Chapitre 12 : Résistance du VIH-1 aux antirétroviraux

Chapitre 13 : Diversité des VIH : conséquences pour la prise en charge

V Brodard – Novembre 2013

Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI)

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)

EFV, NVP, RPV : barrière génétique basse, résistance croisée ETV

profil différent actif sur virus R EFV et NVP

Attention : ne pas laisser persister de réplication résiduelle (>200 copies/mL) Résistance croisée avec RPV

Inhibiteurs de protéase (IP) Phénomène graduel (mutations primaires/mutations secondaires)

Mutations dans le gène gag (sites de clivage ou à proximité) résistance aux IP restauration de la capacité réplicative

« la recherche de mutations dans le gène gag doit faire partie des recherches associées aux échecs virologiques dans les essais contenant des IP mais ne peut être recommandée en pratique clinique. »

Inhibiteurs d’entréeInhibiteurs de fusion apparition très rapideAntagonistes de CCR5

Détermination du tropisme obligatoire avant prescription A réaliser le plus près possible de l’initiation du traitement (++ si nadir

de CD4 bas) Refaire le tropisme si <6 mois Tests génotypiques +++ ARN plasmatique ou ADN intracellulaire Algorithmes d’interprétation

Geno2Pheno (FP10%) sous-types B et C Algo ANRS Bonne corrélation ARN/ADN

Inhibiteurs d’intégrase (INI)1ère génération (raltégravir, elvitégravir)

Résistance croisée Barrière génétique faible Réplication résiduelle sous traitement pourrait compromettre la

possibilité d’un traitement ultérieur par le dolutégravir. Il n’est pas recommandé d’utiliser ces médicaments dans des

combinaisons antirétrovirales non validées par des essais cliniques.

2ème génération (dolutégravir) Actif sur certains profils de résistance aux INI de 1ère génération Barrière génétique plus importante

Technique de référence : séquençage des gènes de la transcriptase inverse, de la protéase, de l’intégrase, de la boucle V3 ou de la gp41.

2 trousses commercialisées (Trugene HIV-1 Genotype Testing, Siemens ; Perkin Elmer ABI ViroSeq Genotyoing System, Abbott)

Autres techniques de séquençage technique ANRS (http://www.hivfrenchresistance.org)Corrélation à plus de 98% avec techniques commercialisées

Population virale majoritaire (>20%)

Contrôle de qualité annuel (depuis 2007 sous l’égide du Centre national de référence sur la résistance aux antirétroviraux)

Algorithmes d’interprétation« Cliniquement validés » : corrélation entre le profil de mutations et la réponse virologique vis-à-vis de l’antirétroviral testé Algorithme du groupe Résistance de l’ANRS réactualisé tous les 6 à 12 mois« résistance » « résistance possible » « sans évidence de résistance »

Réinterprétation des tests génotypiques antérieurs avec les algorithmes les plus récents ++

Interprétation de façon cumulative ++

Impact du polymorphisme ? Voie d’évolution vers la résistance différente ?

Protéase : polymorphisme naturel Résistance ETV et RPV : environ 10% des virus non B

ont au moins une mutation impliquée dans le score de résistance aux B

Résistance aux INI : pas d’impact

Profils de mutations différentes pour les INTI, INNTI et RLV

Pas de différence de réponse thérapeutique

PCR spécifique d’allèle muté – Séquençage de multiples clones moléculaires après dilution limite – Séquençage ultrasensible (ultradeep sequencing)

Sensibilité 0,1 à 1% Traitement bioinformatique des données ++

Importance de la définition des seuils de variants minoritaires cliniquement pertinents en fonction des schémas thérapeutiques utilisés.

« Des recommandations sur l’intérêt de la détection des populations résistantes minoritaires ne peuvent pas être formulées dans l’état actuel des connaissances. »

Au cours de la primoinfectionProblème de la représentativité : sur 6000 nouvelles infections par an, 300 sont diagnostiquées à la primoinfectionSurveillance annuelle de la résistance en France depuis 19962007-2012 : Prévalence de virus portant au moins une mutation de résistance :

12,2% Stable au cours du temps (10-13%) Prévalence INTI, INNTI, IP : 5,6%, 7,1%, 2,1% Prévalence RPV et/ou ETV : 3,8% Prévalence INI : 1,7%

Augmentation de la transmission de sous-types non B (33% en 2007-2012 vs 25,5% en 2005-2006 et 10,3% en 1996-1998)

Chez les patients chroniques non traités2010-2011 : Prévalence de virus portant au moins une mutation de résistance :

9% Stable depuis 2006-2007 avec diminution pour les IP Les homosexuels masculins porteurs de virus de sous-types B =

groupe le plus fréquemment infecté par un virus résistant

Chez les patients traitésEtude Multivir en 2009 (patients en échec virologique) Résistance à au moins 1 ARV : 58% Résistance à toutes les molécules d’une classe : 4,3% (INTI), 3,2%

(INNTI) et 4,4% (IP)

Différence de profil de résistance entre compartiment sanguin et LCR

Il est recommandé de faire un test géno dans le LCR

chez les patients présentant des troubles neurologiques,

Attention : sous détection des mutations des résistances par rapport au cumul des résultats des tests géno sur le virus plasmatique

Epidémiologie Patients originaires d’Afrique de l’Ouest Proportion d’infection (parmi les nouveaux diagnostics)

en France : 1,5% en 2010 Cohorte ANRS CO5 VIH-2, depuis 1994 jusqu’à début

2013 : 962 patients

Diagnostic : s’assurer que la différenciation VIH-1/VIH-2 est effectuée

au moment du diagnostic

Charge virale Quelques laboratoires (seuil de 10 à 100 copies/mL) Dans la cohorte, 29% des patients naïfs sont >100 c/mL Suivi :

CV à la prise en charge, Asymptomatiques non traités : tous les 6 mois Traités : 1 et 3 mois après l’initiation, changement de

traitement puis tous les 3 mois En début et en fin de grossesse

Histoire naturelle

Potentiel évolutif plus lentAsymptomatiques à long terme : 6% dans la cohorte VIH-2 (vs <1% pour le VIH-1)

Infection « atténuée » de meilleur pronostic que le VIH-1 mais … toutes les manifestations cliniques sont observées

Marqueurs prédictifs de progression : signes cliniques B et C des CDC, CD4<200, pic de CV, âge >40 ans

Risque de transmission du VIH-2 est plus faible que celui du VIH-1 mais….

Résistance

INTI = VIH-1 INNTI = résistance naturelle IP

APV, TPV, ATZ : moindre sensibilité in vitro SQV, LPV, DRV = VIH-1 (à privilégier)

INI = VIH-1 Maraviroc :

Test de tropisme possible – fréquence des souches X4/R5 en cours CI50% in vitro équivalente à VIH-1 mais pas les CI90%

Enfuvirtide = résistance naturelle

Génotype de résistance avant mise sous traitement non recommandé

Traitement (1ère ligne) Personnes symptomatiques Primo-infection Sujets très immunodéprimés (CD4<100/mm3)

Personnes asymptomatiques :

« le moment optimal reste à déterminer »

équivalent à VIH-1 (tous les patients asymptomatiques) mais … « en cas d’infection asymptomatique chez des patients de moins de 40 ans, sans comorbidité, ayant plus de 500 CD4/mm3 et des critères de « Long Term Non progressors » ou un nombre de CD4 stable (diminution de moins de 30CD4/an) avec une CV indétectable, le traitement peut être différé »

2 INTI (TDF/FTC ou ABC/3TC) + 1 IP/r (LPVr ou DRVr) INI : évaluation en cours

Traitement (échec)

Test de résistance

« seuls des essais cliniques permettront d’évaluer la meilleure stratégie thérapeutique … »

Doubles infections ou réactions sérologiques croisées 0,1% des nouveaux diagnostics entre 2003 et 2010

Suivi virologique des 2 virus Attention au choix des molécules

Groupe N et P très rares (14 cas et 2 cas) Groupe O : 136 cas dans le RES-O Diagnostic : tests de dépistage OK mais quelques échecs sur le

groupe O Charge virale : possible avec les tests Abbott et Roche v2 mais

…. Traitement (groupe O) :

Indications = VIH-1 groupe M INNTI : résistance naturelle sauf etravirine à l’étude IP : OK INI : polymorphisme mais le raltégravir semble efficace Maraviroc : pas de données Enfuvirtide : OK

Génotype de résistance en cas de non-réponse au traitement

39% des nouveaux cas d’infections notifiés (50% CRF02) Relation entre le sous-type viral et la prévalence de la

résistance transmise (15,3% sous-type B vs 6,4% sous-type non B)

Diagnostic : dépistage sérologique OK Charge virale : OK Evolution de la maladie ne semble pas différente en

fonction du sous-type sauf pour le sous-type D (évolution plus rapide)

Traitement = sous-type B