Nouveaux traitements de la mucoviscidose

Nouveaux traitements de la mucoviscidose

Isabelle Fajac, Paris

Séance de l'Académie Nationale de Pharmacie, Paris, 7 Novembre 2018

J’ai actuellement, ou j’ai eu au cours des trois dernières

années, une affiliation ou des intérêts financiers ou intérêts

de tout ordre avec les sociétés commerciales suivantes en lien

avec la santé:

Bayer AG, Galapagos, Gilead, Novartis PharmaceuticalsCorporation, Proteostasis Therapeutics, Verona Pharma,Vertex Pharmaceuticals Incorporated

Liens d’intérêts

Mucoviscidose

• Autosomique récessive

• # 2000 mutations du gène CFTR

• Protéine CFTR: canal chlorure régulé par AMPc

• 1/4300 naissances en France

• Suivi organisé depuis 2001 dans 47 CRCM*

• Dépistage néonatal depuis 2002

La plus fréquente des maladies génétiques graves

http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/StatisticsPage.html; Rapport HAS: état des lieux sur dépistage néonatal; 2009

*Centres de Ressources et de Compétences Mucoviscidose

7000 patients en France, 75000 dans le monde

Prise en charge "agressive" symptomatique

Appareil digestif/Nutrition

Extraits pancréatiques

Vitamines liposolubles: ADEK

Régime hypercalorique hyperprotidique

Insuffisance pancréatique

Malabsorption des graisses

dépenses énergétiques /anorexie

Appareil respiratoire

Obstruction bronchique

Infection bronchique

Insuffisance resp. terminale

Kinésithérapie respiratoire, DNAse, bronchodilatateurs

Antibiotiques: oraux, IV ou aérosols

Transplantation pulmonaire

Traitements et survie

D'après Clancy & Jain, AJRCCM 2012, 186: 593-7

RhDNase

Antibiotiques intraveineux

Enzymes pancréatiques

Kinésithérapie

AzithromycineSérum salé

Antibiotiquesinhalés

Age

méd

ian

de

su

rvie

(an

s)

Test sueur

Centre de soins

Gène CFTR cloné

0

10

20

30

40

1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

Ratjen, Respir Care 2009, 54:595-605; Knowles & Boucher, J Clin Invest 2002, 109:571-7

Corriger le défaut initial

Obstruction par mucus

Infection Inflammation

Dilatation des bronches

Insuffisance respiratoire

Anti-infectieuxAnti-inflammatoires

Transplantation pulmonaire

Mutations du gène CFTR

Protéine CFTR anormaleTransports ioniques altérés

Déplétion en liquide périciliaireSécrétion de bicarbonates anormale

Clairance mucociliaire anormaleDéfaut défense anti-bactérienne

Clairance mucociliaire dans les voies aériennes

Mucus &bacteries

Liquidepériciliaire

Basal

Apical

Noyau

ADN

Traduction

CFTR

Cl-

HCO3-Cl-

ENaCTMEM16A SLC26A9

-

Cl- Na+

Fajac & Wainwright, Q Med Rev 2017, 46:e165-e81

Clairance mucociliaire dans la mucoviscidose

CFTR anormale ENaCTMEM16A SLC26A9

ADN

Traduction

MutationCFTR


Thérapie géniqueGene editing

Activateurs deCanaux Cl-

InhibiteursENaC

Thérapie génique et gene editing

Thérapie génique: addition de cDNA,répétition des administrations, nonmutation spécifique

Gene editing: Exploite les capacitéscellulaires de réparation de l'ADN,nucléases artificiellement modifiées

Alton et al, Pediatr Pulmonol 2016, 51:S5-S17

Questions en suspens: Voie d'administration Optimisation du vecteur

Identification des cellules à cibler Ciblage et entrée dans les cellules Trafic intracellulaire et entrée dans le noyau

Clairance mucociliaire dans la mucoviscidose

CFTR anormale ENaCTMEM16A SLC26A9

ADN

Traduction

MutationCFTR

ModulateursCFTR


Réparation ARNmTranslecture classe 1Amplifiers

Thérapie géniqueGene editing

Mutations CFTR: classification

G542XW1282X

dele2,3(21 kb)

F508delN1303K

R117H R334WR347P

3849+10kbC→T2789+5G→A

A455E

N287Y4326delTC4279insA

G551DG178RS549N S549R

G551SG1244EG1349DS1251NS1255P

Fajac et De Boeck, Pharmacol Ther 2017; 170:205-11


G542XW1282X

dele2,3(21 kb)

F508delN1303K

R117H R334WR347P

3849+10kbC→T2789+5G→A

A455E


G551DG178RS549N S549R

G551SG1244EG1349DS1251NS1255P

Fajac et De Boeck, Pharmacol Ther 2017, 170:205-11

Potentiateur

Van Goor et al, PNAS 2009, 106: 18825-30; Eckford et al, JBC 2012, 287:36639-49; Jih & Hwang, PNAS 2013, 110: 4404-09

VX-770 ou ivacaftor

Identification par sreening à haut rendement

Fixation directe à CFTR

Vraisemblablement au domaine membranaire

Stabiliserait un état canal-ouvert, indépendent de l'ATP

N-(2,4-di-tert-butylhydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3 carboxamide

Ivacaftor: Etude de phase 3 chez les patients CF porteurs d'une mutation G551D

Ramsey & al, N Engl J Med 2011, 365:1663-72; Davies et al, AJRCCM 2013, 187:1217-25

P<0.0001

AMM France: 15 oct 2012

Patient atteint de mucoviscidose âgé de 2 ans et plus et porteur d'une mutation classe 3

Estimation de l'activité de CFTR sous ivacaftor

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Insuffisant Suffisant

Mucoviscidose Hétérozygote SainCh

loru

res

sud

ora

ux

(mm

ol/

L)

Activité CFTR (% estimé sur mesure DDP nasale)

Adapté d'Accurso FJ, et al. JCF 2014, 13: 139-147

IvacaftorBase des études

Ivacaftor300 mg


G542XW1282X

dele2,3(21 kb)

F508delN1303K

R117H R334WR347P

3849+10kbC→T2789+5G→A

A455E


G551DG178RS549N S549R

G551SG1244EG1349DS1251NS1255P


Correcteur+

Potentiateur

Patients F508del/F508del: Lumacaftor/Ivacaftor

Wainwright CE, et al. N Engl J Med 2015, 373: 220-231

AMM France: 19 nov 2015 Traitement de la mucoviscidose chez les patients âgés de 6 ans et plus homozygotes

pour la mutation F508del du gène CFTR

Patients F508del/F508del: Lumacaftor/Ivacaftor

Wainwright CE, et al. N Engl J Med 2015, 373: 220-231

AMM France: 19 nov 2015 Traitement de la mucoviscidose chez les patients âgés de 6 ans et plus homozygotes

pour la mutation F508del du gène CFTR

Activité de CFTR sous lumacaftor/ivacaftor

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Insuffisant Suffisant

Mucoviscidose Hétérozygote SainCh

loru

res

sud

ora

ux

(mm

ol/

L)

Activité CFTR (% estimé sur mesure DDP nasale)

Adapté d'Accurso FJ, et al. JCF 2014, 13: 139-147

Lumacaftor/ivacaftorBase des études

Lumacaftor/ivacaftor800/500

Effets 2aires: foie, cristallin, dyspnée à l'initiation

Interactions médicamenteuses

Class 1Class 2

Class 3Class 4

Class 5

Unknown

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

Class 1 Class 2 Class 3Class 4

Class 5Unknown

Adapté de De Boeck, et al. JCF 2014, 13: 403-409

Mutations CFTR: Frequence en Europe

Modulateurs de CFTR et éligibilité

Class 1Class 2

Class 3Class 4

Class 5

Unknown

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000


Class 5Unknown

Ivacaftor


Modulateurs de CFTR et éligibilité

Class 1Class 2

Class 3Class 4

Class 5

Unknown

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000


Class 5Unknown

Lumacaftor/Ivacaftor

Ivacaftor


Triple association: effets in vitro

Keating et al, N Engl J Med 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1807120

Triple association: études de Phase 2

Keating et al, N Engl J Med 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1807120

Essais de phase 3 avec TEZ/IVA et VX-659 ou VX-445 en cours

Etudes randomisées VX-445 en association tezacaftor/ivacaftorcontre placebo:- chez 95 patients

F508del/fonction minimale- 28 patients F508del/F508del

Bonne tolérance.

Pipeline d'autres modulateurs de CFTR

http://www.proteostasis.com/ http://www.glpg.com/

Mutations CFTR et modulation de CFTR

F508delN1303K

G551DG178RS549N S549R

G551SG1244EG1349DS1251NS1255P


Mutations de classe 1

5-10% des mutations CFTR Protéine tronquée, le plus

souvent non fonctionnelle ARNm en faible quantité:

instables et dégradés par voie nonsens-mediated decay

G542XW1282X

dele2,3(21 kb)

Correction des mutations non-sens aboutissant à un codon d'arrêt prématuré

Oren et al, Curr Opin Pharmac 2017, 34:125-31; Mutyam et al, AJRCCM 2016, 194:1092-1103; http://www.eloxxpharma.com/science/

Traduction

incomplète

Traduction

complète

Codon stopnaturel

Codon stop de mutation non-sens

Agent de translecture:Insertion d'un acide aminé

Agents de translecture en développement Augmentation de l'efficacité des agents de translecture: potentiateurs, correcteurs,

amplifiers ou modulation de voie nonsens-mediated decay

Eloxx Pharma: ELX-02: essai de phase 1

Possibles futurs traitements personnalisés

Triple combinaison

Thérapie génique, de l'ARN, gene editing

Ivacaftor, autre potentiateur

Agents de translecture

F508del/Autre

Classe 1

Autre

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Nouveaux traitements de la mucoviscidose