense réaction inflammatoire à prédominance lymphoplasmocytaire. Pas de signe cytologique de malignité.

Virologie• Sérologie VIH1 et 2 négative• Sérologie HTLV1 et HTLV2 négative• Sérologie EBV: IgG antiEBNA>600U/mL; IgG antiVCA >750U/mL, en faveur d’une immunité ancienne• Sérologie CMV: IgM 9,7UA/mL (N<22), IgG 139UA/mL (N<14), en faveur d’une immunité ancienne• PCR EBV et CMV sang négatives

Parasitologie-Mycologie• Ag Cryptococcus dans le sérum positif (ELISA)• Mycologie des urines négative

Bilan auto-immun• AAN 1/400-1/800e marquage inhomogene cytoplasmique non spécifique• Antigène nucléaire soluble négatifs• ANCA négatif

IRM cérébrale du 04/04: Hypersignal T2 flair du noyau causé, globe pale, capsule interne postérieure gauche et pallidum. Lésion en isosignal T1 avec petite portion kystique, hétérogène. Pas de rehaussement après injection.En diffusion: signal augmenté évoquent une séquelle ischémique (évolution par rapport au 01/02) ou un pseudokystique. Kyste tronc cérébral au niveau des pédoncules cérébraux de même cinétique que la lésion des noyaux gris centraux gauches.Kyste arachnoïdien banal droit.Pas d’anomalie de la vascularisation veineuse.CONCLUSION: Pas de nouvelles lésions pouvant expliquer la symptomatologie neurologique.

Scanner thoraco-abdomino-pelvien du 05/04: Thorax:Absence de formation nodulaire ou micronodulaire. Absence adénomalie médiastinale, hilaire ou axillaire.Absence de syndrome interstitiel. Absence d’épanchement pleural ou péricardique.Abdomen-pelvis:Absence d’adénomégalie intra ou rétropéritonéale. Foie homogène de taille normale, non dysmorphie, sans lésion focale d’allure suspecte. On note simplement la présence de plusieurs formations kystiques, de petite taille d’allure banale. Absence de dilatation des voies biliaires intra ou extrahépatiques. Vésicule biliaire vide sans calcul visible. Absence d’anomalie pancréatique ou surrénalienne.Rate de taille normale, homogène.Absence d’anomalie rénale. Absence de masse pelvienne ni d’épanchement intrapéritonéal.Absence de lésion osseuse sur le volume exploré.CONCLUSION: Absence de lésion évocatrice de cryptococcose disséminée.

IRM rachis du 06/04: Image focale, en hypersignal T1, hypersignal T2, avec faible prise de contraste après injection, bien limitée, grossièrement ronde, en T9 mesurant 12mm de diamètre évocatrice d’angiome. Par ailleurs, le cordon médullaire, d’épaisseur et de signal normal aux différentes séquences réalisées. Pas de tassement vertébral. Pas de rétrécissement canalise constitutionnel. Aspect normal des disques et des émergences radiculaires. Les foraines sont libres. Absence d’arthrose inter-apophysaire postérieure.CONCLUSION: Pas de lésion médullaire détectée sur cet examen. Angiome de la vertèbre T9.

Radiographie du bassin du 05/04: Pas de trait de fracture, pas d’argument pour une lyse osseuse.

Après discussion avec Pr LORTHOLARY, transfert à Necker et contrôle par une angio-IRM cérébrale pour la distinction entre un accident ischémique ou lésion kystique/pseudo-kystique qu’on peut voir dans la cryptococcose, et d’étayer une possible vascularite.- Un traitement par Kardegic est instauré.- Décision de majorer la dose de Fluconazole à 800mg/jour.

IRM cérébrale haute résolution des artères cérébrales du 17/04:Lésion caudo-lenticulaire gauche en diffusion restreinte (hyperDWI et typo ADC) comportant de discrets remaniements hémorragiques et modérément rehaussée sans nécrose centrale d’aspect pseudo nodulaire et exerçant un effet de masse minime sur la corne frontale.Signal focal de petite taille en voie de cavitation du bras postérieure de la capsule interne gauche.Signal séquellaire à la limite de la visibilité pallidal droit.Pas de lésion du tronc cérébral, du vernis et des hémisphères cérébelleux.Par ailleurs, prise de contraste leptoméningées multifocales des sillons corticaux des convexités frontales et pariétales et de la base avec prises de contraste focales nodulaires de la citerne inter pédonculaire et prise de contraste nodulaire des vallées souviennes en projection de l’origine des artères cérébrales moyennes. Prise de la citerne inter pédonculaire. Prises de contraste des nerfs crâniens: II, V et paquets acoustico faciaux bilatéraux.Etude vasculaire:Prises de contraste en rail des segments M1 proximaux en contiguïté avec les prises de contraste méningées et plusieurs prises de contraste segmentaires des branches de divisions corticales M2 et M3 et de l’artère péri calleuse gauche.Pas de prise de contraste des vertébrales intra crâniennes et du tronc basilaire.Prises de contraste des cérébrales postérieures.Par ailleurs multiples prises de contraste en regard du trajet de plusieurs veines corticales, de la veine basilaire gauche et de la veine cérébrale moyenne gauche.Absence de sténose artérielle en ARM.CONCLUSION: Prises de contraste artérielles multiples en faveur d’une vascularite cérébrale prédominant sur la circulation artérielle antérieure et en projection du polygone de Willis, associées à une arachnoidite de la base (mécanisme d’atteinte par contiguïté) et des lésions sous corticoles dans les territoires des perforantes.Lésion pseudo nodulaire caudo-lenticulaire gauche pouvant être attribuée à l’atteinte méningé vascularitique dont le signal de diffusion indique une lésion aigue avec léger effet de masse sur le ventricule.Pas de lésion du tronc cérébral.Examen par ailleurs compatible avec une inflammation péri veineuse (veinite) en regard des veines corticales de la veine basilaire gauche et de la veine cérébrale moyenne gauche.

Cliniquement, signes d’irritation méningée avec irritation pyramidal diffuse.Bilan neuropsychologie rassurant, à contrôler à 6 mois.

=> Poursuite Fluconazole 800mg/j => Poursuite du Kardegic.=> Initiation d’une corticothérapie - Dexamethasone à 0,4mg/kg/j le 20/06 pendant 5 jours- Puis PREDNISONE selon le schéma suivant:

• 60mg/j matin pendant 7 jours, puis 50mg du 07/07 au 14/07, puis 40mg pendant 7 jours, puis 30 mg pendant 7 jours, puis 20mg pendant 7 jours, puis 15mg pendant 7 jours, puis 10mg pendant 7 jours, puis 5mg jusqu’à la prochaine consultation

=> Initiation d’une antibioprophylaxie par Bactrim 800mg/j=> vaccination par PREVENAR13 + PNEUMOVAX=> supplémentation vitamino-calcique, IPP, consultation avec la diététicienne

Devant cryptococcose de l’immuno-compétant, avec sérologie VIH négative, avec notion de 2 frères mort-nés (pas de notion de consanguinité familiale) et une soeur atteinte de Maladie de Padget, un bilan de déficit immunitaire a été fait:- Dosage enzyme de conversion normal, pas d’hypercalcémie, pas d’argument pour une sarcoïdose- Pas de monocytopénie, donc peu compatible avec déficit en GATA2- Electrophorèse des protéines normales- Légère augmentation des IgM à 3,18g/L- Lymphocytes T CD4 augmentés à 2244/uL. Lymphocytes B et NK normaux en valeurs absolue.- AAN 1/400-1/800e avec fluorescence non spécifique, Ac anti tissus négatifs- Recherche d’Ac anti-GM-CSF, Ac anti-IFN gamma, recherche de mutation gain de fonction de

STAT1, exploration axe IL12/IFN gamma +/- NfKB=> présence d’auto-anticorps anti GMCSF bloquants à un titre significatif avec inhibition de la prolifération de la lignée Tf1. Titre à 290 (correspondant à la dilution capable d’inhiber 50% de la prolifération) - exome en cours

A 1 mois d’évolution, légère amélioration clinique principalement sur l’asthénie et les céphalée, examen clinique inchangé (signes d’irritation pyramidale gauche).

Bonne tolérance de la corticothérapie

CRYPTOCCOSE

CRYPTOCOCCOSE = mycose opportuniste due à une levure saprophytique du genre Cryptococcus

Le tableau clinique peut varier d'une colonisation asymptomatique à une maladie disséminée.

3 espèces pathogènes…

C. neoformans et grubi se retrouvent communément en Amérique et en Europe dans les déjections

d’oiseaux.

Cryptococcus grubi = sérotype A (80% de cas cliniques)

Cryptococcus neoformans = sérotype D

Cryptococcus gattii = sérotypes B et C (rare)

C. gattii est lié aux débris végétaux notamment aux arbres Eucalyptus, qui constitue leurs biotop. Il est

retrouvé dans des zones tropicales et subtropicales (Californie, Hawaii, Brezil, Australie, Asie de sud-est)

La contamination se fait par inhalation des spores qui entraînent une formation des nodules lymphoïdes qui soit restent asymptomatiques soit progressent vers une dissémination

hématogène du champignon en fonction de la réponse de l’hôte.

Début très progressif, insidieux => retard à la consultation

Période initiale peu parlante

(fièvre ou fébrile, céphalée à prédominance frontale rebelle aux antalgiques (hypertention intracrânienne) , possible atteinte des nerfs crâniens, apparition progressive d’une

obnubilation)

Syndrome méningé incomplet (céphalées, nausées, vomissements mais raideur de la

nuque et fièvre inconstantes)

Atteinte encéphalique (troubles du caractère, du sommeil…)

Parfois asymptomatique (PL réalisée du fait d’une autre localisation/forme

disseminée)

LCS : - liquide clair, <200 éléments

- formule lymphocytaire ou panachée - protéinorachie normale ou faiblement augmentée

- glycorachie normale ou faiblement diminuée

La localisation clinique la plus fréquente et la plus grave est la méningo-encéphalite.

Dilatations kystiques des espaces de Virchow Robin des vaisseaux perforants.

Fin rehaussement des lésions kystiques après l’injection.

Autres: important oedème péri lésionnel, réhaussement méningé associé (leptoméningite), pseudo-kystes gélatineux des NGC : aspect en « bulles de savon », atrophie des NGC,

hydrocéphalie.

Site infecté prélévé: LCS, crachats, biopsie, LBA, sang, urines

Examen direct : - coloration à l’encre de Chine diluée au 1/5ième (résultat immédiat): levure ronde, de taille très

variable sur le même prélèvement, bourgeonnement multipolaire à base étroite, présence presque constante d’une capsule;

- coloration PAS, mucicarmine (coloration de la capsule)

Par ailleurs:- Détection de l’antigène capsulaire: sur LCS, LBA, sérum, urine

particules de latex sensibilisées par des Ac spécifiques- Culture : sur milieu de Sabouraud: pousse en 3 à 5 j, quelques

souches ont une croissance lente de 3 semaines

TRAITEMENT = de 3 molécules :

Phase d’induction:– amphotéricine B liposomale IV 3 mg/kg/j+ flucytosine (5FC) 25 mg/kg/6h per os ou IV au moins 2 semaines– discuter induction plus longue si patient ne s’améliore pas ou s’il est toujours comateux ou si culture LCS positive à J14Phase de consolidation:– fluconazole per os > 400 mg/j pendant 8 semaines– si patient sous rifampicine, doubler les posologies de fluconazolePhase d’entretien:- fluconazole 200mg/j pendant? ou jusqu’à CD4>100/uL et antigène <1/512

Si impossibilité d’utiliser le traitement de référence: - amphotéricine B + fluconazole 800 mg/j > 14 jours puis fluconazole 800 mg/j - fluconazole 1200 mg/j + flucytosine 100 mg/kg/j > 14 jours puis fluconazole

- amphotericine B liposomale - 5-fluorocytosine (5-FC) en association - fluconazole après antifungiogramme

Bien que la virulence varie selon les souches du Cryptococcus (y compris la région géographique), la virulence joue probablement un rôle

relativement limité. Le facteur crucial est le statut immunitaire de l'hôte.

• VIH, transplantation d’organe, thérapie avec des anticorps monoclonaux (Infliximab), corticoïdes

• maladies lymphoproliferatives (Hodgkin), syndrome hyper IgM et IgE

• sarcoidose, SLE

• diabète, cirrhose, dialyse

• collagénose

20% des patients VIH (-) sans facteur déclenchant évident

Etudes en cours:• Ac anti-GM-CSF => GM-CSF = cytokine (facteur de croissance des granulocytes (neutrophiles, éosinophiles et basophiles) et des monocytes), active les macrophages pour inhiber la survie des champignons, augmente la production de formes réactives de l'oxygène

• IFNg et Ac anti-IFNg

• axe IL12

• séquençage de gène STAT1 = transducteur de signal et de l'activateur de transcription 1, activé par IFNa, IFNg, EGF, PDGF et IL-6

• séquençage d’exome

IL-17

Cryptococcus sp.

lymphocyte T naïve

IL-2IL-12IFN-g

lymphocyte Th1

lymphocyte Th17

IL-2IL-12IFN-g lymphocyte

CD4/CD8

IL-15Granulysine

lymphocyte Th2 lymphocyte CD4/CD8

IL-4IL-5IL-13

L’élimination de Cryptococcus sp. repose sur le développement de l'immunité à Th1 CD4 + et pas sur l'immunité à Th2 CD4 +.

cellule NKneutrophile

complément

GM-CSF

GM-CSF

Le recrutement et l’activation des macrophages par voie classique est une étape critique de la réponse immunitaire au niveau pulmonaire afin de lutter de façon efficace contre l'infection par Cryptococcus sp.

Merci de votre attention

BIBLIOGRAPHIE

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20. Olszewski MA, Yanmei Z, Huffnagle GB. Mechanismes of Cryptoccocal Virulence and Persistence

LCS 06/02 21/02 05/04 28/05

cellules/uL 135 52 70 46

hématies/uL 13 13 1 0

protéinorachie 2,03 2,43 3,08 1,97

lymphocyte Th1

MHC II

L-arginine

NOS2

NO

Les macrophages stimulés par IFN-g activent des peptides antimicrobiens, des formes actives de l'oxygène (ROS ex. NO) et des

cytokines proinflammatoires telles que l'interleukine-6 (IL-6) et le facteur de nécrose

tumoraleα (TNF-α), augmentent l’expression de MHC II, permettant de tuer des cellules

fongiques qui ont été phagocyté.

IFNgTNFa

TNFaIL12

L-arginine

Urée

ARG1

CD206

MHCII

YM

IL4IL13

lymphocyte Th2

MDCTARCIL10

Sans activation appropriée, les macrophages n’arrivent pas à assurer d’une protection contre Cryptococcus sp. ce qui peut aboutir à à une infection latente ou à une dissémination du champignon.

L'absence d’activation du NOS est associée à une croissance incontrôlée du Cryptococcus. La synthèse de NO peut être affectée en détournant la consommation de L-arginine cellulaire de NOS à une autre voie biologique.

Dans les suites d'une activation des macrophages par voie alternative des macrophages ARG1 est induit qui

décompose L-arginine en urée, qui est une source facile d’azote pour champignon.

Les macrophages activés par voie alternative activent des protéines YM1 et YM2 qui cristallisent et devient

pathologiques pour la muqueuse pulmonaire. Cytokines MDC, TARC et CD206 facilitent la croissance du

champignon dans les phagocytes.

Cryptococcus sp. peut développer un certain niveau de résistance aux effets fongicides du NO par la

consommation de glutathion et de sphingolipides générés par l'action de l'inositol phosphosphingolipide-

phospholipase.

Cryptococcus sp. arrive à «sortir» de la cellule phagocytaire.

En l’absence d’une réponse cellulaire efficace Th1, l’immunité humorale avec les immunoglobulines IgG1, IgG2a et IgG2b dirigées vers GXM de la capsule est inefficace seule.

Bilan biologique du 06/01: - Globules blancs 7,3 G/L

• Polynucléaires neutrophiles 4,4 G/L• Polynucléaires éosinophiles 0,0 G/L• Polynucléaires basophiles 0,0 G/L• Lymphocytes 2,2 G/L• Monocytes 0,7 G/L

- TP 87%, TCA P/T 1,08- Hémoglobine 13,7 g/dL- Plaquettes 343 G/L- Sodium 137 mmol/L- Potassium 3,6 mmol/L- Calcium 2,3mmol/L- Créatinine 52μmol/L, - Urée 2,6 mmol/L- MDRD 113 mL/mn/1,72m2- CRP <3mg/L- beta hCG 2UI/L

Bilan biologique du 30/01: - Globules blancs 12,9 G/L

• Polynucléaires neutrophiles 10,8 G/L• Polynucléaires éosinophiles 0,0 G/L• Polynucléaires basophiles 0,0 G/L• Lymphocytes 0,9 G/L• Monocytes 1,2 G/L

- TP 85%, TCA P/T 0,96- D-dimères 0,33ug/mL- Hémoglobine 13,5 g/dL- Plaquettes 451 G/L- Sodium 128 mmol/L- Potassium 3,4 mmol/L- Trou anionique 11- Bicarbonates 28mmol/L- Créatinine 41μmol/L, - Urée 1,7 mmol/L- MDRD 148 mL/mn/1,72m2- ASAT 15 UI/L- ALAT 38 UI/L- Lipase 70UI/L- LDH 85UI/L- Proteines totales 78g/L- Troponine <0,02ug/L- CRP <3mg/L- beta hCG <1UI/L