Cas cliniques de déficits immunitaires

Docteur Joëlle Deibener-Kaminsky

Service de Médecine Interne –Allergologie et Immunologie Clinique

Cas clinique n°1• Madame T., 27 ans adressée pour:– Sinusites à répétition:

• 6 épisodes en deux ans ayant nécessité une antibiothérapie• Antécédents

• Bronchites multiples depuis l’enfance (début 11 ans)• 2 pneumopathies à pneumocoque à l’âge de 18 ans et 22 ans • Pharyngites et angines à répétition depuis la petite enfance• Nombreuses otites pendant l’enfance

– Diarrhées épisodiques• Au cours et en dehors des cures d’antibiotiques

– Deux enfants : 4 ans et 2 ans en bonne santé• Test à la sueur (recherche mucoviscidose): négatif• Précisions de l’interrogatoire:

– Absence de tabagisme– Pas d’exposition à un aérocontaminant– Pas d’eczéma ni atopie ou asthme

• Examen:– Auscultation pulmonaire et cardiaque normale– Examen ORL: amygdales cryptiques, non inflammatoires– Revêtement cutané: pas d’anomalie visible– Pas d’adénopathies– Splénomégalie

• Antécédents familiaux:– pas d’antécédents notables

• Madame T., 24 ans adressée pour:– Sinusites à répétition:

• 6 épisodes en deux ans ayant nécessité une antibioth érapie

• Antécédents• Bronchites multiples depuis l’enfance (début 11 ans )• 2 pneumopathies à pneumocoque à l’âge de 18 ans et 22 ans • Pharyngites et angines à répétition depuis la petite enfance• Nombreuses otites pendant l’enfance

– Diarrhées épisodiques• Au cours et en dehors des cures d’antibiotiques

• Test à la sueur (recherche mucoviscidose): négatif• Précisions de l’interrogatoire:

– Absence de tabagisme– Pas d’exposition à un aérocontaminant– Pas d’eczéma ni atopie ou asthme

• Examen:– Auscultation pulmonaire et cardiaque normale– Examen ORL: amygdales cryptiques, non inflammatoires– Revêtement cutané: pas d’anomalie visible– Pas d’adénopathies– Splénomégalie

• Antécédents familiaux:– pas d’antécédents notables

Cas clinique n°1

Déficit immunitaire ?

• examens réalisés en première ligne:– NFS (avec frottis sanguin: lymphopénie, neutropénie,

thrombopénie, corps de Joly, … ): normale– Electrophorèse des protéines sériques

hypogammaglobulinémie

Il faut éliminer une hypogammaglobulinémie secondaire

• Médicaments:– phénytoïne, – IEC, – immunosuppresseurs, – anticorps anti-CD20, – antipaludéens, …..

• Affections malignes:– myélome, – LMNH, – LLC, – Thymome

• Autres: VIH, cryoglobulinémie, malnutrition sévère, entéropathie exsudative, ..

Examens de deuxième intention

• Dosage pondéral des Ig :– IgM 0,17 g/l (N:0,65-1,85)

– IgA 0,22 g/l (N:0,84-2,67)– IgG 0,08 g/l (N:6,82-12,66)

• Immunophénotypage des lymphocytes circulants:

lymphocytes T normauxlymphocytes B normaux

Déficit global

Bronchectasies

Splénomégalie

Examens complémentaires indispensables :TDM thorax en coupes millimétriqueset TDM abdomino-pelvienne

• DONC:– On évoque un déficit immunitaire commun

variable

• CAR:– Hypogammaglobulinémie globale– Pas de lymphopénie T et B (élimine un DICS)

– Pas de lymphopénie B isolée (élimine un Bruton)

– Pas d’hyper ou Iso-IgM (élimine les syndromes d’hyper-IgM)

Précurseur lymphoïde

Pro-B Pre-B B immatureB mature switchéB mature

Pré-BCR IgMIgM

IgD

IgG

ou IgA ou IgE

CD34CD19

CD34CD19CD20

CD19CD20

CD34

CD19CD20

CD19CD20

PlasmocyteCellule souche

hématopoïétiquePrécurseur myéloïde

DICV(Baff-RTACICD19ICOS)

Bruton(BTK)

Syndrome hyper IgM

(CD40, CD40-L, AID, UNG, HiGM4)

Pour conclure cas n°1

• Diagnostic:– Déficit immunitaire commun variable

– Mutation hétérozygote

du gène TACIresponsabilité DICV ?

• Traitement:– Substitutif par Ig polyvalentes (IV ou sous-

cutané)

? ?

Formes cliniques du DICV

Cas n°2

• Même tableau clinique mais– NFS: normale– Électrophorèse: normale

– Dosage pondéral Ig: normal– Immunophénotypage des lymphocytes

circulant normal

– Dosages sous-classes IgG:• Déficit prononcé en IgG2 sérique: 0,2 g/l

DONC : si DICV suspecté cliniquement mais dosage pondéral des Ig normal : doser les sous classes des IgG

• Déficit isolé en IgG2 (ou IgG3, souvent associé à↓IgG1)– Tableau de DICV– Mais LB, EPP et dosage pondéral Ig: normaux

• Un déficit sélectif IgG2 peut s’associer à un déficit en IgA– Tableau clinique identique

• Un déficit isolé en IgA est le plus souvent asymptomatique– MAIS nécessite des précaution particulières en cas de

substitution par Immunoglobulines

• Donc:– faire les sous-classes Ig en cas de suspicion de

DICV

Cas clinique 3

• Femme, 30 ans, aucun passé médical• Splénomégalie avec syndrome interstitiel pulmonaire

– Biopsies bronchiques: granulomes épithélioïdes et gigantocellulaires, sans nécrose

– Hypogammaglobulinémie < 1 g/l (IgG, A, M et E)– Lymphopénie globale (< 800/mm3)– Lymphopénie B sévère avec déséquilibre des LT au détriment

des cellules naïves– Stimulations mitogéniques normales

� Corticothérapie prolongée

Attention aux « sarcoïdoses »avec hypogammaglobulinémie =

DIP

Cas clinique n°4• Femme, 22 ans,

– pas d’antécédent personnel ou familial– Pas d’antécédent infectieux

• Histoire– Depuis 4-5 jours : saignement lors du brossage des dents– Depuis 2 jours: purpura pétéchial et épistaxis

• Examen clinique– Etat général : OK– Purpura pétéchial indolore non infiltré– Pas d’hépatomégalie, pas de splénomégalie– Adénopathies jugulocarotidiennes bilatérales (≤1,5 cm)– RAS par ailleurs

• Examens biologiques– NF :

• GB 7200/mm3; PNN 5400/mm3; LYM 1100/mm3• Hb : 13,9 g/dL, VGM 88 fl• Plaquettes : 14000/mm3

– Frottis : pas d’agrégat plaquettaire, pas de schizocyte, pas de myélémie– TCa : N; TP : N; – CRP <5mg/L, VS 8 mm/h– Bilan multiparamétrique biochimique N;

Cas clinique n°4• Bilan complémentaire

– Myélogramme (!) : normal– Sérologies VIH, VHB, VHC : négatives– Electrophorèse des protéines

• Hypogammaglobulinémie 3,5g/L• Pas de clone

– ANA, anticoagulant circulant négatifs– RP : N

• Dosage pondéral des immunoglobulines– IgG : 3,1 g/L; IgA : 0,5 g/L; IgM : 0,3 g/L

• Autres :– CH50, C3, C4 : N– Immunofixation des protéines sanguines et urinaires : N– LDH : N– Cryoglobulinémie : négative

• TDM thoraco-abdominale : – Adénopathies médiastinales et lomboaortiques (≤2cm),– pas de thymome, pas de splénomégalie

• Biopsie ganglionnaire : hyperplasie folliculaire sans granulome ni malignité

Cas clinique n°4

Purpura thrombopénique autoimmun

Hypogammaglobulinémie

Hyperplasie folliculaire lymphoïde

Déficit immunitaire commun variable

+

+

=

Quand faut-il penser à un déficit immunitaire ?

10 signes d’alerte chez l’enfant1 Plus de 8 otites par an2 Plus de 2 sinusites par an3 Plus de 2 mois de traitement antibiotique par an ou la nécessité

d’un traitement antibiotique par voie IV4 2 pneumonies par an5 Ralentissement de la croissance6 Des épisodes de forte fièvre7 Mycose cutanée ou muqueuse récidivante ou chronique8 Diarrhée chronique9 2 infections sévères dans l’année10 Cas d’immunodéficience connu dans la famille

Source : CEREDIH : http://www.ceredih.fr/

12 signes d’alerte chez l’adulte• Plus de 2 otites par an• Plus de 2 sinusites aigues ou sinusites chroniques• Plus de 2 mois de traitement antibiotique par an et/ou nécessité d’un

traitement antibiotique par voie intra-veineuse• Deux pneumopathies dans l’année• Diarrhée chronique avec perte de poids• Episodes de fièvre importante inexpliquée• Mycose cutanéo-muqueuse persistante• Deux infections graves dans l’année• Cas d’immunodéficience connu dans la famille• Manifestations auto-immunes et/ou granulomatose• Infections virales répétées ou chroniques (herpes, zona, verrues,

condylomes, infections génitales chez la femme…)• Dilatation des bronches et/ou bronchites répétées sans cause reconnue

Source : CEREDIH : http://www.ceredih.fr/

Quel bilan si déficit immunitaire suspecté ?

Quel bilan pour avancer ?• NFS et frottis :

– lymphocytes, neutrophiles, plaquettes, monocytes, éosinophiles, corps de Joly

• Electrophorèse des protides sériques• Dosage pondéral des IgG, IgA, IgM (et parfois IgE)• Sous classes des IgG (G1, G2, G3)• Sérologies post-vaccinales et post-infectieuses

– Post-vaccinales (tétanos, diphtérie, polio, conjugués haemophilus, pneumocoque):

• Ac de type protéiques: coopération LT-LB )

– Post-infectieuses (pneumocoque, haemophilus)• Ac de type antipolysaccharidique: réponse LB seule (comme pour vaccin non

conjugués anti pneumocoque ou antiméningocoque)

• Recherche allo-hémagglutinines• Ac naturels anti-ag des groupes sanguin A ou B (type anti-polysaccharidiques):

réponse LB• Non évaluable chez sujet de groupe AB

• Phénotypage B/T/NK• Enquête familiale++++

Diagnostic différentiel

Cas clinique n°5• Jeune Homme, 19 ans

– Purpura pétéchial des membres inférieurs– Pas de médicament

• Antécédents– Familiaux : splénectomie chez un oncle maternel po ur

thrombopénie– Personnels

• Infections ORL à répétition depuis l’âge de 6 Ans

• Examen : normal (sauf purpura)• NFS :

– Leucocytes : 7300/mm3; PNN 3200/mm3; Ly 1980/mm3– Hb: 14,5g/dL– Plaquettes : 18000/mm3

• VS, CRP, iono, créatininémie, ALAT, ASAT, : N• Electrophorèse des protéines : Albumine: 39g/L; gammaglobulines:

6 g/L• VIH, VHB, VHC : négatifs• Dosage pondéral : IgM: 0,2g/L ↓; IgG: 4,9g/L ↓, IgA 0,7g/L ↓• Myelogramme : N• Scanner thoraco abdominal normal

Cas clinique n°5

• Thrombopénie périphérique : probable PTI• Déficit immunitaire

– infections répétées– Hypogammaglobulinémie : IgM↓; IgG↓, IgA ↓

• Histoire familial : 2 hommes avec même syndrome (?)– Pathologie liée à l’X ?

• Penser au syndrome de Wiskott Aldrich– Faire un frottis sanguin : microplaquettes ?

(volume et diamètre)

Syndrome de Wiskott-AldrichMaladie récessive liée à l’X 1/200 000 naissances

Mutation du gène WASP (affecte lymphocyte et plaquette)

Pathologie surtout pédiatrique mais possible chez l’adulte

Thrombopénie avec micro-plaquettes

Eczema +/- auto-immunité

Infections bronchopulmonaires et ORL

Risque accru lymphomeEt tumeurs solides

Focus : Thrombopénie et infections• Penser au DICV mais…• Attention à bien regarder la taille des plaquettes

(frottis et volume plaquettaire moyen : VPM)• Triade (parfois incomplète) : thrombopénie +

eczéma + infections et microplaquettes• Syndrome de Wiskott-Aldrich

– ►enquête familiale

• IgIV (ou SC) surtout si infections• Parfois splénectomie voire corticothérapie

Penser à faire une enquête familiale (arbre généalog ique)

Cas n°6• David, 13 ans

– Antibiotiques prolongées à répétition pour:• Angines, sinusites, bronchites purulentes• Pneumopathie franche lobaire aiguë à l’âge de 12

ans

• Test à la sueur réalisé à l’âge de 12 ans: négatif

• Précisions de l’interrogatoire:– Pas d’exposition à un aérocontaminant

– Pas d’eczéma, ni atopie ou asthme

Cas n°6

• Antécédents familiaux– Côté maternel:

• Décès d’un oncle à l’âge de 35 ans (lymphome) et d’un cousin (choc septique sur pneumopathie aiguë)

– Côté paternel:• RAS de particulier

• Examen clinique:– Quelques ronchus pulmonaires bilatéraux

Cas n°6

• Biologie:– NFS (et frottis): normale– Ionogramme sanguin, bilan hépatique et LDH:

normaux– EPP: albumine, alpha- 1 et - 2 et bètaglobulines :

normales– Gammaglobulines à 3,2 G/l

• Radiographie thoracique:– Épaississement des parois bronchiques

• EPP de contrôle: gammaglobulines à 2,9 g/l

Hypogammaglobulinémie probablement responsable des infections ORL et respiratoires

• Hypothèses:– Cause secondaire? Pas d’argument

– DICV? : l’âge ne correspond pas– DIP qui simule un DICV?

→Notion de décès familiaux: un oncle et un cousin du côté maternel→rechercher un DIP mimant un DICV et lié àl’X

• Maladie de Bruton (agammaglobulinémie liée àl’X)

• Syndrome d’hyperIgM lié à l’X• Syndrome de Purtilo (lymphoprolifération liée à l’X)

• Maladie de Bruton:– Agammaglobulinémie < 1g/l ou très bas– Alymphycytose B (<1%)– Absence de plasmocytes

• Syndrome d’hyperIgM lié à l’X (déficit en CD40L)– IgG et IgA ↓– IgM ↑ (parfois N)– Neutropénie (cf NFS)– TCD4↓ (infections opportunistes)

• Syndrome de Purtilio– Hypogammaglobulinémie avec plusieurs profils des taux des Ig

• IgM =N, IgA=N, IgG↓

• IgG ↓, IgA ↓,IgM↑• ↓ des sous classes Ig

– Syndrome hémophagocytaire déclenché par l’EBV

Cas n°6• Poursuite des examens:

– Dosage pondéral des Ig:• IgG: 2,5 g/l (↓)• IgA: 0,2 g/l (↓)• IgM: 2,5 g/l (N 0,5 à 1,6)

• Immunophénotypage lymphocytaire sanguin– LT, LB, NK: normaux

• Réponses vaccinales : normales• Réponses aux polysaccharides: normales

• Test de prolifération lymphocytaire: normaux• Ensuite?

Cas n°6

• Synthèse:– Tableau mimant un DICV– Hypogammaglobulinémie avec HyperIgM– Lié à l’X

→rechercher mutation de l’un des gènes suspectés:

- CD 40L- SH2D1A et XIAP (S. de Purtilo ou lymphoprolifération

lié à l’X)

Cas n°6

• Résultats des tests génétiques:– Absence de défaut de CD 40L

– Mutation XIAP en faveur du diagnostic de syndrome lymphoprolifératif lié à l’X ou syndrome de Purtilo

• Traitement par IG polyvalentes (comme pour les DICV classiques)

• Antibiotiques adaptés de façon précoce àchaque épisode infectieux