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diabèteLe traitement du

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1. Introduction

Des avancées considé-rables ont été réalisées au cours des dix dernières an-nées en matière de prise en charge de personnes atteintes de diabète de type 2. S’il est admis de-puis longtemps (toujours…) que la pierre angulaire du traitement de l’affection re-pose sur l’association d’une excellente hygiène de vie et de traitements médi-camenteux appropriés, les connaissances scien-tifiques se sont récem-

ment enrichies de don-nées extrêmement solides qui ouvrent de nouvelles perspectives dans notre capacité à mieux com-prendre et contrôler la ma-ladie, et aussi à la prévenir plus efficacement. L’affine-ment des acquis en matière de diététique, l’apparition de médicaments innovants et l’espoir né de la chirurgie de l’obésité sont autant de garants de voir renforcée la volonté de tout un chacun de faire reculer cette mala-die et les complications qui y sont associées.

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Les avancées dont il est question peuvent être résu-mées en trois points

1. Jusqu’il y a peu, «dia-bète» signifiait pour d’aucuns un excès de sucre dans le sang. Le lien entre cet excès de sucre et les complica-tions du diabète était dif-ficile à établir parce que certains coupables res-taient tapis dans l’ombre. Ceux-ci sont maintenant connus (ou reconnus), il s’agit de l’excès de graisse dans le sang, de l’hypertension artérielle et du tabagisme. Im-possible d’envisager à l’heure actuelle le trai-tement du diabète de

type 2 sans tenir compte de ces éléments, parties prenantes à part entière de la physiopathogé-nie de la maladie. La conception «glucocen-trique» est aujourd’hui abandonnée au profit d’une vision holistique englobant l’ensemble des facteurs de risque cardiovasculaire.

2. La stratégie globale de prise en charge du dia-bète de type 2 s’est vue remise en cause par la publication récente d’études à grande échelle qui ont per-mis de consolider deux concepts importants. Premièrement, le diabète est une maladie qu’il faut traiter au plus vite, en déployant un maxi-mum de moyens dans le but de coller strictement aux objectifs thérapeu-tiques. Dans leur jargon anglo-saxon, les méde-cins utilisent comme slo-gan: «the quicker, the better» (le plus vite au mieux). Avec cepen-dant un sérieux bémol. Et c’est le second ensei-gnement; il convient de

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faire preuve de modéra-tion dans l’agressivité du traitement dès qu’il s’agit de personnes âgées ou fragilisées par la pré-sence de complications. Le traitement du diabète de type 2 reste donc une question de cas par cas et d’individualisation qui rend indispensable le dialogue permanent entre le patient et son équipe soignante.

3. La pharmacopée s’est enrichie par la mise sur le marché de nouvelles molécules innovantes, non pas tellement en ce qui concerne leur puis-sance d’action, mais plutôt leur profil de tolé-rabilité, avec beaucoup moins de répercussion en matière de prise de poids et de survenue d’hypoglycémies. Avec de tels outils, il est main-tenant licite d’aborder le traitement de la ma-ladie de manière se-reine avec la conviction d’assurer aux personnes diabétiques un avenir où «qualité de vie» et «maî-trise des complications» seraient les maîtres-mots.

Mais que ce soit bien clair dans l’esprit de chacun, c’est d’abord dans sa propre volonté et la convic-tion qu’il est indispensable de changer ses habitudes de vie qu’une personne diabétique doit trouver les ressources pour se traiter.

Ainsi, en s’inspirant des re-commandations récem-ment publiées par les dia-bétologues français, la prise en charge thérapeu-tique du diabète de type 2 doit:

a. Etre précoce.

b. Etre globale.

c. Viser à normaliser la gly-cémie et à corriger l’en-semble des facteurs de risque cardio-vasculaire.

d. Etre adaptée à chaque patient en fonction de son âge physiologique, des comorbidités, de la sévérité et de l’ancien-neté de la maladie.

e. S’appuyer sur la partici-pation active de la per-sonne diabétique.

f. Se faire en coordination avec l’équipe soignante et le médecin traitant.

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2. La prise en charge non médicamenteuse

Quoi que plus claires que les recommandations ré-centes de la Haute Autorité de Santé (HAS) française:

«La lutte active contre la sédentarité, ainsi que la planification alimentaire re-présentent des interventions irremplaçables à toutes les étapes de la prise en charge du diabète de type 2».

2.1. La prise en chargediététique

Cette dernière fait l’objet d’un chapitre séparé, mais il est bon d’en rappeler quelques grands principes et de faire référence à l’une ou l’autre études récentes qui nous obligent à recon-sidérer sous un angle diffé-rent quelques idées reçues.

La thérapie nutritionnelle, telle que la nomment les diabétologues canadiens, a pour objectif d’améliorer la qualité de vie, de préve-nir et de traiter les compli-cations à court et à long termes du diabète. Elle im-plique la correction d’er-

reurs alimentaires qualita-tives dont les plus flagrantes sont l’utilisation de graisses saturées, de sucres simples et la consommation de quantités importantes d’al-cool. Il faut garder à l’es-prit qu’une prescription diététique modérément hypocalorique est déjà en soit très profitable, sa-chant qu’une perte de poids, même modérée de 5 à 10%, entraîne des béné-fices métaboliques tout à fait appréciables.

La difficulté principale d’une prescription diété-tique, même discrètement hypocalorique (-300 à 500 Kcal/j), c’est de s’y tenir, en évitant un piège extrê-mement déstabilisant et décourageant pour beau-coup, le très redouté ef-fet YOYO. Les données de l’étude DIOGENES, publiée récemment dans le presti-gieux «New England Jour-nal of Medicine», donnent à penser que des modifica-tions discrètes de l’alimen-tation, mais maintenues au long court, seraient de ce point de vue particulière-ment efficaces. Les auteurs de cette étude recomman-

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dent d’augmenter la teneur en protéines de 15%, habi-tuellement conseillés, à 20-22%, en diminuant quelque peu la ration des glucides dont on privilégiera les non raffinés. En d’autres termes, il s’agit d’une alimentation enrichie en viande blanche et produits laitiers maigres, poissons, œufs, légumes verts, protéines végétales (lentilles, haricots, boul-gour…) et fruits oléagineux (noix, amandes, etc…). En fait, une prescription diété-tique tout à fait supportable à long terme, et même agréable à suivre. L’expli-cation de l’efficacité d’un tel «régime» est simple à comprendre. Le sucre que l’on consomme est brûlé dans nos cellules. Si on en mange trop, l’excédent est mis en réserve sous forme de glycogène dans le foie et les muscles, mais surtout sous forme de graisse dans les cellules graisseuses. A la longue, le sucre fait donc grossir, surtout s’il s’agit de sucre raffiné dont l’index glycémique qui détermine la vitesse de résorption, est élevé. La consommation de sucres raffinés provoque, à

partir du pancréas, des dé-charges d’insuline qui favo-risent le «remplissage» des cellules graisseuses, tout en empêchant le déstockage. Pour grossir, il n’y a donc rien de mieux que l’insuline! Et le principal stimulus de la sécrétion d’insuline, c’est précisément le sucre.

Il est donc essentiel de privi-légier les sucres à résorption lente: riz complet plutôt que blanc, pâtes al dente et plutôt froides que chaudes, pommes de terre nouvelles, etc… Quant aux protéines, elles agissent sur la sen-sation de faim. La satiété survient plus vite après un repas enrichi en protéines.

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De plus, l’estomac éprouve plus de difficultés à broyer un bol alimentaire enrichi en protéines; il se vide plus lentement, ce qui ralentit d’autant la vitesse de ré-sorption des glucides et les pics de libération d’insuline. Excepté les personnes qui ont des problèmes rénaux, les protéines présentent des propriétés intéressantes qu’il serait dommage de négli-ger. D’où la réflexion des auteurs (réputés) de l’étude DIOGENES, à savoir que:

“Les recommandations diététiques actuelles ne sont pas optimales pour prévenir le gain de poids”.

On a de bonnes raisons de penser qu’ils n’auraient pas tout à fait tort…

Inspirons-nous enfin de quelques messages-clés publiés par l’association canadienne du diabète :

a. La thérapie nutritionnelle peut réduire l’hémoglo-bine glycosylée de 1.0 à 2.0%, surtout quand elle est associée à d’autres composantes des soins diabétologiques.

b. La régularité de l’apport glucidique, ainsi que l’heure et l’espacement des repas peut contri-buer au contrôle de la glycémie et du poids.

c. Le remplacement des glucides à index glycé-mique élevé par des sucres à index glycé-mique faible lors de re-pas mixtes (enrichis en protéines) produit un ef-fet cliniquement signifi-catif sur le contrôle de la glycémie des personnes diabétiques.

Enfin, n’oublions pas qu’il n’existe pas de «régimes passe-partout» souvent an-noncés à coups de battage médiatique par l’un ou l’autre «médecins», ou pré-tendus tels. Chaque pres-cription diététique doit être individualisée en fonction des choix et préférences des individus et tenant compte de leur réalité so-cio-économique et parfois religieuse. C’est cette dis-cussion qu’il faut privilégier et entretenir avec l’équipe soignante, en particulier les diététicien(ne)s.

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2.2. L’activité physique

La pratique régulière d’une activité physique est im-portante pour tout un cha-cun. Avec une alimenta-tion équilibrée, elle reste le meilleur rempart contre la prise de poids, et par conséquent, l’émergence du diabète de type 2. Une activité physique régulière de type aérobique et en endurance permet de ré-guler les taux de sucre et de graisse dans le sang, au-delà d’ailleurs de la simple perte de poids. En fait, l’activité physique, plus

qu’aider à perdre du poids, contribue surtout à ce que l’on n’en reprenne pas. Elle est donc une des solutions dans la lutte contre l’effet YOYO. Il ne faut pas né-cessairement s’attendre à des miracles en termes de «bourrelets» mal placés, mais les conséquences sur les anomalies métabo-liques, l’insulinorésistance, la bonne humeur, la vigueur en général, l’abaissement de la tension artérielle, et même la neuropathie dia-bétique, sont elles, bien réelles. Bref, l’activité phy-sique régulière est à l’har-monie globale ce que les anciens proclamaient dans le célèbre «mens sana in corpore sano».

L’exercice physique régulier (que l’on ne confondra pas avec activité sportive) est donc une composante in-contournable de la straté-gie thérapeutique des per-sonnes diabétiques. Il faut privilégier celle qui rentre le mieux en adéquation avec les goûts de chacun. La marche à pied reste par définition l’étalon d’or de l’activité physique, celle qui est la mieux adaptée

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à la personne diabétique d’âge moyen ou avancé. Elle est l’exemple même de l’exercice aérobique modéré, à l’inverse de la marche rapide en pente ou du jogging qui devraient être considérés comme des exercices aérobiques vi-goureux. N’hésitez pas non plus à jardiner, à enfour-cher votre bicyclette, ou à nager si ce sont les activités que vous appréciez le plus. En d’autres termes, faites-vous plaisir; qui plus est en groupe, si vous recherchez le contact social.

Avant de débuter, cer-taines précautions élé-mentaires doivent impé-rativement être prises afin d’éviter que des contre-in-dications ne génèrent des blessures ou des accros en tous genres. Comme pro-blèmes potentiels, il faut retenir la neuropathie au-tonome ou périphérique grave et la rétinopathie préproliférante ou prolifé-rante, qui doivent être trai-tées avant d’envisager «un retour sur les courts». En fait, un examen cardio-vascu-laire approfondi chez un cardiologue est fortement

recommandé chez toute personne diabétique qui nourrit le projet d’effectuer des exercices plus vigou-reux qu’une simple marche rapide (quoique cette ini-tiative soit de toute façon fortement recommandée chez toute personne dia-bétique). Il faut y aller aussi très progressivement et se limiter parfois au début à cinq à dix minutes par jour, puis augmenter graduel-lement la durée et éven-tuellement l’intensité de l’activité. Il faut aussi gar-der à l’esprit que découper l’effort en le multipliant au cours de la journée sous forme de courtes séances de dépense physique (d’au moins 10 minutes) est pro-bablement plus rentable pour la santé qu’une seule séance de durée et d’inten-sité équivalentes. Il y a donc toujours moyen de dégager un peu de temps au cours de la journée pour bouger. Tout est question de volonté et d’organisation.

On n’oubliera pas non plus les pieds dont on sait qu’ils sont fragilisés par le dia-bète. Les voûtes et soles plantaires sont particulière-

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ment exposées en cas de diabète et fortement sol-licitées en cas d’exercice, quel qu’il soit. Les staturo-podologues sont ici des professionnels dont l’avis sera requis pour la préven-

tion et le soin des blessures.

Voici un tableau reprenant certaines recommanda-tions émises par des diabé-tologues canadiens en ma-tière de dépense physique.

Table 1. Exercices aérobiques

Définition et fréquence

recommandée

Intensité Exemples

Mouvements rythmiques et répétés des mêmes grands groupes mus-culaires pen-dant au moins 10 minutes à la fois

Effort modéré : 50 à 70% de la fréquence cardiaque maximale

• Bicyclette

• Marche rapide

• Nage continue

• Danse

• Ratissage des feuilles

• Exercices aérobiques en piscine

Au moins 150 minutes par semaine (intensité modérée)

Effort vigoureux > 70% de la fréquence cardiaque maximale

• Marche rapide en pente

• Jogging

• Exercices aérobiques

• Hockey

• Basket-ball

• Nage rapide

• Danse rapide

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Pour terminer, inspirons-nous de quelques recom-mandations émanant des sociétés savantes:

a. Les personnes diabé-tiques devraient faire des exercices aérobiques, à tout le moins modérés, trois jours par semaine afin de cumuler 150 mi-nutes d’exercice et ne pas rester inactives plus de deux jours de suite.

b. On doit prévoir un élec-trocardiogramme d’ef-fort quand une personne diabétique, jusque-là sédentaire et très expo-sée aux maladies car-diovasculaires, souhaite effectuer des exercices plus vigoureux que la marche rapide.

2.3. L’arrêt du tabac

Est-il encore nécessaire d’en rappeler l’importance pour tous, et en particulier pour les personnes diabétiques?

C’est évidemment la recom-mandation répétée en cœur par toutes les sociétés pro-fessionnelles dont nous re-prendrons celle de LA Haute Autorité de Santé française:

«Une aide à l’arrêt du ta-bac doit être proposée à toute personne diabétique fumeuse».

Le dire, c’est bien; le faire, c’est beaucoup plus diffi-cile, étant donné que pour beaucoup, il s’agit d’une addiction les rendant dé-pendant d’une drogue, la nicotine, particulièrement toxique pour les vaisseaux, dès lors que l’on englobe les 3000 à 5000 autres subs-tances délétères présentes dans la fumée de cigarette (et le cigare et la pipe ne

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font pas exception; que cela soit redit haut et fort…).

On recommande aux per-sonnes diabétiques forte-ment dépendantes une prise en charge en centre spécialisé de tabacolo-gie, en particulier si cette addiction s’accompagne d’anxio-dépression.

On sera particulièrement attentif à toute prise de poids et déséquilibre du diabète inhérents à la po-lyphagie qui résulte sou-vent d’un arrêt du tabac et à une modification de la sensibilité à l’insuline. Mieux que la traiter, il est impératif de l’anticiper.

Arrêter, c’est parfait; mais réduire c’est déjà bien, au moyen éventuellement de substituts nicotiniques.

3. La prise en charge par médicaments

Il y a encore quelques an-nées, le traitement médi-camenteux du diabète de type 2 reposait sur une démarche relativement simple. Le corps médical proposait aux personnes

diabétiques, en dehors des sacrosaintes mesures hygié-no-diététiques, deux types de molécules, les bigua-nides (dont le seul repré-sentant à l’heure actuelle est la metformine) et les sul-famidés hypoglycémiants. «Simplicité» ne rimant pas nécessairement avec «effi-cacité», il a fallu se rendre à l’évidence, avec la mise au point du dosage de l’HbA1c dans les années quatre-vingt et les résultats d’une étude majeure en diabé-tologie, l’étude UKPDS (Uni-ted Kingdom Prospective Diabetes Study) dans les années nonante, que la plupart des personnes dia-bétiques n’atteignent pas les objectifs fixés (Figure 1) et que surtout, les désordres glycémiques s’aggravent inexorablement à évolution pondérale inchangée.

La mise à disposition du corps médical de nouvelles classes thérapeutiques, la conviction qu’il faut agir vite et fort, le plus pré-cocement possible dans l’évolution de la maladie et quelqu’en soit le stade, l’initiation plus rapide de l’insulinothérapie à partir

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de nouveaux produits plus reproductibles avec moins d’effets secondaires; telles sont les principales nou-veautés des dix dernières années concernant la stra-tégie de prise en charge par médicaments des per-sonnes diabétiques. Le re-vers de la médaille, c’est que la démarche thérapeu-tique (Figure 2) s’est consi-dérablement complexifiée sans qu’il n’y ait pour au-tant de véritable consen-sus international quant à

la meilleure manière de la mettre en place. Tout le monde y va de sa petite re-cette influencée en fait sur-tout par les habitudes, dou-blée des effets de mode liés à l’apparition de nouveaux médicaments. Il n’en reste cependant pas moins vrai qu’en tout, il y a une part de vérité. C’est vrai aussi pour le traitement médicamen-teux du diabète de type 2 qui, heureusement, repose en partie sur la médecine basée sur les évidences,

* d’après des données américaines

64.2 % des personnesdiabétiques de type 2 ontune valeur d’HbA1c > 7%!!

12.4 % des personnes diabétiques detype 2 ont une valeur d’HbA1c > 10%*

20.2 % des personnes diabétiques detype 2 ont une valeur d’HbA1c > 9%*

35.8% des personnes diabétiques detype 2 ont une valeur d’HbA1c ≤ 7%*

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HbA1c (%)

8-8.5%: sujets âgés, diabète de longue durée, complications cardiovasculaires présentes et risque augmenté d’hypoglycémie

≤7%: sujets d’âge moyen, durée modérée de diabète, peu de complications cardio-vasculaires et risque réduit d’hypoglycémie

6.5%: sujets jeunes, diabète récent, pas de complications cardiovasculaires et absence de risque d’hypoglycémie

37 % des personnes diabétiques de type2 ont une valeur d’HbA1c > 8%*

Figure 1 : Rappel des objectifs glycémiques et pourcentage de personnes diabétiques les atteignant.

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Au galop(insuline

d’emblée)

Au trot (bithérapie d’emblée

en vue d’uneintensification rapide)

Au pas (monothérapie et

échelonnementprogressif)

Si HbA1c ≥ 8%ou complications

présentes

Si HbA1c ≥ 8%

Diagnostic

Modifications des habitudes de vie (diététique et dépense physique)

Stratégies thérapeutiques

Metformine Sécrétagogues Acarboseou

ou ou ou

ou

Si après 3-6 moisHbA1c ≥ 7%: trithérapie

Si après 3-6 moisHbA1c ≥ 7%: bithérapie

Metformine/Sulfamidés (glinides)

bithérapie "a"

Rajouter un Analogue GLP-1 (trithérapies "b" et "c")

Rajouter une Insuline basale (trithérapie "d")(incompatible avec les Inhibiteurs DPP-4,

les Analogues GLP-1 et les Glitazones!)

Rajouter une Insuline basale (trithérapie "d")(incompatible avec les Inhibiteurs DPP-4,

les Analogues GLP-1 et les Glitazones!)

Associer Metformine/Glitazones/Sécrétagogues trithérapie "a"

Sécrétagogues/Glitazones

bithérapie "b"

Metformine/Glitazones

bithérapie "c"

Metformine/Inhibiteurs DPP-4

bithérapie "d"

Figure 2: Proposition d’algorithme pour le traitement médicamenteux du diabète de type 2. Cet algorithme est inspiré de ceux publiés par les sociétés professionnelles internationales et tient compte des règles de remboursement propres à la Belgique. Il est l’expression du ré-dacteur de ce chapitre (Dr. I.M. Colin) et ne peut en aucune manière être considéré comme un algorithme de traitement reconnu des sociétés professionnelles.Dès que le diagnostic est posé, on exhorte les personnes dia-bétiques à adopter des habitudes de vie saine en matière de diététique et de dépense physique. Quel que soit le stade de la prise en charge de la maladie, les mesures hygiéno-diété-tiques restent valables et devraient être renforcées en perma-nence. L’attitude actuelle est d’y associer d’emblée un traite-

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ment par metformine (en bleu turquoise). En cas d’intolérance ou de contre-indications (insuffisance rénale par exemple), on optera pour un sécrétagogue (sulfamidés hypoglycémiants ou glinides), en particulier chez les sujets ayant un index de masse corporelle inférieur à 27 Kg/m2. En ce qui concerne les sulfami-dés hypoglycémiants, une grande prudence s’imposera en cas de prescription chez des sujets âgés et/ou en d’insuffisance ré-nale, vu le risque d’hypoglycémie. Une autre alternative à la-quelle on a peu recours en Belgique est la prescription d’acar-bose qui n’est cependant pas remboursée.

Si les objectifs thérapeutiques ne sont pas rencontrés, on op-tera pour une des trois stratégies thérapeutiques: «au pas», «au trot» ou «au galop». La première est valable pour une grande majorité des personnes diabétiques. Elle consiste à ajouter et à combiner entre eux les médicaments, au fur et à mesure et en prenant le temps du recul pour en apprécier les effets. Cette stratégie correspond en fait à celle dite « étape par étape « qui était virtuellement l’unique utilisée jusqu’il y a peu. D’une mono-thérapie, on passe donc à une bithérapie dont les binômes les plus populaires (en bleu turquoise) en Belgique sont l’association metformine/sécrétagogues (surtout les sulfamidés hypoglycé-miants) et l’association metformine/inhibiteurs de la DPP-4 (ou gliptines) dont on a peu de recul mais qui génèrent peu d’effets secondaires, en particulier les hypoglycémies. L’avantage néan-moins du binôme metformine/sécrétagogues, c’est qu’il est bien connu, utilisé depuis des décennies et bon marché. Il permet en outre de basculer rapidement en trithérapie en cas d’échec de la bithérapie.

Les trithérapies les plus utilisées en Belgique sont celles où l’on ajoute un analogue du GLP-1 à une association metformine/sé-crétagogues (trithérapie «b») ou à une association metformine/glitazones (trithérapie «c»), toutes deux en bleu turquoise. Cette dernière (la «c») est préconisée par un célèbre diabétologue américain car elle cible non seulement l’insulinorésistance des sujets diabétiques, mais aussi le déficit sécrétoire du pancréas. Les analogues du GLP-1 contrecarrent en outre la prise de poids générée par les glitazones. La trithérapie «b» s’est révélée par-ticulièrement efficace en terme d’abaissement de la valeur de l’HbA1c, sans que l’on sache cependant si les effets se maintien-

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nent à long terme. Cette option thérapeutique apparaît main-tenant comme une alternative intéressante à l’insulinothérapie des personnes diabétiques de type 2. L’insuline reste néanmoins l’arme la plus efficace qui soit dans ce domaine et ne doit pas être postposée si la conviction est acquise qu’elle doit être utili-sée sans délai. Combinée sous forme d’insuline basale à l’asso-ciation metformine/sécrétagogues, elle constitue la quatrième possibilité de trithérapie (trithérapie «d») qui récolte de nom-breux suffrages chez bon nombre de médecins, même si cette option est parfois difficile à faire admettre aux sujets diabétiques. Si l’insulinothérapie au moyen d’une insuline basale ne s’avère pas suffisante, on passera à un schéma «basal-plus», voire «basal-prandial» après arrêt progressif des sécrétagogues. Un traitement à deux, voire trois injections d’insuline, reste aussi possible mais s’avère moins flexible que le basal-plus ou le basal-prandial.

A côté de la stratégie dite «au pas» qui pourrait être activée en cas de diabète peu déséquilibré (HbA1c entre 6.5 et 7.5%), cer-taines équipes soignantes préconisent une prise en charge «au trot» ou «au galop», en particulier en cas de déséquilibre avéré, éventuellement accompagné de complications. Dans la stra-tégie «au trot» (en cas d’HbA1C entre 7.6 et 9.0%), on associera d’emblée metformine/sécrétagogues (voire metformine/glita-zones) dans l’optique de basculer rapidement (il faut cepen-dant attendre 3 mois en Belgique pour obtenir le rembourse-ment) en trithérapie, soit avec un analogue du GLP-1, soit avec une insuline basale, mais après qu’aient été néanmoins stoppés les glitazones, les analogues du GLP-1 et, le cas échéant, les in-hibiteurs de la DPP-4. En d’autres termes, l’insuline n’est compa-tible qu’avec les sécrétagogues si utilisée sous forme basale et avec la metformine seule (que l’on poursuivra autant que faire se peut), lors du passage en schéma basal-prandial.

En cas de diabète très déséquilibré (HbA1C > 9.0%, ou présence de complications), on préconisera une approche «au galop» avec introduction quasi immédiate d’une insulinothérapie de type basal, à deux, trois injections, schémas basal-plus ou basa-prandial. Le but ici est d’atteindre les objectifs thérapeutiques au plus vite, en n’omettant pas de limiter la «puissance de feu» chez les sujets les plus âgés ou débilités. Mais cette dernière res-triction s’applique quelle que soit la stratégie choisie.

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la comparaison des molé-cules et des arguments de physiopathologie.

Un algorithme de traite-ment est proposé dans la Figure 2. Il s’inspire d’algo-rithmes existants (ceux de la «Haute Autorité de la Santé» en France, de l’«American Diabetes Association», de l’«European Association for the Study of Diabetes», de la «Fédération Internationale du Diabète», du «National Institute for Health and Cli-nical Excellence» anglais et de l’«American Association of Clinical Endocrinology»), de certaines habitudes et des règles de rembourse-ment en vigueur dans notre pays. Cet algorithme se dé-cline en trois axes; la prise en charge dite «au pas», celle qualifiée «d’au trot», et enfin celle dite «au galop». La première s’adresse à la grande majorité des per-sonnes diabétiques, celles chez lesquelles l’intensifica-tion progressive du traite-ment s’effectue «étape par étape». Elle concerne des personnes dont le déséqui-libre glycémique est mo-déré, avec peu ou pas de complications, et chez les-

quelles on peut se permettre d’analyser sereinement les effets des médications pro-gressivement introduites. Les stratégies plus rapides dites «au trot» et «au galop», seront plutôt utilisées chez des sujets plus «avancés» dans leur maladie et pour lesquels l’équipe soignante considère qu’il est urgent d’agir. En langage militaire, «rapidité d’action» ne si-gnifie pas nécessairement «puissance de tir». Cette dernière, même si tout est mis en place rapidement, restera donc modérée chez les sujets les plus fragiles, contribuant de cette ma-

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nière à ce que les médecins respectent un des grands principes du serment d’Hip-pocrate: «Primum, non no-cere». Le principe thérapeu-tique des stratégies «au trot» et «au galop» consiste à as-socier rapidement les médi-caments entre eux (contrai-rement à la stratégie «au pas» dans laquelle ils sont ajoutés au fur et à mesure), de manière à aboutir éven-tuellement rapidement à une trithérapie, voire une in-sulinothérapie plus ou moins complexe. La déclinaison de chaque stratégie est ex-pliquée dans la légende de la Figure 2.

L’escalade rapide du traite-ment est justifiée par la dé-couverte récente d’un prin-cipe important selon lequel l’obtention de bons résultats glycémiques reste acquise pour toujours en matière de prévention des complica-tions. En utilisant une méta-phore financière, on pourrait dire que chaque période de vie caractérisée par un bon équilibre glycémique pourrait être comptabilisée dans la rubrique des «ac-tifs», alors que les périodes plus défavorables seraient

répertoriées par l’orga-nisme dans la colonne du «passif». Comme pour tout bilan comptable sérieux, la colonne des actifs devrait au moins être en équilibre avec celle du passif, voire, et c’est mieux, la dépasser. Ce bilan, l’organisme l’en-registre en permanence et ad vitam. C’est ce que l’on désigne sous le vocable de «mémoire métabolique». Au plus la rubrique des ac-tifs est chargée, au moins le risque de développer des complications est élevé (à patrimoine génétique iden-tique). En d’autres termes, même s’il n’est pas toujours facile de maintenir en per-manence un bon équilibre du diabète, notre corps se souvient toujours des bons moments. Autant donc qu’ils soient les plus fréquents et les plus longs possibles. C’est pour cela qu’il est important d’atteindre rapidement les objectifs thérapeutiques et de s’y maintenir, moyen-nant un suivi régulier et un ajustement continu du trai-tement dont l’escalade sera rapide, mais dont l’intensité sera ajustée en fonction du profil de chacun.

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Le traitement du diabète de type 2 s’apparente donc maintenant à un exercice élaboré exigeant des équipes soignantes une grande maîtrise des concepts et un profession-nalisme pointu…

Dans ce chapitre, nous rappellerons d’abord quels sont les objectifs à atteindre sur le plan glucidique puisqu’ici un accord s’est dégagé, en particulier de-puis la publication récente de grandes études qui ont considérablement marqué les esprits.

3.1. Quels sont lesobjectifs du contrôle glycémique ?

«L’objectif principal de la prise en charge du diabète de type 2 est la réduction des complications micro et macrovasculaires. On y parvient par un contrôle strict des valeurs glycé-miques, des lipides san-guins, de la tension arté-rielle, et l’arrêt du tabac». Telle est la recommanda-tion «générique» actuelle des sociétés savantes.

Mais que signifie «control strict du diabète» ?

Jusqu’il y a moins de cinq ans, tous les diabétologues du monde auraient répon-du en cœur qu’il fallait vi-ser une HbA1c inférieure à 6.5%, voire même 6%. Mais cela, c’était avant la pu-blication de la fameuse étude «ACCORD» en 2008 (et confirmée début 2011) qui a considérablement re-froidi l’ardeur des médecins à vouloir maîtriser à tout prix l’équilibre glycémique des personnes diabétiques. Ce programme expérimen-tal avait été conçu au dé-

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part pour répondre à une question simple, à savoir: la normalisation du profil gly-cémique avec une valeur d’HbA1c inférieure à 6% permettrait-elle de réduire le risque cardio-vasculaire à un niveau inférieur à ce-lui obtenu par une straté-gie moins agressive consis-tant à maintenir la valeur d’HbA1C aux alentours de 7.5%? La réponse fut plus que perturbante quand on s’aperçut que le pour-centage de décès par ac-cidents cardio-vasculaires était de fait plus élevé dans le groupe dit «intensif» par rapport au groupe «stan-dard», et que l’augmenta-tion de la mortalité était as-sociée à une multiplication par trois de la fréquence des hypoglycémies. Cela amena les sociétés profes-sionnelles à pondérer leurs recommandations en fonc-tion d’un certain nombre de critères tels que l’âge du sujet, la durée du diabète, la présence de complica-tions et la puissance hypo-glycémiante des médica-tions utilisées.

Pour faire simple, on au-rait aujourd’hui tendance

à recommander une cible moyenne d’HbA1c si pos-sible inférieure à 7% pour les personnes d’âge moyen, c’est-à-dire avec une du-rée de diabète modérée, peu de complications car-diovasculaires et ayant un risque modéré d’hypogly-cémie. Pour les sujets jeunes (de moins de 45 ans), avec un diabète récent, sans aucune complication car-diovasculaire et traités par médications sans risque d’hypoglycémie, la cible pourrait être abaissée à 6.5%. Une cible de 8%, voire 8.5% devrait par contre être préconisée chez les per-sonnes âgées (sûrement au-delà de 75 ans), avec un diabète de longue du-rée déjà grevé de compli-cations cardiovasculaires graves, et traitées par des médications à haut risque d’hypoglycémie.

La plupart des personnes diabétiques font partie des deux premières catégories. A charge pour l’équipe soignante de bien «para-métrer» chaque individu et de lui proposer le meilleur traitement en fonction de son profil de risque. On ne

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le répétera jamais assez; le diabète de type 2 n’est pas une affaire de «prêt-à-porter», mais au contraire une prise en charge taillée sur mesure. Les solutions préconisées pour les uns ne sont pas forcément ap-plicables à d’autres. C’est pour cela que chaque per-sonne diabétique doit être considérée comme un cas unique et partie prenante de la prise en charge mul-tidisciplinaire au centre de laquelle elle se situe.

Il faut rappeler qu’au-jourd’hui encore l’objectif glycémique est atteint par à peine un tiers des per-sonnes diabétiques (32% des sujets diabétiques sui-vis en centres convention-nés, voir aussi figure 1) et que la majoration d’un point d’HbA1c s’accom-pagne d’un gain de 25 à 30% de microangiopathie et d’artérite des membres inférieurs et de 15% d’in-suffisance coronaire. En Belgique, le projet IPQED (Initiative pour la Promotion de la Qualité et Epidémio-logie du Diabète sucré) a montré qu’en moyenne l’équilibre des sujets dia-

bétiques suivis dans les centres conventionnés est de 7.6% d’HbA1c en 2007. On comprend mieux cette politique décrite plus haut qui consiste à intervenir plus tôt et plus fort (mais avec pondération quand cela s’avère nécessaire), dans le but d’atteindre sans délai les objectifs thérapeutiques avec l’espoir de voir aug-menter significativement le nombre de personnes diabétiques atteignant ces objectifs.

3.2. Quelle stratégie médicamenteuse ?

Pour comprendre pourquoi et comment associer les médicaments, il est impor-tant de rappeler quelques points essentiels de la phy-siopathologie de la mala-die tels qu’ils ont été déjà abordés dans cet ouvrage.

Le diabète de type 2 ré-sulte de la convergence de deux anomalies; une incapacité pour l’insuline d’exercer ses effets hypo-glycémiants au niveau des tissus-cibles, en particulier le foie et les muscles (c’est ce que l’on désigne sous le

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InsulinorésistanceHépatique

Déficit Sécrétoire

Augmentation de la ProductionHépatique de Glucose

Absorption desGlucides Alimentaires

Insulinorésistancedes Tissus Périphériques

Diminution de l’UtilisationPériphérique de Glucose

Intestins

Foie

Pancréas

Muscles

TissuGraisseux

HYPERGLYCEMIE

Figure 3: Représentation schématique des anomalies physiopathologiques conduisant au diabète de type 2 et qui permettent de comprendre comment agissent les médicaments du diabète (voir figure 4).

Le diabète est le résultat d’une double anomalie; celle qui résulte d’une l’insulinorésistance qui affecte le foie (augmen-tation de la production hépatique de glucose et donc du flux entrant de glucose dans le sang) et les muscles (altéra-tion de la captation du sucre normalement utilisé comme fuel cellulaire, diminuant d’autant le flux sortant) et le déficit de sécrétion de l’insuline par les cellules béta du pancréas. Ces deux mécanismes se combinent et expliquent parfaite-ment l’augmentation progressive de la glycémie, au début, durant les phases postprandiales (intolérance au glucose), et ensuite, à jeun au moment où le diagnostic de diabète peut en principe être posé.

terme d’insulinorésistance), et une réduction progres-sive de la sécrétion d’insu-line par les cellules béta du

pancréas (c’est le déficit sécrétoire). Ces anomalies sont schématisées dans la Figure 3.

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Glucagon

Insulinosécrétagogues« Gluco-indépendants »}

Glinides Sulfamidés Hypoglycémiants

Estomac

Insulines

Cerveau Pancréas

Pancréas

Pancréas

IntestinsMuscles

Foie

Analogues GLP-1Insulinosécrétagogues« Glucodépendants »

Inhibiteurs de la DPP-4:

Augmentation des Taux Endogènes de GLP-1

Thiazolidinediones:Diminution de la Résistance

Périphérique à l’Insuline/ Différentiation des Cellules

Graisseuses

Inhibiteurs desAlphaglucosidases

Intestinales:Ralentissement de la

Résorption des Glucides Alimentaires

Biguanides:Diminution de la Production

Hépatique de Glucose

Diabète de type 2

GLP-1 TissuGraisseux

Glucagon

Figure 4: Mécanismes d’action des différents traitements médicamenteux du diabète de type 2.La metformine (biguanides) et les thiazolidinediones (glita-zones) diminuent l’insulinorésistance, plutôt au niveau hépa-tique en ce qui concerne la metformine et d’avantage au niveau des muscles en ce qui concerne les glitazones. Les sulfonylurées et les glinides vont stimuler la sécrétion d’in-suline par le pancréas de manière non gluco-dépendante. Le mode d’action des analogues du GLP-1 est multiple. Ils stimulent la sécrétion d’insuline de manière gluco-dépen-dante. Ils inhibent la sécrétion du glucagon. Ils exercent un effet satiétogène au niveau du cerveau et diminuent la vi-tesse de vidange gastrique. Leurs effets s’accompagnent d’une perte de poids. Les inhibiteurs de la DPP-4, en majorant les taux endogènes de GLP-1, contribuent à augmenter de manière gluco-dé-pendante la sécrétion d’insuline, tout en freinant celle de glucagon. Les inhibiteurs des alphaglucosidases étalent et ralentissent la résorption intestinale du glucose.Les différentes formes d’insuline représentent le traitement de référence du diabète.

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Autre point important à gar-der en mémoire, quoiqu’il ait été déjà mentionné: le diabète est une mala-die évolutive caractérisée par l’épuisement progres-sif de la réserve sécrétoire du pancréas, nécessitant une révision périodique des objectifs et une adapta-tion permanente du traite-ment. C’est la raison pour laquelle l’équipe soignante s’inquiète de revoir réguliè-rement les personnes dia-bétiques dans le but de rectifier le tir et de maintenir intacte leur motivation.

Rappelons une fois encore, à l’instar de toutes les socié-tés professionnelles:

«Que le programme ali-mentaire et l’activité phy-sique constituent la pierre angulaire du traitement du diabète de type 2 « et que ces mesures doivent être maintenues, voire ren-forcées, tout au long de la prise en charge des per-sonnes diabétiques ou à risque de le développer (prévention primaire), à risque de développer des complications (prévention secondaire), ou de les voir s’aggraver (prévention ter-tiaire)».

Quand les interventions axées sur le mode de vie ne suffisent plus, il faut alors avoir recours aux médica-ments (voir Figure 4). On ne rappellera jamais assez combien il est important de démarrer rapidement, dès lors que les objectifs ne sont pas atteints. En terme de timing, il faut s’accorder 6 mois, un an tout au plus pour y arriver, en n’hésitant pas à progresser rapide-ment dans l’escalade thé-rapeutique suivant l’allure du «trot» ou du «galop», et sans ostracisme par rap-port à l’insuline qui ne doit plus être vécue comme un échec, mais au contraire comme une opportunité de contrôler au plus vite le diabète et de réduire d’au-tant les complications.

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Règles d’utilisation Types de traitement

Amélioration attendue de l’HbA1c (%)

Avantages Désavantages

Mo

no

thé

rap

ies

Mesures hygiéno-diététiques 1.0-2.0 • En permanence • Très vite insuffisantes

Metformine 1.0-2.0 • Neutre sur le plan pondérall

• Effets secondaires digestifs • CI si insuffisance rénale• Carence en vitamine B12

Sulfonylurées 1.0-2.0• Rapidement efficaces • Bien connues • Bon marché

• Prise pondérale• Risque d’hypoglycémie• Efficacité transitoire

Glinides 0.5-1.5 • Rapidement efficaces

• Administrés trois fois par jour • Prise pondérale • Relativement chers

Inhibiteurs des alphaglucosidases

0.5-0.8 • Neutres sur le plan pondéral

• Effets secondaires digestifs• Non remboursés • Administrés trois fois par jour

Bith

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pie

s

Inhibiteurs de la DPP-4 0.5-0.8

• Neutres sur le plan pondéral • Risque d’hypo - glycémie faible

• Relativement chers • Infections de la sphère respiratoire haute• Peu ou pas de recul • Questions par rapport aux bénéfices cardiovasculaires

Glitazones 0.5-1.4• Risque d’hypoglycémie faible

• Rétention hydrosaline • Prise pondérale • Fractures osseuses • Relativement chères

Trith

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pie

s

Analogues du GLP-1 0.5-1.0 • Perte de poids

• Relativement chers • A injecter • Effets secondaires digestifs (souvent transitoires cependant) • Peu ou pas de recul• Questions par rapport aux bénéfices cardiovasculaires

Insulines 1.5-3.5

• Pas de limite de traitement • Rapidement efficaces• Bien connues

• Lourdeur du traitement • Risque d’hypoglycémie • Prise pondérale • Analogues relativement chers

Table 2: Résumé de la stratégie thérapeutique avec les avantages et désavantages de chaque traitement.

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Règles d’utilisation Types de traitement

Amélioration attendue de l’HbA1c (%)

Avantages Désavantages

Mo

no

thé

rap

ies

Mesures hygiéno-diététiques 1.0-2.0 • En permanence • Très vite insuffisantes

Metformine 1.0-2.0 • Neutre sur le plan pondérall

• Effets secondaires digestifs • CI si insuffisance rénale• Carence en vitamine B12

Sulfonylurées 1.0-2.0• Rapidement efficaces • Bien connues • Bon marché

• Prise pondérale• Risque d’hypoglycémie• Efficacité transitoire

Glinides 0.5-1.5 • Rapidement efficaces

• Administrés trois fois par jour • Prise pondérale • Relativement chers

Inhibiteurs des alphaglucosidases

0.5-0.8 • Neutres sur le plan pondéral

• Effets secondaires digestifs• Non remboursés • Administrés trois fois par jour

Bith

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Inhibiteurs de la DPP-4 0.5-0.8

• Neutres sur le plan pondéral • Risque d’hypo - glycémie faible

• Relativement chers • Infections de la sphère respiratoire haute• Peu ou pas de recul • Questions par rapport aux bénéfices cardiovasculaires

Glitazones 0.5-1.4• Risque d’hypoglycémie faible

• Rétention hydrosaline • Prise pondérale • Fractures osseuses • Relativement chères

Trith

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Analogues du GLP-1 0.5-1.0 • Perte de poids

• Relativement chers • A injecter • Effets secondaires digestifs (souvent transitoires cependant) • Peu ou pas de recul• Questions par rapport aux bénéfices cardiovasculaires

Insulines 1.5-3.5

• Pas de limite de traitement • Rapidement efficaces• Bien connues

• Lourdeur du traitement • Risque d’hypoglycémie • Prise pondérale • Analogues relativement chers

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3.3. Le traitementen monothérapie

Après que le diagnostic ait été posé, on exhortera le sujet diabétique à opti-miser ses habitudes de vie tant dans la composante diététique que de dépense physique. Il est maintenant recommandé d’y associer systématiquement la met-formine, à moins qu’elle ne soit contre-indiquée ou non tolérée (voir Figure 2).

a. La metformine (Glucophage®, Metformax®)

Elle fait partie du groupe des insulinosensibilisateurs. On la recommande très vite chez la plupart des per-sonnes diabétiques du fait de ses excellents rapports bénéfice/risque et coût/bénéfice; ce qui en fait un médicament de premier choix. L’histoire de la met-formine remonte au moyen âge puisque présente sous la forme d’un principe actif appelé galégine ou isoa-myline biguanidine dans le Galega officinalis ou li-las français qui fut utilisé comme agent hypoglycé-

miant dans toute l’Europe. Elle est la «rescapée» d’un groupe de trois biguanides dont l’utilisation moderne comme agent hypoglycé-miant a débuté en Europe en 1957. Elle n’obtint, pour la petite histoire, ses lettres de noblesse aux Etats-Unis qu’en 1995. Et pourtant, on ne finit pas d’en découvrir les effets bénéfiques avec très récemment, la décou-verte que son utilisation serait associée avec une fréquence moindre de cancers.

Les résultats de l’étude UKPDS ont montré qu’elle réduit significativement les complications micro et macroangiopathiques chez les personnes dia-bétiques en surpoids ou obèses. Elle n’expose pas au risque d’hypoglycémie. Son utilisation n’entraîne pas de prise de poids.

Les effets secondaires les plus fréquents sont digestifs (nausées, ballonnement abdominal et diarrhées), effets secondaires qu’il est possible de réduire à condition d’augmenter progressivement les doses et de l’administrer en cours

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ou en fin de repas. La com-plication redoutable de la metformine, heureuse-ment fort rare, est l’acidose lactique métabolique, mais qui ne survient qu’à condition d’être négligent en ce qui concerne les contre-indications, à sa-voir une insuffisance rénale sévère, un état hypoxique, une insuffisance hépato-cellulaire sévère, un choc cardiogénique, un infarc-tus du myocarde en phase aigüe, une anesthésie ou l’administration de produits de contraste iodés, dès lors qu’ils seraient administrés chez des individus à haut risque d’insuffisance ré-nale, cardiaque ou hépa-tocellulaire.

Des articles scientifiques très récents ont fait état de possible carence en vitamine B12 chez les per-sonnes diabétiques rece-vant de la metformine sur le long terme. On recom-mande par conséquent de vérifier ce paramètre et le cas échéant de le cor-riger puisqu’une carence en vitamine B12 est suscep-tible d’aggraver une neu-ropathie périphérique.

b. Les inhibiteurs des alphaglucosidases (acarbose, Glucobay®)

En cas d’intolérance ou de contre-indication à la met-formine, les inhibiteurs des alphaglucosidases intesti-nales peuvent être prescrits. Cette classe de médica-ments dont le seul représen-tant est l’acarbose (Gluco-bay®) n’est cependant pas remboursée en Belgique. On s’en sert essentiellement pour le traitement des hy-poglycémies réactionnelles postprandiales résistant au traitement diététique (frac-tionnement de l’alimenta-tion et bannissement des sucres à résorption rapide). Ils ralentissent en effet l’ab-sorption intestinale des glu-cides complexes dans la phase postprandiale (après les repas). Les effets secon-daires sont d’ordre digestif (météorisme, flatulences, inconfort intestinal et diar-rhées). Leur utilisation reste très limitée dans notre pays.

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c. Les sulfamidés hypoglycémiants (ou sulfonylurées) (Glibenclamide, Glyburide, Daonil®, Euglucon®; Gliclazide, Diamicron®, Unidia-micron®; Glimépiride, Amarylle®; Gliquidone, Glurenorm®; Glipizide, Glibenese®, Minidiab

Autre alternative en cas d’intolérance ou de contre-indication à l’utilisation de la metformine, les sulfa-midés hypoglycémiants, surtout quand l’index de masse corporelle est infé-rieur à 27 Kg/m2. Ce sont des insulinosécrétagogues que l’on utilisera si le risque d’hypoglycémie est faible (vigilance donc chez les personnes âgées!) et si l’hy-perglycémie est marquée. Ce sont aussi des molécules anciennes dont le déve-loppement remonte au dé-but des années quarante quand des médecins fran-çais découvrirent les pro-priétés hypoglycémiantes de certains sulfamides à visée antibactérienne. Le carbutamide et le tolbuta-mide en furent les premiers représentants. On ne les uti-

lise plus aujourd’hui puisque d’autres molécules, au profil de tolérabilité meilleur, ont pris le relai. Les sulfamidés hypoglycémiants stimulent la sécrétion d’insuline par le pancréas et sont capables de réduire la valeur de l’HbA1c d’environ 1% à 1.5%, ainsi que les complications microangiopathiques ocu-laires et rénales proportion-nellement à l’abaissement de l’HbA1c, comme mon-tré dans l’étude UKPDS. Ce sont de médicaments bien connus des médecins qui les utilisent depuis longtemps et ils ont l’avantage d’être bon marchés. Cependant, outre la prise de poids, on se méfiera des hypoglycé-mies parfois sévères qu’ils in-duisent, en particulier chez les personnes âgées ou en insuffisance rénale. On ver-ra aussi des hypoglycémies survenir en cas de prise concomitante d’alcool ou de médicaments potenti-alisateurs (certains antimy-cotiques, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion), en cas de suppression d’un repas ou lors d’un exercice physique inhabituel. On les a accusés dans les années

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septante de provoquer des effets cardiovasculaires né-fastes, mais cela n’a finale-ment jamais été confirmé et ils ont retrouvé aujourd’hui une position dans notre ar-senal thérapeutique, posi-tion qui pourrait cependant s’étioler dans l’avenir vu l’ar-rivée sur le marché de nou-velles molécules au profil de tolérabilité meilleur. Ceci d’autant que des études à grande échelle ont montré que quoique les sulfamidés hypoglycémiants soient ra-pidement efficaces, cette efficacité se trouve rapide-ment prise à défaut. L’amé-lioration de la valeur de l’HbA1c est marquée au dé-but (avec en plus un risque d’hypoglycémie), mais ne perdure pas. A moyen terme, il faut donc de toute façon, soit les remplacer soit en renforcer l’action par d’autres molécules.

d. Les glinides (ou meglitinides) (repaglinide, Novonorm®)

Ils font aussi partie du groupe des insulinosécrétagogues avec un mode d’action proche de celui des sulfami-dés, mais avec une durée d’action plus courte. Ils pro-duisent une diminution de la valeur d’HbA1c de l’ordre du pourcent. Il n’y a cepen-dant pas de données à long terme sur leur capaci-té à prévenir ou stabiliser les complications du diabète. Comparé aux sulfamidés, le risque d’hypoglycémie est moindre, en particulier en cas d’insuffisance rénale. On les utilisera cependant avec prudence en majo-rant progressivement les doses chez les sujets âgés ou insuffisants rénaux.

Les sulfamidés hypoglycé-miants et les glinides peu-vent être regroupés sous le vocable d’insulinosécréta-gogues non glucodépen-dants, à l’inverse des inhi-biteurs de la DPP-4 et des analogues du GLP-1 dont il sera fait mention dans le paragraphe suivant.

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3.3. Echec du traitementen monothérapie (HbA1c > 7% après 3-6 mois d’une des mono-thérapies)

Si, malgré une monothé-rapie bien menée à dose maximale, l’HbA1c reste su-périeure à 7%, on aura alors recours à une bithérapie.

Les combinaisons les plus courantes en Belgique sont:

a. L’association metformine/insulino-sécrétagogues

b. L’association insulinosé-crétagogues/glitazones

c. L’association metformine/glitazones

d. L’association metformine/inhibiteur de la DPP-4

En pratique courante, ce sont les associations «a» et «d» qui recueillent le plus de suffrages. La première a l’avantage d’être bon mar-ché et est utilisée depuis longtemps. Elle peut par ailleurs servir de tremplin vers une trithérapie combi-nant les analogues du GLP-1 dans le cadre d’une stra-tégie «au trot». La seconde fait appel à une nouvelle

classe de médicaments dont on a encore peu de recul mais qui ne causent aucune prise pondérale et dont le danger d’hypogly-cémie est particulièrement faible. L’association «b» est la moins utilisée mais reste une option possible en cas d’intolérance ou de contre-indications aux biguanides. Notons que le binôme «c» est assez logique sur le plan physiopathologique puisqu’il associe deux insuli-no-sensibilisateurs, avec ce-pendant un risque de prise de poids et de fractures os-seuses lié au mode d’action des glitazones. Elle sert aussi dans la stratégie au «trot» à basculer rapidement vers une trithérapie avec les in-crétinomimétiques.

Nous dirons quelques mots des glitazones, que l’on peut considérer comme des molécules moyenne-ment récentes (commer-cialisées en Belgique en 1999), et des inhibiteurs de la DPP-4 beaucoup plus récents auxquels nous as-socierons les incrétinomi-métiques, ou analogues du GLP-1, assez proches d’un point de vue conceptuel.

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a. Les glitazones outhiazolidinediones (pioglitazone, Actos®)

Les glitazones font partie de la classe des insulino-sensibilisateurs. Leur mode d’action est très particulier puisqu’elles activent des récepteurs nucléaires de la famille des PPARγ qui jouent un rôle important dans la ré-gulation des métabolismes glucidique et lipidique. En fait, elles favorisent le dé-veloppement de cellules graisseuses de petite taille (au détriment des cellules graisseuses de grande taille qui sécrètent des cytokines pro-inflammatoires), ce qui contribue à réduire les dé-pôts ectopiques de graisse dans les tissus périphériques dont il ne rentre pas dans les attributions de la stoc-ker: les cellules musculaires (myocytes) et les cellules hépatiques (hépatocytes). A l’inverse de la metformine qui agit d’avantage sur les hépatocytes en réduisant la production de glucose, les glitazones exercent plutôt leurs effets sur les myocytes en favorisant la captation et l’utilisation du sucre sous forme d’énergie (produc-

tion d’ATP). C’est pour cette raison que l’action des deux classes d’insulinosensibilisa-teurs est complémentaire et qu’il est en principe logique de les associer.

Le seul représentant de cette classe de médica-ment encore disponible en Belgique est la pioglita-zone (Actos®), après la tro-glitazone qui ne fut jamais enregistrée pour cause de toxicité hépatique et qu’ait été dernièrement retirée du marché la rosiglitazone (Avandia®), suite à de fortes présomptions d’induction d’infarctus du myocarde.

Les glitazones ne provo-quent pas d’hypoglycémie per se, mais par contre la prise de poids qui résulte de leur mode d’action peut être importante (de l’ordre de 5 kilos chez certaines per-sonnes). Il s’agira de graisse sous-cutanée «inoffensive» sur le plan métabolique, à l’inverse de la graisse in-tra-abdominale qui sera réduite, ainsi que le risque métabolique qui lui est as-socié. Des œdèmes par ré-tention hydrosodée ont été rapportés, ce qui en contre-

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indique l’usage chez les personnes en décompen-sation cardiaque; un risque par ailleurs majoré par la prise d’insuline. Ce qui ex-plique la contre-indication formelle de leur prescrip-tion simultanée. La prise de glitazones a été aussi asso-ciée à un risque majoré de fractures osseuses et des ré-sultats expérimentaux chez l’animal ont fait état d’un lien possible avec des can-cers de la vessie, quoique ces données n’aient tou-jours pas été confirmées chez l’homme. Pour cette raison, la pioglitazone fait l’objet d’une surveillance attentive de la part des agences américaine et eu-ropéenne du médicament.

b. Les inhibiteursde la DPP-4 (Januvia®, Galvus®, Onglyza®) et les incrétinomimétiques ou analogues du GLP-1 (Byetta®, Victoza®).

L’action de ces deux nou-velles classes de médica-ments repose sur des ob-servations faites il y a plus de vingt ans par un auteur allemand qui ne faisait que

remettre à l’ordre du jour des notions de métabo-lisme qui avaient été pré-alablement découvertes dans les années trente par des médecins belges et français. Cet auteur alle-mand rapporta donc que la sécrétion d’insuline par le pancréas est plus impor-tante lorsqu’une charge en sucre est administrée par voie orale que par voie intraveineuse. On en vint à suspecter une réaction particulière sous la forme de sécrétion d’hormones provenant de l’intestin au moment des repas avec comme conséquence, une stimulation de la sécrétion d’insuline. On identifia ces hormones que l’on nomma incrétines. L’une d’elles, le GLP-1 (glucagon like pep-tide-1), fit l’objet d’un déve-loppement thérapeutique. On sait aujourd’hui avec certitude que cette hor-mone est sécrétée naturel-lement par les cellules intes-tinales dans les minutes qui suivent un repas. Sa libéra-tion induit une sécrétion im-médiate d’insuline en rap-port avec la concentration sanguine de sucre et une

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inhibition de la sécrétion de glucagon qui est l’hor-mone hyperglycémiante, antidote de l’insuline, sé-crétée par les cellules al-pha du pancréas. Certains ont même qualifié le GLP-1 d’hormone insulinotrope «intelligente», capable de stimuler la sécrétion d’insu-line en fonction des besoins de l’organisme.

Il est rapidement apparu que la sécrétion de cette hormone est altérée en cas de diabète de type 2, d’où l’idée de l’administrer chez les personnes diabé-tiques. Il a fallu cependant résoudre un problème im-portant. Dans les conditions physiologiques, le GLP-1 est dégradé en quelques secondes par une enzyme qui répond au doux nom de dipeptidyl peptidase-4 (la DPP-4). Afin de faire en sorte que le GLP-1 exerce son action sans être dégra-dé trop rapidement, deux solutions furent envisagées. La première consiste à in-hiber l’action de la DPP-4 avec l’idée de voir les taux plasmatiques endogènes de l’hormone naturelle-ment produite par l’intes-

tin augmenter de façon prolongée. La seconde consiste à injecter du GLP-1 non biodégradable sous la forme d’une «hormone synthétique» capable de résister à la digestion par l’enzyme. Les deux straté-gies furent utilisées avec succès puisqu’après de nombreuses années de dé-veloppement apparurent sur le marché, les inhibiteurs de la DPP-4 que l’on admi-nistre par voie orale et qui portent le nom générique de gliptines (Januvia®, Gal-vus® et Onglyza®) et les incrétinomimétiques ou analogues du GLP-1 (Byet-ta® et Victoza®) que l’on administre par voie sous-cutanée. Des données expérimentales récentes tendent à montrer que ces deux classes de médica-ments pourraient contrôler à la fois les excursions gly-cémiques postprandiales (après les repas), ainsi que l’hyperglycémie de jeûne et interprandiale, à cause de leur action frénatrice sur la sécrétion de glucagon.

Bien qu’elles soient compa-rables sur le plan concep-tuel, ces deux classes de

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médicaments diffèrent par leur puissance d’action. On a calculé que l’augmenta-tion des taux plasmatiques de GLP-1 est modérée en cas d’utilisation des inhi-biteurs de la DPP-4, mais largement plus élevée (on parle d’une augmentation d’ordre pharmacologique) avec les incrétinomimé-tiques. Ceci est lié au mode d’action de ces médica-ments qui augmentent mo-dérément les taux de GLP-1 normalement synthétisés par l’organisme pour les premiers, alors qu’on en injecte des doses impor-tantes pour les seconds. Le profil des personnes pou-vant en bénéficier sera donc sensiblement diffé-rent, plus déficients en fait pour ce qui est du GLP-1 avec un déséquilibre plus marqué du diabète pour ceux chez qui on privilégie-ra d’avantage les incrétino-mimétiques. D’ailleurs en Belgique, la prescription de ces derniers n’est permise qu’en cas de traitement combiné metformine/sulfa-midés, ou Metformine/Gli-tazones alors que la pres-cription des inhibiteurs de

la DPP-4 est déjà admise en bithérapie comme une alternative à la prescription des sulfamidés hypoglycé-miants du fait d’un profil de tolérabilité meilleur en termes de prise de poids et d’hypoglycémie, moyen-nant cependant un profil d’action à tout le moins si-milaire. Serait-ce donc la découverte de la «pierre philosophale»? Comme tout en Médecine, il ne faut pas s’emballer. Ce sont des médicaments plus onéreux dont le recul d’utilisation est encore très limité. De plus, on ne dispose d’aucune information quant à leur rentabilité thérapeutique pour ce qui de la réduction de la morbi-mortalité car-diovasculaire. Intéressantes certes, ces molécules doi-vent encore faire leurs preuves. A l’inverse des analogues GLP-1 sur les-quels nous reviendrons, les inhibiteurs de la DPP-4 sont bien tolérés d’un point de vue digestif. Il faut en res-treindre la prescription en cas d’atteinte de la fonc-tion rénale. L’inhibition de la DDP-4 s’accompagne chez certaines personnes

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d’une fréquence accrue d’infections de la sphère respiratoire (rhinopharyn-gite, sinusite, bronchite).

Notons enfin que les firmes pharmaceutiques ont «anti-cipé» les habitudes de pres-cription en produisant des associations fixes «prêtes à l’emploi» comme le Glu-covance® qui regroupe de la glibenclamide et de la metformine, le Janumet® qui réunit de la sitagliptine (Januvia®) et de la metfor-mine, et enfin l’Eucreas® qui associe de la vildagliptine (Galvus®) et de la metfor-mine.

3.4. Echec du traitement en bithérapie (HbA1c > 7%, après 3-6 mois d’une des bithérapies)

On favorisera alors l’une des stratégies suivantes:

a. L’association metformine/ insulinosécrétagogues/glitazones

b. L’association metformine/sulfamidés/analogues GLP-1

c. L’association metformine/glitazones/analogues GLP-1

d. L’introduction au souper ou au soir d’une insuline intermédiaire (NPH) ou d’un analogue lent (in-suline glargine, Lantus®), après arrêt des glitazones

En Belgique, ce sont les op-tions «b» et «d» qui sont pri-vilégiées.

L’association «a» paraît assez passéiste tenant compte des alternatives plus modernes actuelle-ment disponibles. L’asso-ciation «c» a été propo-sée comme valable par un célèbre diabétologue américain qui a d’ailleurs proposé de la mettre en œuvre très vite au moment du diagnostic de la mala-die. Cette alternative fait du sens puisqu’elle préco-nise d’associer des insuli-

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nosensibilisateurs agissant au moins sur deux cibles différentes (les muscles et le foie) avec un analogue du GLP-1 exerçant un effet favorable sur la capacité sécrétoire du pancréas en préservant potentiellement les cellules béta. Cette pro-priété n’est cependant pas encore formellement prou-vée chez l’homme. De plus, ce schéma tient un peu du pari onéreux, surtout s’il est activé rapidement dans le décours de la maladie. Il a cependant l’avantage d’utiliser une classe de mé-dicaments (les incrétino-mimétiques) capables de contrecarrer l’augmenta-tion de poids induite par les glitazones.

a. Quels avantages à utiliser les incrétino-mimétiques dans les associations «b» et «c»?

Il convient ici d’épingler les avantages spécifiques liés aux incrétinomimétiques ou analogues du GLP-1 par rapport aux inhibiteurs de la DPP-4. Compte tenu des taux plasmatiques nette-ment plus élevés obtenus avec les premiers, certains

effets bénéfiques se dé-gagent qui les distinguent des seconds. Ainsi, les ana-logues du GLP-1 exercent des effets particuliers sur l’appétit et la vidange gas-trique, sans omettre des effets cardiovasculaires fa-vorables indépendants de ceux résultant de leur ac-tion hypoglycémiante. La prescription des analogues du GLP-1 s’accompagne d’une perte de poids de quelques kilos (2 à 3 Kg en moyenne). C’est d’ailleurs la première fois que les méde-cins disposent d’une classe de médicaments qui ne fait pas grossir, à l’inverse des sulfamidés hypoglycé-miants, des glitazones, ou de l’insuline, ou à défaut d’être neutres sur le plan pondéral, comme la met-formine ou les inhibiteurs de la DPP-4. Comme ils ralentis-sent la vidange gastrique, les analogues du GLP-1 ré-duisent d’autant la vitesse d’accès du bol alimentaire dans le duodénum et, par voie de conséquence, les pics hyperglycémiques qui suivent les repas. Ceci ex-plique les «troubles» diges-tifs (nausées, vomissements)

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qui en résultent, quoiqu’ils soient transitoires. Concer-nant les effets secondaires associés aux analogues du GLP-1, il convient de citer un risque accru de pan-créatite. Même si un lien for-mel n’a pu jusqu’à présent être établi, il convient de faire preuve de prudence et d’en éviter l’usage chez les personnes diabétiques ayant des antécédents de pancréatite. La prudence s’impose aussi pour ce qui est de l’usage du liraglu-tide (Victoza®) chez les personnes susceptibles de présenter une forme très particulière de cancer de la thyroïde, heureusement fort rare mais particulièrement redoutable ; le cancer mé-dullaire de la thyroïde. Le doute est né d’expériences menées chez le rat, mais ce doute a été en grande partie levé chez l’homme. Il n’en reste pas moins vrai que la prudence s’impose en cas d’administration de ce médicament chez les personnes à risque.

En Belgique, l’association «b» est de plus en plus utili-sée avec d’excellents résul-tats pour ce qui est de l’ob-

tention rapide de résultats en termes d’HbA1c et de perte pondérale. C’est une des deux alternatives (avec la «c») de la prise en charge au «trot». Evidemment, des interrogations persistent quant à la préservation de la fonction sécrétoire par les sulfamidés et du maintien à long terme des résultats ob-tenus. De nouveau ici, c’est le recul d’utilisation de ces médicaments et surtout les résultats des nombreuses études en cours qui nous éclaireront le mieux.

Quoique les succès théra-peutiques soient encoura-geants, ils ne doivent pas nous faire oublier la der-nière option (l’association «d»), l’introduction d’une insuline basale, à condition de supprimer les glitazones, les inhibiteurs de la DPP-4 et les analogues du GLP-1 éventuellement prescrits au préalable.

b. L’insulinothérapie dans le diabète de type 2.

L’efficacité de l’insuline dans le diabète de type 2 est fixée à 2.5% d’améliora-tion de l’HbA1c. C’est consi-

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dérable, mais c’est une moyenne qui a été fixée pour une dose moyenne d’insuline de 0.5U/Kg de poids corporel. Il ne faut pas retarder l’introduction d’un tel traitement si l’on consi-dère que le déficit sécrétoire est prononcé. L’insulinothé-rapie a pour but, comme les autres phases de traite-ment d’ailleurs, de protéger les personnes diabétiques des complications du dia-bète liées aux principales anomalies glycémiques; l’hyperglycémie basale et postprandiale, ainsi que la variabilité glycémique qui est cependant moins mar-quée que dans le diabète de type 1. L’utilisation de l’insuline rentre typiquement dans le cadre des stratégies thérapeutiques dites «au trot» ou «au galop».

On a recours à l’insuline ha-bituellement chez des sujets dont l’HbA1c est supérieure à 8% et traités par antidia-bétiques oraux à dose maxi-male. Puisque l’on tente ici de combattre l’hypergly-cémie à jeun, on mettra en route, dans un premier temps, un traitement par insuline basale (de type in-

termédiaire, NPH, ou ana-logue, insuline glargine) qui est administrée le soir ou avant le coucher à la dose de 0.1 à 0.2U/Kg. Certains de préconiser plutôt l’utili-sation des analogues lents (insuline glargine, Lantus®) dont le profil de tolérabilité en termes d’hypoglycémie et de reproductibilité est meilleur. Ils sont cependant plus chers et leur utilisation tous azimuts pose aussi la question de la contraction des moyens financiers en matière de politique de la santé. La posologie de l’in-suline sera modifiée par une augmentation des doses tous les deux à trois jours de manière à obtenir des va-leurs de glycémie matinale dans une fourchette com-prise entre 80 et 126 mg/dl, avec en tête l’idée que la dose permettant d’at-teindre cet objectif dépasse fréquemment les 40 unités/j.

3.5. Echec du traitement en trithérapie (HbA1c ≥8)

En cas d’échec, l’insulino-thérapie sera intensifiée. On poursuivra cependant la metformine (en fonction de la tolérance et des contre-

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indications) de manière à limiter les doses d’insuline et par conséquent les réper-cussions sur le poids. C’est un point sur lequel tout le monde s’accorde. Certains de préconiser des schémas dits «basal-plus» qui consis-tent à introduire des bolus d’insuline rapide au mo-ment des repas (ou après, en cas d’utilisation d’analo-gues rapides), en particulier au petit déjeuner et/ou au souper qui sont les repas les plus hyperglycémiants, mais à relayer rapidement si né-cessaire par des schémas de type «basal-prandial» avec trois insulines rapides ou analogues rapides au moment des repas et inter-médiaires ou analogues lents au souper ou au cou-cher. Cette manière de pro-céder relève ici de la prise en charge dite «au galop» quand on décide qu’un su-jet diabétique doit atteindre rapidement les objectifs thérapeutiques et que l’on ne souhaite pas passer par des «étapes intermédiaires».

Il faut à la vérité de dire qu’il n’y a pas encore de réel consensus quant au meilleur schéma d’insuline à

administrer chez le sujet dia-bétique de type 2. Quoiqu’il en soit, plus que le «type de schéma», c’est l’objectif qui compte ici, un objectif à at-teindre rapidement, avec le moins d’effets secondaires possibles. Pour certaines personnes cependant, l’op-tion du schéma basal-pran-dial peut paraître rébarba-tive au départ. C’est ici que l’éducation par l’équipe soi-gnante prend d’avantage de sens encore. On peut néanmoins proposer des schémas insuliniques plus simples, à deux, voire trois injections d’insulines pré-mixées. Ils permettent d’ob-tenir de bons résultats, mais ne devraient être poursui-vis que s’ils ne s’accompa-gnent pas d’une prise de poids trop importante ou de malaises hypoglycémiques liés au fait d’une flexibilité moindre de ces schémas en rapport avec les habi-tudes de vie. De nouveau, c’est le «profil» du patient et l’intégration de paramètres spécifiques à ce dernier qui devront aider à sélection-ner la meilleure option thé-rapeutique.

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4. Les situations particulières.

4.1. Le diabète d’emblée fort déséquilibré ou découvert tardivement.

Il arrive fréquemment que le diabète soit découvert à un stade tardif, soit du fait d’une HbA1c d’emblée éle-vée, soit du fait de la conco-mitance de complications. Comme cela a été écrit plus haut, la tendance sera ici d’agir vite et fort en fonc-tion des restrictions qui ont déjà été énoncées. Il revient au médecin et à l’équipe soignante de mettre tout en œuvre pour éviter le pire en expliquant bien à la personne diabétique les tenants et aboutissants des mesures prises.

Après avoir revu et pris en considération les éven-tuelles erreurs diététiques et rappeler l’importance d’entretenir sa condition physique, on optera d’em-blée au moins pour une bithérapie qui sera rapide-ment élargie à une trithé-rapie après trois mois si on envisage d’utiliser les analo-gues du GLP-1 (c’est le laps

de temps exigé par l’INAMI pour obtenir le rembourse-ment). C’est le propre de la stratégie dite «au trot». Certains professionnels de la santé de préconiser une prise en charge «au galop», au moyen d’une insulino-thérapie pouvant aboutir rapidement au schéma ba-sal-prandial. Il arrive même que les diabétologues re-commandent un traitement transitoire par administra-tion intraveineuse d’insu-line dans le but de contrer ce que l’on appelle la glu-cotoxicité. Il s’agit ici d’un schéma thérapeutique qui sera activé au cours d’une hospitalisation courte du-rant laquelle on profitera d’ailleurs de rechercher les complications du diabète.

De nouveau, il n’y a pas de recettes toutes faites. Tout dépend du profil de la per-sonne diabétique et de la conviction de l’équipe soi-gnante de devoir éventuel-lement taper vite et fort. Le secret ici, c’est que chaque décision thérapeutique doit pouvoir être justifiée et sur-tout clairement expliquée à la personne diabétique. Ces choix relèvent de profes-

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4.2. Le diabète du sujet âgé (>75 ans et selon l’âge physiologique)

Il a déjà été fait mention de ce point plus haut dans ce chapitre. La publication de plusieurs études comme «ACCORD» ont profondé-ment modifié la perception des médecins pour ce qui est de la prise en charge de la personne diabétique âgée ou présentant de multiples complications. Les objectifs à atteindre ont été rappelés plus haut (paragraphe 3.1). Il apparaît maintenant clai-rement que l’objectif théra-peutique doit être adapté en fonction de l’âge, de l’ancienneté du diabète, des complications existantes, des pathologies associées, de l’espérance de vie et du risque iatrogène (l’hypogly-cémie essentiellement).

S’inspirant des recomman-dations françaises, on distin-guera:

a. Le sujet âgé ou en fin de vie présentant une po-lypathologie et nécessi-tant une prise en charge médicale et sociale lourde. On aura ici ten-dance à privilégier l’insu-linothérapie de confort.

b. Le sujet âgé, fragile, pré-sentant de nombreuses pathologies, plus ou moins dénutri, peu ou pas autonome, chez lequel on s’abstiendra d’un traitement antidia-bétique oral au profit de l’insuline.

c. Le sujet âgé qui a bien vieilli, sans pathologies sévères ou invalidantes, sans déficit cognitif, avec un bon état nutritionnel et pour lequel il paraît logique d’extrapoler les résultats des études d’in-tervention menées chez des sujets plus jeunes.

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Les mesures non médica-menteuses seront adaptées en évitant les régimes trop restrictifs exposant au risque de dénutrition et d’hypo-glycémie, en particulier à cause du caractère parfois très aléatoire de l’alimen-tation. On sera aussi très modéré, pour la même rai-son, en ce qui concerne le régime sans sel. L’activité physique doit en outre tenir compte de la réalité physio-logique du sujet, en particu-lier du risque de chute.

En ce qui concerne le trai-tement médicamenteux, on sera particulièrement atten-tif aux hypoglycémies en rai-son du risque de chute, mais aussi des complications ai-gües de type cardiaque (troubles du rythme car-diaque, en particulier chez les sujets présentant une neuropathie autonome) et neurologiques (aggrava-tion d’une démence, de troubles cognitifs, et risque d’épilepsie). Les hypoglycé-mies surviendront en parti-culier chez le sujet surdosé à cause d’une insuffisance rénale non diagnostiquée. Elles sont parfois silencieuses, et peuvent se manifester la

nuit avec, comme consé-quence, des symptômes qu’il est parfois difficile de distinguer d’une démence. On se méfiera surtout des sulfamidés hypoglycémiants susceptibles de provoquer des hypoglycémies redou-tables parce que profondes et prolongées. L’usage de la metformine peut être main-tenu à condition qu’il n’y ait pas d’insuffisance rénale. De toute évidence, quelle que soit la classe de médi-caments choisie, il est né-cessaire de toujours débuter les traitements par des poso-logies réduites, de les aug-menter ensuite progressive-ment, mais prudemment. On a actuellement très peu de recul quant à l’utilisation des nouvelles molécules (en particulier les inhibiteurs de la DPP-4 et des incrétino-mimétiques) chez les sujets âgés, mais leur utilisation (en particulier pour les inhi-biteurs de la DDP-4) pourrait devenir populaire du fait du risque réduit d’hypoglycé-mie. De nouveau, ce sont les études actuellement programmées qui devraient nous aider à y voir un peu plus clair…

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4.3. Le traitement desfacteurs de risque associés.

Comme souligné plus haut, le traitement du diabète de type 2 doit s’envisager dans sa globalité et intégrer, outre l’arrêt du tabac, un contrôle strict de l’hyper et de la dyslipémie, ainsi que de l’hypertension artérielle.

a. L’hyper et la dyslipémie.

La maladie diabétique ex-pose tellement les sujets atteints à un risque élevé sur le plan cardiovasculaire que les experts s’accordent à considérer tout patient diabétique comme d’em-blée à haut risque. On parle même chez eux de préven-

tion secondaire, c’est-à-dire qu’ils devraient être traités comme des personnes non diabétiques qui auraient déjà au préalable présenté un infarctus du myocarde. Selon les recommandations internationales actuelles, les personnes diabétiques ont un risque «SCORE» supérieur à 5%. Ce paramètre permet d’estimer la mortalité car-diovasculaire à 10 ans par infarctus, accident vascu-laire cérébral, et ischémie périphérique. Au-delà de cette valeur de 5%, tout in-dividu devrait être considé-ré à haut risque et recevoir une statine, quelle qu’elle soit, du moment qu’in fine le taux de cholestérol total soit inférieur à 175 mg/dl et celui du cholestérol LDL inférieur à 100 mg/dl (voire 70 mg/dl pour les personnes diabé-tiques qui ont déjà présenté une pathologie cardio-vas-culaire).

On débutera éventuelle-ment avec une statine bon marché (Zocor®, Prareduct®, ou leurs génériques, Simvas-tatine (20mg), Pravastatine (40 mg)). Mais si les objectifs ne sont pas atteints rapide-ment, surtout si le risque est

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élevé, d’autres statines plus puissantes, mais plus chères aussi, comme le Lipitor® (10-80 mg) ou le Crestor® (10-20 mg) seront prescrites. Cet échelonnement dans la prescription des statines, depuis les moins chères vers les plus onéreuses, est préconisé par l’INAMI, mais cette procédure de titration ne s’applique que pour la prévention primaire et pas pour la prévention secon-daire qui concerne les per-sonnes diabétiques. Pour ces dernières, l’INAMI ad-met la prescription d’em-blée de statines chères. En matière de lipides, le slo-gan préféré des médecins est: «the lower, the better» (le plus bas, le mieux), un slogan dont la valeur s’est vue renforcée au cours du temps avec la publication de grandes études qui ne l’ont jamais contredit.

Si la personne diabétique est résistante aux statines, in-tolérante (à cause de myal-gies par exemple), ou n’at-teint pas la cible, on peut remplacer (en cas d’intolé-rance) ou associer (en cas d’inefficacité) aux statines un traitement par ezetimibe

(Ezetrol®). Il existe d’ailleurs une association fixe de si-mvastatine et d’ezetimibe (Inegy®).

Une étape supplémentaire doit parfois être franchie si les taux de triglycérides (>150 mg/dl) ou de choles-térol HDL (que l’on nomme parfois «bon cholestérol») (< 40 mg/dl chez l’homme et 50 mg/dl chez la femme) restent anomaux; un profil lipidique qualifié de dysli-pémique et qui expose aux dépôts de cholestérol sur la paroi des vaisseaux. On sera alors amené à com-biner aux statines ou à l’as-sociation statine-ezetimibe un traitement par fibrates dont le seul représentant en Belgique est le fénofibrate (Fenogal® (200-267mg), Li-panthyl® (67-267 mg), Lipan-thylnano® (145 mg)). Des études récentes ont par ailleurs montré que les fi-brates pourraient prévenir de manière très significative la survenue de complica-tions microangiopathiques, en particulier oculaires (ré-tinopathie), rénales (néph-ropathie) et neuronales (neuropathie). Ces données récentes ont été l’occasion

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de remettre à l’honneur des molécules anciennes que l’on pensait «passées de mode», mais qui, objecti-vement, gardent leur place dans notre arsenal théra-peutique.

b. Le contrôle de l’hypertension artérielle

L’hypertension artérielle est un facteur de risque im-portant de survenue d’une atteinte coronaire, et plus encore d’accidents vascu-laires cérébraux. Elle ag-grave en outre les compli-cations microvasculaires (néphropathie et rétinopa-thie en particulier).

Des valeurs de tension ar-térielle inférieures à 130/80 mmHg sont celles que les sociétés professionnelles re-commandent d’atteindre chez la personne diabé-tique. Il convient à nouveau d’être plus prudent chez les personnes âgées et chez le sujet avec une atteinte vas-culaire évoluée ou en cas de neuropathie autonome, vu le risque accru d’hypo-tension orthostatique et de troubles du rythme car-

diaque. De toute façon, quelle que soit la situation, il convient de rester pondé-ré dès lors qu’une grande étude a montré récemment que l’on ne gagne rien en matière de mortalité car-dio-vasculaire en abaissant la tension artérielle systo-lique sous la barre de 120 mmHg.

On préconisera avant tout la perte pondérale et la di-minution des apports en sel avant de mettre en route un traitement médicamen-teux. Mais on n’attendra pas trop longtemps avant de le faire. Ici aussi, c’est le résultat qui compte, plus que le type de molécule prescrite. Différentes classes de médicaments peuvent

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être proposées (inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), sartans, diurétiques, bétabloquants cardiosé-lectifs, inhibiteurs calciques, antihypertenseurs à action centrale), avec cependant une place privilégiée pour les deux premières classes (IEC et sartans), vu les effets nephroprotecteurs large-ment démontrés et le ralen-tissement vers l’insuffisance rénale terminale (dialyse). On sera fréquemment ame-né à associer ces médica-ments, mais de manière prudente et pondérée, en tenant compte des inte-ractions médicamenteuses et des contre-indications éventuelles.

4.4. Le diabète, une maladie traitable par la chirurgie?

Cinquante pourcents, c’est le pourcentage d’indivi-dus recensés en Belgique comme présentant, à tout le moins, un problème de surcharge pondérale. Les spécialistes le savent et ti-rent d’ailleurs suffisamment la sonnette d’alarme: «plus que la prévalence, c’est l’in-cidence d’obésité qui est

préoccupante, à l’instar du diabète qui est sa patholo-gie sœur». L’avalanche des pathologies associées est telle qu’il est devenu du de-voir de la communauté mé-dicale de se mobiliser pour contrer les effets pervers de cette épidémie d’un genre nouveau, puisque de nature non infectieuse, contraire-ment à tout ce que nous avons vécu jusqu’à présent. Comme le diabète, le traite-ment de l’obésité est com-plexe, nécessairement mul-tidisciplinaire et dans une certaine mesure dépitant, quand on observe les effets à moyen et long termes, et la difficulté de développer des molécules innovantes dénuées d’effets secon-daires rédhibitoires.

Dans les dernières années, c’est de la chirurgie qu’est venu l’espoir. Très efficace en terme de perte de poids, c’est surtout l’amélioration spectaculaire du diabète qui a étonné le plus la com-munauté scientifique qui a dès lors découvert qu’au delà de la simple perte pon-dérale, les modifications métaboliques associées à l’acte chirurgical étaient en

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fait décisives. Cela a mené à devoir reconsidérer en profondeur des connais-sances que l’on croyait in-tangibles et à découvrir de nouveaux mécanismes phy-siopathologiques jusqu’alors inconnus. On a entre autre découvert que la chirurgie bariatrique (en particulier le bypass gastrique) s’ac-compagne d’une augmen-tation des taux endogènes des incrétines. Ceci pourrait rendre compte des effets rapides sur le métabolisme des glucides de la chirurgie bariatrique, au-delà de la «simple» perte pondérale qu’elle induit. Les progrès en la matière sont considé-rables depuis une dizaine d’années et de «baria-trique» (chirurgie de l’obési-té), cette chirurgie est deve-nue «métabolique», ouvrant la perspective de mettre en rémission des patients dont on aurait cru qu’ils res-teraient diabétiques à ja-mais. Mais rien n’est simple dans ce domaine et pour paraphraser un célèbre diabétologue français, il faut toujours garder à l’es-prit qu’en opérant une per-sonne obèse diabétique:

«on transforme une mala-die métabolique en mala-die digestive». Le parcours de préparation, l’interven-tion elle-même et le suivi postopératoire sont autant d’étapes déterminantes qui doivent être menées par des équipes professionnelles particulièrement aguerries.

Les indications de la chirur-gie bariatrique sont défi-nies en Belgique dans une loi qui a été revue en juillet 2010. Elles concernent les sujets ayant un index de masse corporelle supérieur à 40 Kg/m2 ou ceux dont l’index de masse corporelle est inférieur à 35, mais chez qui on retrouve un diabète traité par médicaments, une hypertension artérielle grave résistant au traite-ment (au moins trois anti hy-pertenseurs), un syndrome d’apnée du sommeil, ou s’il s’agit d’une réintervention.

Il convient ici d’insister sur l’importance de la concer-tation multidisciplinaire et sur le fait que le sujet ait été suivi pendant au moins un an sans résultat stable. Après l’intervention chirur-gicale, on n’insistera jamais

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assez sur la nécessité d’un suivi à long terme qui per-met d’adapter le traitement à visée glucidique, lipidique et de l’hypertension arté-rielle, en n’omettant pas les complications torpides liées au risque de carences en tous genres (fer, vitamines, calcium, etc…). Des don-nées récentes ont mis aussi en exergue un risque ac-cru de suicide dans le long terme qui contrebalance-rait évidemment l’efficacité métabolique de la chirurgie bariatrique. Rien n’est donc vraiment simple, ce qui justi-fie de rester attentif en tout…

5. Conclusions et perspectives.

Il est une chose dont on est certain au moment d’écrire ces lignes, c’est que le trai-tement du diabète de type 2 est amené à connaître encore de grands change-ments dans les prochaines années, même si certains grands principes resteront intangibles. Parmi ceux-ci, on peut affirmer sans hé-siter que quelle que soit la qualité thérapeutique des médicaments qui arriveront demain, le respect des me-sures hygiéno-diététiques constitue le principe fon-damental du traitement, un principe qui n’est et ne sera jamais remis en question par quiconque. D’ailleurs, les traitements médica-menteux n’exercent leur ef-fet maximal, dès lors que le sujet diabétique a compris, intégré et mis en pratique la nécessité de corriger ses erreurs diététiques et le manque d’activité phy-sique.

L’éducation et la mise à disposition d’outils de pré-vention sont aussi autant d’éléments fondamentaux

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dont l’importance n’a fait que croître au cours de la dernière décennie. On ne peut combattre que ce que l’on comprend bien et après que l’adversaire ait été correctement cerné. Les progrès en la matière sont considérables.

Il est acquis que la met-formine est devenue l’élé-ment-clé dans la prise en charge médicamenteuse du diabète de type 2. Ces propriétés nouvelles, en matière de prévention du cancer notamment, en font plus qu’une valeur sûre; une raison d’espérer mettre en évidence des nouveaux mécanismes physiopa-thologiques, clés essen-tielles pour la découverte de nouvelles thérapies qui dépasseront d’ailleurs sans doute le «simple» cadre du diabète.

Les sulfonylurées et les gli-nides pourraient dans l’ave-nir être détrônés par des molécules plus récentes comme les inhibiteurs de la DPP-4 (les gliptines) et les analogues du GLP-1 (les in-crétinomimétiques), au pro-fil de tolérabilité meilleur.

Les multiples possibilités thérapeutiques qu’elles pourraient offrir sont en phase d’exploration, en particulier leur association possible avec l’insuline. Outre les molécules citées dans les paragraphes pré-cédents, d’autres sont en phase de développement. Parmi les inhibiteurs de la DPP-4, on peut citer la lina-gliptine et l’alogliptine. Par-mi les analogues du GLP-1, on retrouve les formules à action prolongée comme l’exenatide LAR à injecter une fois par semaine, mais aussi le taspoglutide, l’albi-glutide et le lixisenatide, en essai d’ailleurs en Belgique.

De nouvelles classes de médicaments sont en dé-veloppement comme les inhibiteurs d’un transpor-teur de glucose au niveau rénal. La dapagliflozine et la sergliflozine en font par-tie. Plus loin encore, des an-tagonistes du récepteur au glucagon, des activateurs de la glucokinase dont la stimulation favorise le stoc-kage du sucre dans le foie et la sécrétion d’insuline sont en cours de dévelop-pement, ainsi que des ac-

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ent du diabète de type 2

tivateurs des sirtuines, des enzymes dont on pense qu’elles pourraient être l’antidote du vieillissement cellulaire.

Le traitement chirurgical du diabète apparaît d’avan-tage aujourd’hui comme une alternative valable au traitement médicamen-teux qui, dans une cer-taine mesure, a montré ses limites, tenant compte des résultats des études à grande échelle publiées au cours des dernières an-nées. Il y a certainement encore beaucoup à ap-prendre dans ce domaine afin de mieux cerner les conséquences pathophy-siologiques induits par les manœuvres chirurgicales. Ignorer ces données très et le mouvement de fond qui est en train de s’opérer serait une erreur. De baria-trique (chirurgie de l’obé-sité), cette forme de chirur-gie devient «métabolique» avec l’objectif, non pas tellement de faire maigrir,

mais réellement de traiter le diabète. On découvre actuellement son effica-cité en terme de rémission partielle ou complète du diabète et cela, sur le long terme. On peut même rai-sonnablement prévoir que dans un laps de temps re-lativement court, les traite-ments par médicaments et par chirurgie deviennent complémentaires. Il y a en-core cinq ans, les diabéto-logues parlaient peu avec les chirurgiens; ceci n’est plus vrai aujourd’hui et tout laisse à penser que ce dia-logue pourrait devenir la règle dans un futur proche.

Bref, autant d’espoirs qui ne tiennent plus de la science-fiction et qui font du vingt et unième siècle celui qui verra peut-être complète-ment maîtrisée cette mala-die que les diabétologues américains ont qualifiée devant le sénat de leur na-tion d’arme de destruction massive…