Traitement du diabète de type 2

D o s s i e rD o s s i e rd u C N H I M

Revue d’évaluation sur le médicament

ÉVALUATION THÉRAPEUTIQUE

Traitement du diabète de type 2 :place des nouveaux antidiabétiques oraux

Centre National Hospitalier d’Information sur le Médicament

ISSN 0223.5242

Publication bimestrielle2001, XXII, 4

SOMMAIRE

2001

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Dossier du CNHIMDossier du CNHIM2001Tome XXII, 3

Tous les articles publiés dans DOSSIER sont le fruit d'un travail collectif, surle fond et sur la forme, entre les Rédacteurs-Signataires, le Comité deRédaction, et la Rédaction du CNHIM d'une part, le Comité de lecture et cer-tains experts, spécialistes du sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet, DOS-SIER du CNHIM ne publie donc pas les opinions de tel ou tel, mais réaliseune analyse scientifique critique, la plus objective possible.

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S o m m a i rS o m m a i r eeÉchos du CNHIM Jean-Marie Kaiser

Évaluation thérapeutique

Traitement du diabète de type 2 : place desnouveaux antidiabétiques oraux

Éditorial André Grimaldi

Le diabète de type 2

Introduction

Les différents diabètes Diabète de type 1 - Diabète de type 2 - Diabètes secondaires

Régulation physiologique de la glycémieGénéralités - Absorption digestive du glucose - Transport du glucose -Production du glucose - Métabolisme du glucose - Interaction glu-cose et acides gras - Utilisation du glucose - Récepteur de l'insuli-

ne sur les cellules cibles - Sécrétion d’insuline

Étiologie du diabète de type 2

Physiopathologie du diabète de type 2Généralités - Anomalies de la sécrétion du pancréas exocrine

Traitements du diabète de type 2 Traitement pharmacologique (antidiabétiques oraux) - Traitement non

pharmacologique

StratégiePrise en charge pharmacologique de l’hyperglycémie - Mesureshygiéno-diététiques - Éducation du patient - Prise en charge des fac-teurs de risque associés au diabète

Surveillance du patient diabétique de type 2Suivi biologique - Suivi clinique

Le diabète et ses complications Description - Dépistage - Nécessité d'une prise en charge intensive précoce

Nécessité d'une prise en charge intensive précoce : les enseigne-ments de l’UKPDS

Monographies et stratégie thérapeutique

Répaglinide

Rosiglitazone

Acarbose

Miglitol

Perspectives thérapeutiques Natéglinide et pioglitazone - Autres médicaments en développement

Conclusion

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Dossier du CNHIM participe à l’ISDB, réseau international de revues indépendantes de formation thérapeutique

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ÉÉ c h o s d u C N H I Mc h o s d u C N H I M

PROPRIETE DE L’INFORMATION : UNE PROTECTION S’IMPOSE

La dématérialisation des supports modifie-t-elle les règles sociales, éthiques, culturelles que se sont données au fil dessiècles les sociétés dites évoluées ?

Le possible est-il souhaitable, acceptable, justifiable ?Nous voyons tous les limites du droit s’effilocher sous nos yeux, avec ou sans l’accord du législateur, dans des domainestels que la propriété littéraire, musicale, ou intellectuelle.

Que deviendront les droits d’auteur dans la société du " p to p ", c’est-à-dire de la communication d’ordinateur à ordina-teur, sans intervention humaine entre le point de départ et le résultat final ?Cette hypothèse n’est pas du tout un scénario futuriste destiné à se faire peur, c’est une question que tout créateur et auteurde bases de données doit se poser.Nous devons anticiper sur l’utilisation qui va être faite – qui est peut-être déjà faite à notre insu – de nos ordinateurs et desconnaissances que nous y avons placées.Pouvons-nous ignorer ces risques, ou, les connaissant, laisser faire ?Non. Nous devons protéger nos données, et ce pour plusieurs raisons.

Tout d’abord pour une raison d’ordre économique, qui est que l’auteur du travail doit être rémunéré. L’un des mythes del’internet est de laisser croire que toute information est gratuite, ou devrait l’être. Or, si nous sommes dépositaires d’unsavoir, celui de nos pairs, nous en sommes comptables. Ceci ne signifie pas que nous devions en tirer bénéfice, ceci signi-fie simplement que ceux qui ont travaillé à mettre en forme ce savoir (les salariés du CNHIM par exemple) seront juste-ment rémunérés, et que les organismes qui financent le système ne verront pas le produit de leur investissement détournépar des intérêts contradictoires.

Si un courant de pensée défend actuellement la gratuité de l’information administrative, il ne s’agit pas de mettre cetteinformation à la disposition d’intérêts privés mais directement à la disposition du public.Il est donc très différent de faire un site gratuit ouvert au public, et d’alimenter en données gratuites une société qui déve-lopperait des prestations payantes à partir de ces données.

L’autre raison de garder un œil jaloux sur le produit du travail intellectuel, c’est la responsabilité de l’auteur.Nous devons contrôler et valider les utilisations dérivées de notre base de connaissance, nous devons être informés en per-manence des logiciels qui intègrent nos données, et nous devons nous assurer de la qualité du résultat pour l’utilisateur.Il existe à ce titre un énorme travail à venir pour une association telle que le CNHIM, de manière à rester au cœur d’unsystème de connaissances en tant qu’acteur responsable, et non le jouet de " récupérateurs ", qui se comporteraient commedes " prédateurs ".

Une jurisprudence récente nous a montré que les poursuites judiciaires n’étaient pas toujours efficaces, car le point de vuedu juge ne peut se résumer à celui du moraliste.Il existe donc un espace légal pour le pillage des données informatisées, mais nous sommes résolus à traquer l’usage illé-gal de nos données et à sécuriser les produits qui les intègrent.

Jean-Marie KAISERPrésident du CNHIM

Traitement du diabète de type 2 : place des nouveaux antidiabétiques oraux

Jean-Paul Fagot* et la participation du comité de rédaction

* Pharmacien, INSERM U 444, Faculté de médecine Saint-Antoine, 75 012 Paris

Remerciements : B Estour (Saint-Étienne), A Grimaldi (Paris), L Perlemuter (Créteil), A Salle (Angers), C Verny (Bicêtre).

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Résumé.Le diabète de type 2 ou diabète non-insulino-dépendant constitue un important problème de santé publique en raison desnombreuses complications qu’il entraîne. Son étiologie est diverse.C'est l'activité endocrine du pancréas, celle-ci impliquant l'insuline surtout (cellules ß) et le glucagon (cellules α), qui assu-re la stabilité de la glycémie en équilibrant la production (glycogénolyse et néoglucogenèse) et la consommation de glu-cose par la cellule musculaire. La régulation de la sécrétion de l'insuline est assurée par un “détecteur de glucose”, situé surla membrane des cellules ß, qui intervient dès que la glycémie dépasse 6 mmol/l.La physiopathologie du diabète de type 2 se caractérise par une perturbation de la sécrétion des hormones pancréatiques(diminution de la sécrétion d'insuline, augmentation de la sécrétion de glucagon) et une insulino-résistance se traduisantpar une diminution du captage de glucose par les muscles et par une augmentation de la production hépatique de glucose.Ces défauts sont amplifiés chez les diabétiques obèses. Le défaut de la sécrétion d'insuline s’expliquerait par une gluco-toxicité (effets délétères de l’hyperglycémie) et une lipotoxicité chez le patient obèse. L’hyperglucagonémie résulterait dela glucotoxicité.Les antidiabétiques oraux, associés à des mesures hygiénodiététiques, représentent le traitement initial et essentiel du dia-bète de type 2. Les sulfamides et les glinides, en se liant à un récepteur spécifique de la cellule β, stimulent la sécrétiond'insuline. La metformine agit essentiellement en diminuant la production hépatique de glucose mais potentialiserait aussil'action de l'insuline au niveau musculaire. Les thiazolidinediones ou glitazones stimulent l'adipogénèse ce qui conduit àune diminution des acides gras libres circulants et améliore la captation du glucose. Les inhibiteurs des alphaglucosidases(acarbose, miglitol) retardent l'hydrolyse des glucides en monosaccharides et donc leur absorption ; ils ont essentiellementune action sur la glycémie post-prandiale. Sulfamides, glinides, glitazone et metformine diminuent l’insulino-résistance.La prise en charge du diabète doit être globale, intensive et précoce, pour prévenir les complications micro et macrovas-culaires. Les objectifs glycémiques se traduisent en objectifs d'hémoglobine glyquée (HbAlc). L'éducation du patient està la base de la prise en charge du diabète de type 2 et de son suivi : conseils individualisés pour une diététique et pour uneactivité physique appropriées. Aucun hypoglycémiant n’est nécessaire si l'HbA1c est ≤ 6,5 % avec régime seul. Une mono-thérapie hypoglycémiante orale est nécessaire en cas d'échec du régime et d’HbAlc > 6,5 %. En cas d’échec, une bithéra-pie orale, associant deux médicaments de deux classes différentes est instaurée. En cas d'échec de la bithérapie orale maxi-male, l’administration d'insuline est recommandée, sauf cas particuliers. La prise en charge des facteurs de risque doit êtred'autant plus active que le risque cardio-vasculaire global du patient est élevé. L'arrêt d’un éventuel tabagisme est impé-ratif. La pression artérielle recherchée est de 140-80 mmHg. Une thérapeutique hypolipidémiante est recommandée.Répaglinide, rosiglitazone, acarbose, miglitol, natéglinide et pioglitazone font l’objet de monographies détaillées. Le suivi biologique repose essentiellement sur la détermination de l’HbA1c effectuée tous les 3 à 4 mois. D'autres dosagessont éventuellement utiles : fructosamine, peptide C et insulinémie qui permettent d'apprécier l'état d'insulinorésistance.Le suivi clinique consiste dans le dépistage et la prise en charge des complications du diabète.Les complications du diabète de type 2 peuvent être : 1) d’ordre métabolique : coma acido-cétosique (rare) ; coma par aci-dose lactique ; coma hyperglycémique hyperosmolaire non cétosique ; hypoglycémie, 2) d’ordre dégénérative : micro-angiopathie (néphropathie, rétinopathie, neuropathie périphérique) et macro-angiopathie ( maladie coronaire, artériopathiesdes membres inférieurs), 3) d’ordre infectieux (appareil urinaire). Le dépistage du risque vasculaire nécessite un examen clinique, un électrocardiogramme, un suivi de la pression artériel-le et un bilan lipidique Un bilan ophtalmologique, rénal et neurologique régulier est recommandé.

Mots clés : acarbose, diabète type 2, antidiabétique oral, hémoglobine glyquée, hyperglycémie, insuline, metformine,miglitol, natéglinide, pioglitazone, régime, répaglinide, revue, rosiglitazone.

Évaluation thérapeutique Traitement du diabète de type 2

Diabète de type 2 : quelle stratégie thérapeutique ?

Alors que nous allons disposer de 5 classes pharmacologiques d’hypoglycémiants oraux, se pose avec acuité la questionde la stratégie thérapeutique optimale du diabète de type 2. En effet, si l’étude du DCCT a permis de définir la stratégieoptimale du traitement du diabète de type 1, il n’en a pas été de même de l’étude UKPDS (United Kingdom perspectivediabetes study) pour le diabète de type 2. Cette étude avait été à l’origine conçue pour comparer des monothérapies, à lasuite de l’ancestrale UGDP, qui avait jeté la suspicion sur le risque cardio-vasculaire induit par les sulfamides hypoglycé-miants. Il faut donc d’abord s’interroger sur les grandes leçons de l’UKPDS, qui à notre avis, sont au nombre de trois.

1°) abaisser la glycémie est efficace pour réduire les complications de micro et de macroangiopathie. Plus précisément,abaisser de un point l’hémoglobine glyquée (HbA1c) permet de diminuer sur 5 à 10 ans de 30 % les complications demicroangiopathie et de 10 à 15 % les complications de macroangiopathie. En la matière, il n’y a pas de seuil mais un conti-nuum à partir des valeurs normales, si bien que l’objectif théorique idéal est la normalisation de l’HbA1c.

2°) le diabète est une maladie silencieuse, diagnostiquée souvent trop tardivement, si bien que dans 30 % des cas, il exis-te déjà des complications de micro et de macroangiopathie lors du diagnostic.

3°) le diabète est une maladie évolutive avec une détérioration progressive de l’insulino-sécrétion expliquant que chaqueannée, 5 % environ des patients ne répondent plus aux sulfamides hypoglycémiants. La cause de cette défaillance insuli-no-sécrétoire, la part de l’inné et de l’acquis, restent inconnues : s’agit-il d’une altération fonctionnelle ou d’une réductiondu nombre de cellules ß ? quel est l’origine de cet " épuisement " : l’hyper-insulinisme lui même, l’hyperglycémie ou l’hy-perlipidémie ?

Ces leçons, à défaut d’apporter des preuves, entraînent les convictions et suscitent les interrogations du clinicien :

- il faut traiter tôt, dès que l’HbA1c dépasse la normale,

- il faut recourir rapidement à des associations de médicaments insulino-sécréteurs et insulino-sensibilisateurs au lieu d’at-tendre l’échec de la monothérapie à posologie maximale,

- dans la mesure où aucune trithérapie n’a démontré à ce jour son bénéfice, il ne faut pas retarder l’heure de l’insulino-thérapie en commençant par une injection d’insuline retard au coucher, associée aux hypoglycémiants oraux dans la jour-née. Dès que la glycémie à jeun dépasse 1,60 ou 1,80 g/l, en tout cas dès que l’HbA1c dépasse 8 % selon les recomman-dations de l’ANAES.

Quelle sera la place des glinides, ces " sulfamides like " de durée d’action courte, à risque hypoglycémique diminué maisà puissance inférieure au glibenclamide ? Sûrement la trouveront-ils au début de la maladie, vraisemblablement en asso-ciation précoce à la metformine, peut être préférentiellement chez le sujet âgé, ou encore chez l’insuffisant rénal à hautrisque hypoglycémique.

Quelle pourra être la place des glitazones, seule vraie nouveauté pharmacologique, dont le bénéfice thérapeutique à longterme n’est pas encore évalué ? Vraisemblablement, leur indication élective sera le diabète avec insulino-résistance pré-dominante, en association avec la metformine, en raison de leur synergie d’action. De plus, les glitazones apportent l’espoird’une protection de la cellule ß. En attendant les résultats des études de morbi-mortalité et de stratégie thérapeutique …

Pr. André GrimaldiService de diabétologie et métabolismeGroupe hospitalier La Pitié-La Salpétrière75 651 Paris cedex 13


ÉÉ d i t o r i a ld i t o r i a l




Introduction

Le diabète de type 2 se caractérise par une diminution de lasécrétion d'insuline, une augmentation de la sécrétion duglucagon, et surtout par une diminution des effets de l'insu-line sur ses tissus cibles, ou insulino-résistance, représentéeessentiellement par un défaut de captage musculaire du glu-cose (26). Celui-ci concerne au moins 90 % des patientsdiabétiques.

Le diabète de type 2 toucherait près de 2,6 % de la popula-tion en France, soit 1,6 millions de sujets (30), et plus de 21millions en Europe. Une augmentation importante de cettepopulation est attendue, non seulement du fait du vieillisse-ment de la population générale mais également en raison del'augmentation de la prévalence de l'obésité qui favorise lavenue du diabète de type 2 chez des sujets de plus en plusjeunes. Il s’agit d’un important problème de santé publique en rai-son des nombreuses complications qu’il entraîne.

Le risque de mortalité est multiplié par 1,5 à 2 chez l'hom-me et par 3 à 4 chez la femme (31).

Après échec des mesures diététiques seules, les antidiabé-tiques oraux constituent le traitement essentiel du diabètede type 2, et s'adressent donc à la grande majorité de cespatients. L’insuline est utilisée en cas d’échec.

L'arsenal thérapeutique s'est enrichi depuis peu en Franced'un nouvel inhibiteur des alpha-glucosidases, le miglitolproche de l'acarbose, d'un “glinide”, dérivé de l'acide car-bamoylméthyl benzoïque, le répaglinide, dont le mécanis-me d'action est à rapprocher des sulfamides, et, prochaine-ment la mise sur le marché d'une thiazolidinedione ou gli-tazone, la rosiglitazone, qui augmente indirectement la cap-tation périphérique du glucose. En 2001, un autre glinide, le natéglinide et une autre thia-zolidinedione, la pioglitazone, ont également obtenu uneAMM européenne. Seules les trois familles représentées par ces médicamentsrécents seront abordées ici dans le cadre de l'évaluation thé-rapeutique.

La prise en charge du patient diabétique de type 2 doit êtreglobale - faisant appel à des moyens pharmacologiques et àdes mesures hygiéno-diététiques -, inscrite dans la durée,avec l’objectif de prévenir les complications micro etmacrovasculaires de la maladie et d'assurer une bonne qua-lité de vie.

Les différents diabètes (31)

Adoptées en 1997 par l'OMS, les nouvelles dénominationsdiabète de type 1 et diabète de type 2, remplacent doréna-vant, les appellations "diabète insulinodépendant" et "dia-bète non-insulinodépendant".Les définitions ont également évolué pour les valeurs de laglycémie considérées comme pathologiques : le seuil défi-nissant le diabète est désormais pour la glycémie à jeun de7 mmol/l (1,26 g/l) contre 7,8 auparavant (1,40 g/l).En fait, 3 types de diabète peuvent être différenciés.

Diabète de type 1

Le diabète de type 1 est caractérisé par la destruction plusou moins rapide des cellules β des îlots de Langherans. Ilest distingué : le diabète insulinoprive cétosique non auto-immun et le diabète auto-immun, plus ou moins insulino-prive, avec présence d'anticorps responsables d'une insulite(inflammation des îlots de Langherans) : anticorps anti-îlots(ICA), anti-glutamic acid decarboxylase, anti-tyrosinephosphatase (IA2) et anti-insuline.

Diabète de type 2

Le diabète de type 2 est un ensemble de maladies ayantpour dénominateur commun une hyperglycémie chroniqueet les complications qui en résultent, d’origine non immu-nologique et relevant de mécanismes hétérogènes d’ordregénétique et environnemental.Il se manifeste par une hyperglycémie chronique patholo-gique, essentiellement après 40 ans, le plus souvent chezdes sujets obèses. Les principaux facteurs de risque d'insu-lino-résistance (31) dans le diabète de type 2 sont représen-tés par la surcharge pondérale (IMC* > 27), la sédentarité,et surtout la répartition androïde des graisses (abdominale,sous-cutanée et surtout viscérale), appréciée grossièrementpar un rapport taille/hanches > 0,8 chez la femme et > 0,95chez l'homme.Son début est insidieux, et il est souvent diagnostiqué avecun retard moyen de 5 ans, lors d'un dépistage systématiqueou d'une complication.

* IMC : indice de masse corporelle : rapport poids sur surface cor-porelle (kg/m2).

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Le diabète de type 2



La nouvelle norme de la glycémie maximale à jeun de 7mmol/l doit permettre de remplacer le dosage de la glycé-mie à la 2ème heure de l'hyperglycémie provoquée orale(HGPO) - test diagnostic le plus sensible - par le dosageplus simple de la glycémie à jeun. En effet, cette valeurapparaît la mieux corrélée à la valeur de 2 g/l (11,1 mmol/l) àla 2ème heure de l'HGPO qui représente le seuil à risque derétinopathie. Le dépistage du diabète de type 2 devrait ainsiêtre moins tardif et la prise en charge plus précoce.

Diabètes secondaires

Les diabètes secondaires sont identifiés à une cause connue :

- pancréatique (pancréatite chronique calcifiante, hémo-chromatose, mucoviscidose, cancer...),

- endocrinienne (phéochromocytome, acromégalie, syndro-me de Cushing, hyperaldostéronisme primitif, somatostati-nome, glucagonome, hyperthyroïdie...),

- monogénique (transmission par un gène), syndromesgénétiques (trisomie 21, Turner...),

- iatrogène (corticoïdes).

Remarque. Certains auteurs distinguent les diabètes de type 2primitifs où sont intégrés les MODY (maturity onset type ofdiabete in the youth, de transmission autosomique dominan-te), ainsi que les autres formes dues à une anomalie génétique,d’une part, et les diabètes de type 2 secondaires, d’autre part.

Régulation physiologique de la glycémie

Généralités (12, 13, 26, 27)

La stabilité de la glycémie est fondamentale pour les tissuspour lesquels le glucose est la source d'énergie quasi-exclu-sive, c’est à dire les tissus non insulino-sensibles. Il s'agitsurtout du cerveau, mais aussi de la rétine, de la muqueuseintestinale, de la médullaire rénale et de certaines cellulessanguines (érythrocytes, leucocytes). Muscles et tissu adi-peux, eux, ne dépendent pas du seul glucose pour leur énergie.

Le glucose est stocké sous forme de glycogène au niveauhépatique et musculaire, et de triglycérides dans le tissu adi-peux. L'insuline est nécessaire à la pénétration du glucosedans les cellules musculaires et adipeuses et donc à son uti-lisation ou à son stockage.

C'est l'activité endocrine du pancréas, par l'insuline surtout(cellules β) et le glucagon (cellules α), qui assure la stabili-té de la glycémie en équilibrant la production et la consom-mation de glucose.

Absorption digestive du glucose (Cf figure 1)

Transport du glucose

1. Muscles, tissu adipeux

Les muscles et le tissu adipeux possèdent, outre les trans-porteurs ubiquitaires GLUT1, un grand nombre de trans-porteurs très spécifiques, les GLUT4, cibles de l'insuline etprincipaux transporteurs du glucose (67).

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En bref. . Les muscles et le tissu adipeux possèdent, outreles transporteurs ubiquitaires GLUT1, possèdent un grandnombre de transporteurs très spécifiques les GLUT4, ciblesde l'insuline et principaux transporteurs du glucose.L'insuline est nécessaire à la pénétration du glucose et doncà son utilisation ou à son stockage. GLUT1 et GLUT2 assu-rent le transport du glucose dans les tissus non insulino-sen-sibles (en premier lieu le cerveau), dont il est la seule sourced’énergie. Le glucose est stocké sous forme de glycogène auniveau hépatique et musculaire, et sous forme de triglycé-rides dans le tissu adipeux. C'est l'activité endocrine du pan-créas, celle impliquant surtout l'insuline (cellules ß) et leglucagon (cellules α), qui assure la stabilité de la glycémieen équilibrant la production (glycogénolyse et néoglucoge-nèse) et la consommation de glucose par la cellule musculai-re. L'insuline exerce un freinage permanent sur la néoglu-cogénèse. La régulation de la sécrétion de l'insuline est assu-rée par un “détecteur de glucose” (GLUT2-glucokinase),situé sur la memnrane des cellules des cellules ß qui inter-vient dès que la glycémie dépasse 6 mmole/l.

Figure 1 : Absorption digestive du glucose (12)

GLUT : transporteur du glucose

L'insuline exerce un freinage permanent sur la néoglucogé-nèse.

En cas de jeûne prolongé (plusieurs jours), l'état d'acidoseva conduire le rein à synthétiser du glucose à partir de laglutamine d'origine musculaire.

La baisse importante de l'insulinémie a pour conséquencel'activation de la cétogénèse, par augmentation de l'activitéde la lipase adipocytaire et de la pénétration des acides graslibres dans les mitochondries. Les corps cétoniques produits ont une action antilipolytiqueet stimulent la sécrétion d'insuline, ce qui limite leur propreproduction. Le coma acido-cétosique apparaît lorsque lasécrétion d'insuline n'est plus possible.

Les GLUT4 se caractérisent principalement par leur localisa-tion dans la cellule (cf figure 2). Au lieu d’être insérés dans lamembrane plasmique comme c’est le cas pour les autrestransporteurs, ils sont majoritairement présents sur la mem-brane de vésicules intracellulaires spécifiques possédantdes protéines spécialisées dans les phénomènes de routageintacellulaire.

Dans les conditions basales, en absence d’insuline, seulsquelques transporteurs GLUT1, présents sur la membraneplasmique, assurent le transport de glucose dans les muscleset le tissu adipeux.

C’est l’insuline qui, par ses mécanismes de “signalisationpost-récepteur”, va spécifiquement permettre aux vésiculescontenant les GLUT4 d’être intégrées dans la membraneplasmique (7, 14). Des substrats spécifiques du récepteur del’insuline, des protéines appelées IRS (insuline responsivesubstrat), sont phosphorylés sur des tyrosines présentes surce récepteur (m). Ils activent alors une enzyme cytosolique,la phosphatidyl-inositol-3-kinase (PI3K). Les complexesactivés IRS-PI3K s’associent spécifiquement aux vésiculescontenant les GLUT4 déclenchant leur routage vers lamembrane plasmique. Il y a alors libération des GLUT4permettant une entrée massive de glucose dans la cellulemusculaire ou adipeuse.La désactivation du récepteur de l’insuline et du complexeIRS-PI3K entraîne la ré-internalisation des vésicules conte-nant les GLUT4.

2. Tissus non insulino-sensibles

Contrairement aux muscles et au tissu adipeux, les cellulesdes tissus non insulino-dépendants ne possèdent pas la pro-téine de transport GLUT4 mais des protéines de transportmembranaires du glucose, non insulino-sensibles. Il s’agit de :

- la GLUT1, particulièrement abondante au niveau de labarrière hémato-encéphalique,

- et de la GLUT3, présente dans la membrane des neurones,possédant une grande affinité pour le glucose.

Ces protéines sont insérées dans la membrane plasmiquepour y équilibrer de part et d'autre les concentrations en glucose.

Production du glucose

À jeun, la production de glucose est assurée au niveau dufoie à 75 % par l'utilisation des réserves de glycogène (gly-cogénolyse) mais aussi à 25 % par la synthèse hépatique deglucose (néoglucogénèse) (17, 42).

La néoglucogénèse a pour substrats des composés à 3atomes de carbone - lactates, alanine et glycérol - fournispar les tissus périphériques.



Figure 2 : Entrée du glucose dans les muscles et le tissu adipeux (d’après 12)

A : état basalB : état stimulé par l’insulineIRS : protéines substrats du récepteur de l’insulinePI3K : enzyme phosphatidyl-inositol-3-kinase

A

B



Métabolisme du glucose

Cf figures 2, 3 et 4.

Le glucose entre dans les cellules bêta du pancréas grâce àun transporteur spécifique du glucose, le GLUT2. Laconcentration de glucose intracellulaire s’équilibre alorsrapidement avec celle du milieu extérieur. Le glucose est ensuite phosphorylé en glucose-6-phosphatepar la glucose 6 phosphatase ou glucokinase, une hexokina-se à haut Km* qui contrôle le flux glycolytique et génère del’adénosine triphosphate (ATP).

* Le Km est la concentration de glucose pour laquelle la moitiéde la vitesse maximale de phosphorylation de glucose est observée.

Interaction glucose et acides gras (26, 45, 53)

Cf figure 3L'oxydation musculaire du glucose est contrôlée par lapyruvate déshydrogénase (PDH) mitochondriale.

L'activation de cette enzyme est freinée par l'acétyl-CoA etle NADH produits par l'oxydation des acides gras.

Les effets hypoglycémiants de l'insuline seraient secon-daires à l'inhibition de la lipolyse et de l'oxydation desacides gras au niveau du tissu adipeux : la diminution de laconcentration de l'acétyl-CoA et du NADH conduirait à uneaugmentation de l'oxydation du glucose et à une baisse dela glycémie (cycle de Randle, cf figure 4).

Utilisation du glucose

À jeun, la consommation de glucose se fait à 75 % par lestissus non insulino-dépendants, dont la moitié par le cer-veau, et à 25 % par les tissus insulino-dépendants (22,5 %par le muscle, 2,5 % par le tissu adipeux) (17, 42). Après plus de 12 heures de jeûne, le muscle ne consommeplus du tout de glucose, mais uniquement des acides graslibres (cétogénèse).En cas de jeune prolongé, les corps cétoniques peuvent êtreconsommés par le cerveau, mais pas les acides gras libres.

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Figure 3 : métabolisme du glucose (d’après 31)

G -P : glucose 6-phosphate G 1-P : glucose 1-phosphate UDPG : uridine diphosphoglucoseUFPGA : uridine diphosphogluconique acide 6-PG : 6-phosphogluconate F 6-P : fructose 6 diphosphateF1, 6-DP : fructose 1,6-diphosphate GA 3-P : glycéraldéhyde 3-phosphatea-GP : a-glycérol phosphate OAA : acide oxaloacétique PEP : phosphoénolpyruvate



En période post-prandiale, 70 % du glucose apporté parl'alimentation est capté par les tissus périphériques, et cesont les muscles qui sont responsables de l'augmentation dela consommation périphérique de glucose (dont la majoritéest stockée sous forme de glycogène).

L'insuline exerce son effet hypoglycémiant principalementen stimulant l'utilisation du glucose par la cellule musculaire,et dans une moindre mesure en diminuant d'environ 50 % laproduction hépatique de glucose.

Récepteur de l'insuline sur les cellules cibles

Cf figure 2

Le récepteur de l’insuline sur les cellules cibles (muscle,adipocyte, foie) appartient à la famille des récepteurs mem-branaires constitués de 4 sous-unités (7, 14).Il possède une activité tyrosine kinase qui est portée par les2 sous-unités intra-cellulaires, les 2 autres sous-unitésextra-cellulaires assurant la fixation de l'insuline.

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ATP + CO2

Figure 4 : interaction du métabolisme lipidique sur le métabolisme glucidique (cycle de Randle) (d’après 31)

HK : hexokinase G6Pase : glucose 6 phosphatase PFK : phosphofructo 1 kinaseFDPase : fructose diphosphate PH : pyruvate déshydrogénase PC : pyruvate carboxylase



L'activation de ce récepteur par l'insuline provoque laphosphorylation d’une protéine phosphatase qui a pour sub-strats 2 enzymes clés de la glycogénèse : la glycogène syn-tase et la glycogène phosphorylase.La phosporylation de cette protéine phosphatase se traduitpar :

- une stimulation de la production de glycogène par activa-tion de la glycogène synthétase,

- une inhibition de la glycogénolyse par inactivation de laglycogène phosphorylase.

Sécrétion d’insuline (“détecteur de glucose” )

Cf figure 5.

Le transporteur GLUT2 présent au niveau de la membranedes cellules ß du pancréas intervient dans la régulation de lasécrétion de l'insuline en conjonction avec la glucose 6 phos-phatase ou glucokinase, exprimée également par ces cellules.

Ces 2 protéines forment au niveau des cellules ß unensemble appelé “détecteur de glucose” qui intervient dèsque la glycémie dépasse 6 mmol/l. Elles ne sont, en effet,activées qu’à partir de cette concentration de glucose, etpermettent d'augmenter la dégradation du glucose par laglycolyse et la synthèse d'ATP (adénosine triphosphate)correspondante, proportionnellement à l'augmentation de laglycémie.

L’augmentation du rapport ATP/ADP (adénosine diphos-phate) conduit à la fermeture du canal potassique ATP-dépendant puis à une dépolarisation membranaire et à l’ou-verture du canal calcique voltage-dépendant. L’augmentation du calcium dans le cytosol qui en résultestimule l’exocytose des granules d’insuline.

Étiologie du diabète de type 2 (26)

Le diabète de type 2 ou diabète non insulinodépendant estune maladie très hétérogène qui ne peut s'expliquer par unephysiopathologie unique (25) (cf figure 6).Le diabète de type 2 débuterait par une insulinorésistancequi pourrait être génétique, acquise ou les deux à la fois (17,42).

Chez le sujet prédiabétique dont la tolérance au glucose estnormale, tant que le fonctionnement des cellules ß du pan-créas est normal, une hyperinsulinémie compensant l’insu-linorésistance se met en place et permet le maintien d'unehoméostasie glucidique normale.

Chez le sujet diabétique de type 2, il y a :- une diminution de la fonction des cellules ß et de l’insuli-no-sécrétion compensatrice, dont l’origine serait génétiqueou acquise (glucotoxicité ou lipotoxicité),

- une augmentation de la production de glucose, probable-ment consécutive à l’anomalie de sécrétion du glucagon età l’excès d’acides gras circulants,

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Figure 5 : Sécrétion d’insuline en réponse au glucose par les cellules bêta des îlots de Langerhans du pancréas endocrine (d’après 27).

Généralités (26, 27)

La physiopathologie du diabète de type 2 se caractérise pardeux anomalies majeures :

- une perturbation de la sécrétion des hormones pancréa-tiques, une diminution quantitative et qualitative de lasécrétion d'insuline, une augmentation de la sécrétion deglucagon ;

- une diminution de la réponse à l'un des effets physiolo-giques de l'insuline, principalement sur le métabolisme duglucose ou des lipides : l’insulino-résistance.

L'insulino-résistance se traduit par une diminution du cap-tage de glucose par les muscles et par une augmentation dela production hépatique de glucose. Ces anomalies sontliées à des défauts multiples de la “signalisation post-récepteur” de l'insuline, et dans des étapes régulatrices dumétabolisme du glucose (14, 28, 61). Ces défauts sontamplifiés chez les diabétiques obèses par une concentrationaugmentée d'acides gras libres (cycle de Randle).

L’augmentation de la production hépatique de glucose estdue à une stimulation de la néoglucogénèse secondaire àl'augmentation de la sécrétion de glucagon et à la présenced'une concentration élevée d'acides gras libres chez les dia-bétiques obèses (apport de co-facteurs obligatoires commel’acétyl-CoA).

Anomaliesde la sécrétion du pancréas exocrine

Cf figure 5

1. Anomalies de l'insulino-sécrétion

1.1. Défaut de reconnaissance du glucose par les cellules ß

Le défaut de la sécrétion d'insuline dans le diabète de type2 est lié à une mauvaise reconnaissance du signal que repré-sente le glucose par le “détecteur de glucose” des cel-lules ß. Il n'a pas été établi si ce défaut fonctionnel est d'originegénétique - défaut portant notamment sur un des facteursrégulant le flux entrant du glucose, ou portant sur la gluco-kinase - ou s'il est acquis.

1.2. Glucotoxicité (47, 56, 66)

La glucotoxicité est l'hypothèse qui prévaut pour expliquerle défaut acquis de l'insulino-sécrétion. L'hyperglycémie chronique aurait, selon cette hypothèse,des effets délétères sur l'insulino-sécrétion.

- une augmentation de l’insulino-résistance, souvent liée à uneobésité et à un excès de glucose et d’acides gras circulants (b).

Le diabète de type 2 apparaît lorsque l'insulinosécrétioncompensatrice diminue. Une augmentation de la sécrétiondu glucagon est également constatée.

Physiopathologie du diabète de type 2



Génétique

Acquis

Génétique

Insulinorésistance

Compensation de l’insulinorésistanceTolérance normale au glucose

Déficience des cellules ß

Diabète de type 2Insulinorésistance

Hyperproduction hépatique de glucoseDiminution de l’insulinosécrétion

Hyperinsulinémie

AcquisGlucotoxicitéLipotoxicité

Figure 6 : Étiologie du diabète de type 2 (d’après 27)

En bref.La physiopathologie du diabète de type 2 se caractérise parune perturbation de la sécrétion des hormones pancréa-tiques (diminution de la sécrétion d'insuline, augmentationde la sécrétion de glucagon) et une insulino-résistance setraduisant par une diminution du captage de glucose par lesmuscles et par une augmentation de la production hépatiquede glucose. Il n’est pas établi à quel niveau se situe cette anomalie :altération du transport transcapillaire de l'insuline, moindreeffet de l'insuline sur ses tissus cibles ou interrelation méta-bolique glucose-acides gras ? Ces défauts sont amplifiés chez les diabétiques obèses. Le défaut de la sécrétion d'insuline est lié à une mauvaisereconnaissance du signal que représente le glucose par le“détecteur de glucose” des cellules ß. Il s’expliquerait parune glucotoxicité (effets délétères de l’hyperglycémie) etune lipotoxicité chez le patient obèse. L’hyperglucagonémie résulterait de la glucotoxicité.



Il a été montré que si la phase précoce de la sécrétion d'in-suline en réponse au glucose disparaît quand la glycémiedépasse 6,7 mmol/l, elle est restaurée quand la glycémie estnormalisée (66).

Les mécanismes de cette toxicité restent hypothétiques(43). En particulier, une diminution de 90 % du nombre deprotéines GLUT2 a été observée chez des diabétiques detype 2, mais cette constatation ne rend sans doute pas comp-te du défaut d'insulino-sécrétion car le transport du glucosedans la cellule ß n'influence le métabolisme que s'il estdiminué de 99 %.

1.3. Lipotoxicité (62)

L’hypothèse d’une lipotoxicité chez le patient obèse a étéavancée. L’augmentation chronique des concentrations des acidesgras et des triglycérides dans le sang conduit à une accu-mulation lipidique dans les cellules ß du pancréas. Il enrésulterait la formation de monoxyde d’azote et de cérami-de provoquant l’apoptose des cellules ß (63). Il y auraitainsi déficit de l’insulino-sécrétion en réponse au glucose.

2. Anomalies de la sécrétion de glucagon

La sécrétion de glucagon est anormale chez le sujet diabé-tique, ce qui reflète un mauvais fonctionnement des cellulesα du pancréas (26, 27).L’inhibition de la sécrétion de glucagon en réponse à l’hy-perglycémie est inférieure à la normale, aussi bien chez lesujet prédiabétique intolérant au glucose, que chez le sujetdiabétique. L’altération de la sécrétion de glucagon seraitdonc liée à une lésion précoce du pancréas endocrine, pré-lude à l’apparition d’un diabète de type 2.Le mauvais fonctionnement des cellules α serait lié à leurnon reconnaissance du glucose en cas d’hyperglycémiechronique (glucotoxicité). Il en résulte une hyperglucagonémie.

Insulino-résistance

Chez le diabétique de type 2, la réponse à l'insuline est per-turbée par rapport au sujet normal :

- la production hépatique de glucose est moins freinée,

- l'utilisation périphérique du glucose est moins stimulée.

Les études réalisées in vivo ont permis d’identifier les tissus(foie et muscle) et les voies métaboliques (néoglucogénèse,synthèse de glycogène, et à un moindre degré oxydation duglucose) responsables de l’insulino-résistance chez le sujetdiabétique (17, 42).

Cependant, il n’est pas établi à quel niveau se situe cetteanomalie : altération du transport transcapillaire de l'insuli-ne, moindre effet de l'insuline sur ses tissus cibles ou inter-relation métabolique glucose-acides gras ?

1. Récepteurs de l’insuline

Dans le diabète de type 2, le nombre de récepteurs de l'in-suline est globalement inchangé au niveau des cellulescibles, ou légèrement diminué sur la membrane des adipocytes(17, 42). Il a été montré, de plus, que la diminution de la liai-son de l'insuline à son récepteur ne pouvait expliquer larésistance à l'insuline. C'est donc une étape post-récepteur (ou plusieurs) qui seraitconcernée pour expliquer l’insulino-résistance en cas dediabète de type 2 (17, 42).

L'activité tyrosine kinase du récepteur de l'insuline est dimi-nuée chez le diabétique mince de type 2, dans les cellulescibles, par diminution de la population des récepteurs aptesà être phosphorylés (28, 37, 42, 61). Il semble que ce défaut ne soit pas héréditaire mais acquis.

Par ailleurs, il existerait des molécules naturelles qui pour-raient diminuer cette activité tyrosine kinase : une glyco-protéine membranaire appelée PC-1 surexprimée chez lediabétique de type 2, ainsi que le TNF-α et la leptine quisont surexprimés chez l'obèse (42).

2. Myocyte

Chez le diabétique, il y a diminution de la synthèse du gly-cogène et de l’oxydation du glucose dans le muscle.

2.1. Transport du glucose (67)

Des études sur des biopsies musculaires ont montré, invitro, que la stimulation du transport de glucose par l'insu-line est diminuée de 50 % chez le diabétique de type 2. De plus, cette diminution est corrélée à l'intensité du diabète.Cette anomalie pourrait être en partie d'origine génétique.La quantité de protéine GLUT4 n'apparaît pas diminuée,mais une telle éventualuté ne peut être exclue (24, 42).

2.2. Métabolisme du glucose

Le métabolisme du glucose est perturbé.

- La phosphorylation du glucose (en G-6-P) par l'hexokina-se II est diminuée de 60 % in vivo dans le muscle des dia-bétiques de type 2 (26, 27, 41, 55).

- L'activation de la glycogénèse est également diminuée, enraison d’un défaut d’activation de la glycogène synthétase,peut-être en raison d’un défaut de phosphorylation de laprotéine phosphatase (26, 27, 33).

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- L'oxydation du glucose, associée à une baisse de l'activationde la pyruvate déshydrogénase (PDH), est diminuée (26, 27).

2.3. Lipolyse

L'augmentation de la masse grasse s'accompagne d'unaccroissement de la lipolyse qui conduit à une élévation desacides gras libres plasmatiques. Le cycle de Randle rend compte alors de la compétitionentre ces acides gras et le glucose, avec une diminution del'oxydation de ce dernier.

Chez le diabétique de type 2 obèse, la lipolyse est moinssensible à l'action de l'insuline et le taux sanguin ainsi quel'oxydation des acides gras libres sont toujours élevés,maintenant une oxydation du glucose réduite (29).

3. Adipocyte

Le tissu adipeux ne contribue que de façon quantitative-mentmineure à l'utilisation globale du glucose.

L'action de l'insuline sur le transport du glucose est, commeau niveau musculaire, diminuée (d'environ 80 %) dans lesadipocytes isolés des diabétiques de type 2.

Contrairement au myocyte, le nombre de transporteursGLUT4 est dans l'adipocyte diminué de 50 %, et leur acti-vité fonctionnelle serait également modifiée.

4. Hépatocyte

La production de glucose hépatique est augmentée en pério-de postprandiale chez le diabétique de type 2 par augmen-tation de la néoglucogénèse et non de la glycogénolyse(20).

Deux facteurs peuvent contribuer à l’augmentation de lanéoglucogénèse :

- une hyperglucagonémie chronique qui augmente la syn-thèse des enzymes responsables de la néoglugénèse,

- des concentrations élevées d'acides gras dont l’oxydationfournit les cofacteurs (ATP, acétyl CoA, NADH...) nécessairesà la néoglucogénèse.

Remarque

La normalisation de la glycémie chez les sujets diabétiquesaméliore l’insulino-résistance, quel que soit le traitementutilisé (régime alimentaire, insulinothérapie, hypoglycé-miants oraux). Il existerait donc chez ces sujets, en plusd’une insulino-résistance d’origine génétique, une insulino-résistance acquise dont l’hyperglycémie serait responsable.

Traitement du diabète de type 2

Traitement pharmacologique (antidiabétiques oraux) (9, 10, 68)

Les antidiabétiques oraux, associés à des mesures hygiéno-diététiques constituent le traitement initial et essentiel dudiabète de type 2. En cas d'échec thérapeutique témoignantd'un déficit majeur de l'insulino-sécrétion, l'insuline doitêtre envisagée (l’insulinothérapie ne sera pas développée ici).Les antidiabétiques oraux peuvent être classés en cinqfamilles pharmacologiques selon leur site d'action :

- les sulfamides et les glinides stimulent la sécrétion d'insu-line par la cellule β,

- la metformine agit essentiellement en diminuant la pro-duction hépatique de glucose mais potentialiserait aussil'action de l'insuline au niveau musculaire,

- les glitazones augmenteraient la captation musculaire duglucose par la baisse des triglycérides et acides gras librescirculants,

- les inhibiteurs des alphaglucosidases (acarbose, miglitol)diminuent l'absorption par la muqueuse intestinale dessucres apportés par l'alimentation, et ont donc essentielle-ment une action sur la glycémie post-prandiale.

Sulfamides, glinides, glitazones et metformine diminuentl’insulino-résistance.

1. Sulfamides hypoglycémiants (11, 15, 65)

Les sulfamides hypoglycémiants ou sulfonylurées ont étédécouverts en 1942 et leur utilisation a débuté avec le car-butamide en 1955.

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En bref. Les antidiabétiques oraux, associés à des mesureshygiénodiététiques représentent le traitement initial etessentiel du diabète de type 2. Les sulfamides et les glinides, en se liant à un récepteur spé-fique de la cellule β stimulent la sécrétion d'insuline.La metformine agit essentiellement en diminuant la pro-duction hépatique de glucose mais potentialiserait aussil'action de l'insuline au niveau musculaire. Les thiazolidinediones ou glitazones stimulent l'adipogénè-se ce qui conduit à une diminution des acides gras librescirculants et améliore la captation du glucose.Les inhibiteurs des alphaglucosidases (acarbose, miglitol)inhibent la liaison des oligosaccharides aux alphaglucosi-dases de la bordure en brosse de l'intestin grêle, retardantl'hydrolyse de ces glucides en monosaccharides et donc leurabsorption ; ils ont essentiellement une action sur la glycé-mie post-prandiale. Sulfamides, glinides, glitazone et met-formine diminuent l’insulino-résistance.



Le dérivé le plus récent est le glimépiride (1996), efficaceavec une seule prise quotidienne.

1.1. Pharmacocinétique

Les sulfamides sont rapidement absorbés, leur biodisponi-bilité est d'au moins 90 %, et ils sont fortement liés aux pro-téines plasmatiques (seule la fraction libre est active). À l'exception du glibenclamide et du glimépiride, leur éli-mination est essentiellement rénale.

1.2. Pharmacodynamie

Les sulfamides hypoglycémiants agissent principalementen stimulant la libération d'insuline par les cellules ß desîlots de Langérhans pancréatiques. Cet effet repose sur uneaugmentation de la réponse de ces cellules au stimulus phy-siologique qu'est le glucose.

Ils se lient à une protéine membranaire qui est leur récep-teur spécifique, provoquant la fermeture des canaux potas-siques dépendants de l'ATP au niveau de la membrane de lacellule ß. La fermeture de ces canaux potassiques induit unedépolarisation de la membrane, entraînant une augmenta-tion de l'entrée de calcium dans la cellule (par ouverture descanaux calciques) (32).

L'augmentation de la concentration du calcium intracellu-laire stimule la libération d'insuline par exocytose des gra-nules d’insuline.

De plus, les sulfonylurées semblent exercer des effets extra-pancréatiques par amélioration de la sensibilité des tissuspériphériques à l'insuline et diminution de la captation d'in-suline par le foie.

1.3. Effets indésirables (40)

- Des malaises hypoglycémiques peuvent être observés. Ilssurviennent le plus souvent de façon brutale et peuvent êtresévères, prolongés et difficiles à corriger.

- Des troubles digestifs (nausées, vomissement, diarrhées,pesanteur épigastrique, douleur abdominale) sont rarementobservés mais peuvent conduire exceptionnellement à l'ar-rêt du traitement.

- Des réactions d'hypersensibilité (prurit, urticaire ou érup-tion cutanée), de photosensibilisation, de vascularite peu-vent parfois survenir.

Une allergie croisée avec les autres sulfamides et leurs déri-vés est possible, ainsi qu'un trouble hématologique en géné-ral réversible après arrêt du traitement (thrombopénie, leu-copénie, anémie, agranulocytose et, rarement, aplasiemédullaire).

- Des cas isolés d'augmentation des enzymes hépatiques, decholestase avec ictère ou d'hépatite ont été rapportés encours du traitement ; les symptômes disparaissent générale-ment après arrêt du traitement mais une hépatite sévère peutévoluer vers une insuffisance hépatique.

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Tableau : Caractéristiques pharmacocinétiques des sulfamides hypoglycémiants (68)

DCI Spécialités Demie-vie (h) Elimination*

Carbutamide GLUCIDORAL® 45 U

Chlorpropamide DIABINÈSE® 36 U NSFP

Glibenclamide DAONIL®, EUGLICAN®, 5 U, B(ou glyburide) MIGLICAN®, HÉMI DAONIL®

Glibornuride GLUTRIL® 8 U, b

Gliclazide DIAMICRON®, génériques 12 U ,b

Glipizide GLIBÉNÈSE®, MINIDIAB®, 2,5 - 4 U, bOZIDIA® 2,5 - 4 U

Tolbutamide DOLIPOL® 4 - 6 U, b NSFP

Glimépiride AMAREL® 5 - 8 U, B

* U : urinaire B : biliaire b : biliaire faible (d'après fiches de transparence 1999) NSFP : ne se fait plus



1.4. Contre-indications

Les contre-indications des sulfamides sont les suivantes :hypersensibilité aux sulfamides, diabète insulinodépendant,diabète de type 1, diabète acido-cétosique, précoma diabé-tique, insuffisance hépatique, insuffisance rénale, grossesse.

1.5. Allaitement

En l'absence de données concernant le passage dans le laitmaternel et compte tenu du risque d'hypoglycémie chez lenourrisson, l'allaitement est contre-indiqué en cas de traite-ment par ces sulfamides.

1.6. Interactions

Les sulfamides sont contre-indiqués avec le miconazole(voie générale, gel buccal) et déconseillés avec la phényl-butazone (voie générale), le danazol (majoration possiblede l'hypoglycémie et augmentation de l'effet hypoglycé-miant des sulfamides) et l'alcool. Ils nécessitent des précautions d'emploi avec de nombreuxmédicaments dont les AINS, les bêta-bloquants, les inhibi-teurs de l'enzyme de conversion et le fluconazole..

1.7. Relais d'un autre antidiabétique oral

— Le relais d'un autre antidiabétique oral par un sulfamidepeut généralement être envisagé. Pour le passage à un sul-famide, le dosage et la demi-vie de l’antidiabétique oral(sulfamide ou non) précédent doivent être pris en compte.Dans certains cas, particulièrement avec les sulfamides àdemi-vie longue (tel le chlorpropamide), il peut être néces-saire de pratiquer une fenêtre thérapeutique de quelquesjours afin d'éviter l'addition des effets des deux médica-ments, qui risquerait d'entraîner une hypoglycémie.

— Lorsqu'un sulfamide doit prendre le relais d'un autreantidiabétique oral (sulfamide ou non), il est recommandéde suivre la même procédure que pour l'instauration du trai-tement par un sulfamide, c'est-à-dire de commencer par laposologie initiale recommandée et d'augmenter la posologiepar paliers successifs en fonction des résultats métaboliques.

2. Glinides (11, 50, 64)

Le mécanisme d'action des glinides est identique à celui dessulfamides, mais ils ne se lient pas au même récepteurmembranaire de la cellule ß. Leur efficacité semble gluco-dépendante, et est d'autant meilleure que la glycémie estélevée avant le traitement.

Comme pour les sulfamides, l'association à la metformineaméliore le contrôle glycémique.

2.1. Répaglinide

Cf monographie du répaglinide, page 30.

2.2. Natéglinide

Cf chapitre “Médicaments en développement”, page 79.

3. Biguanides (metformine)

Commercialisées depuis les années 50, les biguanides n'ontaujourd’hui pour seul représentant que la metformine,depuis le retrait vers la fin des années 1970 de la phenfor-mine et de la buformine en raison d’un risque importantd'acidose lactique (11, 18, 15, 21, 40, 58).

3.1. Pharmacocinétique

La metformine est absorbée principalement dans l'iléon,avec une biodisponibilité de 50 %. Elle circule à l'état libre. Elle est éliminée intacte par voie rénale. La demi-vie d'éli-mination varie de 9 à 12 heures. En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie de la metformineest augmentée, exposant à un risque d'accumulation.

3.2. Pharmacodynamie

Contrairement aux sulfamides, la metformine ne stimulepas la sécrétion d'insuline : elle n'a pas d'effet hypoglycé-miant chez le sujet non diabétique ; chez le diabétique, ellepermet de réduire l'hyperglycémie sans entraîner d'accidenthypoglycémique (sauf en cas de jeûne ou d'associationsynergique).

Le mode d'action périphérique de la metformine est unediminution de la production hépatique de glucose (néoglu-cogénèse) à partir du lactate et du pyruvate, ainsi qu'uneaugmentation de la sensibilité périphérique à l'insuline et del'utilisation cellulaire du glucose par une action sur les sub-strats IRS du récepteur de l'insuline.

Elle entraîne également un ralentissement de l'absorptionintestinale du glucose. Elle aurait des effets favorables sur le métabolisme lipi-dique, en réduisant le cholestérol total et le LDL-cholesté-rol, ainsi que les triglycérides totaux.

3.3. Effets indésirables

- La metformine peut entraîner des troubles digestifs (nau-sées, vomissements, diarrhées) en début de traitement. Cestroubles sont réduits par une introduction à dose progressi-vement croissante du traitement et par la prise de metfor-mine à la fin du repas.

15



Il est possible d'atténuer ces troubles par l’absorption, à titremomentané, de poudres inertes (assurant un pansement dela muqueuse gastro-intestinale) ou de dérivés atropiniques,ou d'antispasmodiques. Leur persistance impose l'arrêt dutraitement.

- Elle peut entraîner ou favoriser la survenue d'un état d'aci-dose lactique (1 cas pour 40 000 années/malade) entraînantune mortalité élevée en l'absence de traitement précoce.Son incidence peut et doit être réduite par une bonne sur-veillance des facteurs de risque (insuffisance rénale aiguë,organique ou fonctionnelle, cétose, jeûne prolongé, éthylis-me, insuffisance hépatocellulaire ainsi que tout état d'hy-poxémie), et par l'arrêt de la metformine 48 heures avantune anesthésie générale ou l’injection de produit de contras-te iodé. Les signes prémonitoires sont des crampes muscu-laires accompagnées de troubles digestifs, de douleursabdominales et d'une grande asthénie.

3.4. Contre-indications

La metformine est contre-indiquée en cas : d'insuffisancerénale (contre-indication relative pour certains auteurs),même modérée, organique ou fonctionnelle ; de déshydra-tation (diarrhées, vomissements) ; de pathologie aiguë com-portant un risque d'altération de la fonction rénale (fièvre,état de choc, infection aiguë) ; d'insuffisance hépatocellu-laire ; d’intoxication alcoolique aiguë ; d’acidocétose ; deprécoma diabétique ; de risque d'hypoxie tissulaire sévère(insuffisance cardiaque, insuffisance respiratoire, infarctusdu myocarde récent) ; d’exploration par des produits de contras-te iodés.

4. Thiazolidinedionesou glitazones (11, 15, 19, 40, 57)

4.1. Généralités

Le premier représentant des thiazolidinediones, la troglita-zone, a été mis sur le marché japonais puis américain etanglais en 1997. La demande d'AMM européenne de la tro-glitazone a été abandonnée à la suite de divers cas d'hépa-tites sévères suivies de plusieurs décès qui ont conduit à sonretrait du marché américain en mars 2000. Le métabolisme des nouvelles thiazolidinediones - rosigli-tazone et pioglitazone - permet d'espérer une bien meilleu-re tolérance. Contrairement à la troglitazone, elles n'aug-mentent pas le cytochrome P450 3A4 et n'interagissent pasavec les contraceptifs oraux, la metformine, la digoxine etla ranitidine. Elles semblent améliorer la sensibilité périphérique à l'insu-line au niveau des tissus adipeux, du muscle et du foie. Elles stimulent l'adipogénèse ce qui conduit à une diminu-tion des acides gras libres circulants. La captation du glu-cose est ainsi amélioré.

Elles diminueraient l'insulino-résistance par action sur lesrécepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomesdénommés “peroxisomal proliferator actifated gamma”(PPAR-γ) qui appartiennent à la famille des récepteurs hor-monaux nucléaires, et qui contrôlent la synthèse des lipideset le métabolisme des hydrates de carbone.

Les thiazolidinediones se fixent sur un hétérodimère formépar le PPAR-γ et un récepteur nucléaire qui est le récepteurde l'acide rétinoïque. L'hétérodimère ainsi activé peut alorsse fixer sur une séquence spécifique de l'ADN, la "thiazoli-dinedione-responsive element" (ThRE), gène qui modulel'expression des transporteurs du glucose GLUT1 et GLUT4.Il n’est pas établi dans quelle mesure cette liaison est à l'origi-ne de l'action sur la glycémie, mais l'affinité pour ce récep-teur semble bien corrélée à leur action métabolique in vivo.D'autres mécanismes sont possibles, comme une stimula-tion directe de la quantité de glucose disponible dans lesadipocytes et les myocytes, ou restent à explorer telles quediminution du TNFα ou de la leptine.

Remarque :

Les PPAR régulent l'expression des gènes en se liant à desséquences d'ADN appelées éléments de réponse aux PPAR.Ces éléments ont été identifiés dans des régions régulièresde gènes codant pour des enzymes modulant le métabolis-me des lipides, montrant un rôle physiologique des PPARdans la régulation de l'homéostasie lipidique.

Les PPAR-α sont activés par des concentrations micromo-laires d'acides gras à longue chaîne et les PPAR-δ par descomposés appelés "peroxisome proliferators" parmi les-quels les fibrates. Les thiazolidinediones sont des ligandsdes PPAR-γ. L'activation de ces récepteurs exprimés surtoutau niveau du tissu adipeux induisait la différenciation desadipocytes. Leur liaison aux autres PPAR semble négligeable.

4.2. Rosiglitazone

Cf monographie, page 41.

4.3. Pioglitazone

Cf monographie, page 82.

5. Inhibiteurs des alphaglucosidases

Cf monographies de l’acarbose et du miglitol, pages 50, 70.

Les inhibiteurs des alphaglucosidases inhibent de façoncompétitive et réversible la liaison des oligosaccharides auxalphaglucosidases de la bordure en brosse de l'intestingrêle, retardant l'hydrolyse de ces glucides en monosaccha-rides et donc leur absorption (8, 16).

16



Il en résulte une réduction des glycémies post-prandiales.

Remarque : digestion des glucides alimentaires.La digestion des glucides alimentaires est assurée par lesalpha-amylases de la lumière intestinale (salivaire et pan-créatique) et par les glucosidases de la bordure en brossedes entérocytes.

- Les alpha-amylases hydrolysent la plupart des liaisons α1-4 de l'amidon avec formation de maltose, maltotriose et“α-dextrines limites”, comportant 5 à 8 résidus glucose.

- Les α-glucosidases hydrolysent tous les disaccharides ali-mentaires qui atteignent le jéjunum sans modification, ainsique les résidus provenant de la digestion de l'amidon à l'ex-ception du lactose, hydrolysé par une β-glucosidase.

Les 3 principales enzymes impliquées sont la gluco-amyla-se qui hydrolyse les liaisons α 1-4 avec formation de glu-cose, la saccharase (sucrase) qui hydrolyse le saccharose englucose et fructose, et l'α-dextrinase (isomaltase) quihydrolyse les liaisons α 1-6 des “dextrines limites”.

L'absorption des glucides se fait de façon complète dans lespremiers 70 cm du jéjunum.

Traitement non pharmacologique

Cf chapitre “Stratégie thérapeutique”.

Stratégie thérapeutique

La prise en charge doit être globale, dirigée contre tous lesfacteurs de risque, pour prévenir les complications micro etmacrovasculaires de la maladie. Elle fait appel à desmoyens non pharmacologiques, - alimentation et exercicephysique appropriés -, et pharmacologiques. Ces derniersont fait l’objet des recommandations de l’AFSSAPS,publiées en 1999, puis de l’ANAES, publiées en 1999 et enmars 2000 (3, 4, 5).

Le régime et l’activité physique sont indispensables à toutesles étapes de la stratégie thérapeutique.

Prise en charge pharmacologique de l’hyperglycémie (ANAES, mars 2000)

Le diabète de type 2 est une maladie évolutive qui va géné-ralement nécessiter au fil des années une escalade des trai-tements.

1. Objectifs glycémiques

Les objectifs glycémiques se traduisent en objectifsd'HbAlc. Ils doivent être individualisés en fonction de l’âgedu patient, des comorbidités et du contexte psychosocial.

Les valeurs de référence sont les suivantes :

- HbAlc ≤ 6,5 % : objectif optimal à atteindre ;

- HbA1c ≤ 6,5 % : une modification de traitement n’est pasnécessaire (sauf effets indésirables sévères) ;

- HbA1c entre 6,6 et 8 % (sur deux contrôles successifs) :une modification du traitement peut être envisagée, en fonc-tion de l’appréciation par le clinicien du rapport avan-tages/inconvénients,

- HbA1c > 8 % (sur deux contrôles successifs) : une modi-fication du traitement est recommandée.

2. Première étape : non pharmacologique

Il est d’abord recommandé de donner des conseils indivi-dualisés pour une diététique et pour une activité physiqueappropriées, sans médications hypoglycémiantes associées,si l'HbA1c est ≤ 6,5 sous régime seul.

3. Deuxième étape : monothérapie orale

* Quand la prescrire ?

Une monothérapie hypoglycémiante orale est nécessaire encas d'échec du régime seul : HbAlc sous régime seul > 6,5 %sur deux contrôles successifs effectués à 3-4 mois d'inter-valle.

17

En bref. . La prise en charge doit être globale, dirigée contretous les facteurs de risque, pour prévenir les complicationsmicro et macrovasculaires. Les objectifs glycémiques setraduisent en objectifs d'hémoglobine glyquée (HbAlc).L'éducation du patient est à la base de la prise en charge dudiabète de type 2 et de son suivi : conseils individualisés pourune diététique et pour une activité physique appropriées.Aucun hypoglycémiant n’est nécessaire si l'HbA1c est ≤ 6,5avec régime seul.Une monothérapie hypoglycémiante orale est nécessaire encas d'échec du régime et HbAlc > 6,5 %.En cas d’échec, une bithérapie orale, associant deux médi-caments de deux classes différentes est instaurée.En cas d'échec de la bithérapie orale maximale, la mise àl'insuline est recommandée, sauf cas particuliers.La prise en charge des facteurs de risque doit être d'autantplus active que le risque cardio-vasculaire global du patientest élevé. L'arrêt d’un éventuel tabagisme est impératif . La pression artérielle recherchée est de 140-80 mmHg. Une thérapeutique hypolipidémiante est recommandée.



La place éventuelle d’une bithérapie initiale, associant deuxclasses d’hypoglycémiants oraux, chacune prescrite àfaibles doses, n’a pas été évaluée.

* Quelle attitude en cas de surpoids ?

— Surpoids important avec un IMC > 28 et fonction réna-le normale ou peu perturbée (clairance de la créatininecalculée par la formule de Cockcroft > 60 ml/min) :la metformine est généralement recommandée du fait d’unavantage dans cette éventualité pour prévenir les différentsévénements liés au diabète.

— Surpoids modéré (IMC < 28) et patients de poids normal :le choix de la monothérapie initiale est laissé à l'apprécia-tion du clinicien, à la lumière du rapport avantages/risquesdes médications disponibles : metformine, sulfamideshypoglycémiants ou autres insulinosécrétagogues (répagli-nide), inhibiteurs des alpha-glucosidases.

* Quand remplacer une monothérapie insuffisammentefficace par une autre monothérapie ?

Avant de s'orienter vers une bithérapie, le remplacementd’une monothérapie insuffisamment efficace par une autremonothérapie est conseillé dans deux circonstances :

— le remplacement de la metformine par un sulfamide ouvice versa, lorsque des effets indésirables empêchent d'at-teindre la dose maximale de l'AMM,

— la prescription d’un sulfamide hypoglycémiant ou de lametformine en monothérapie, en remplacement d’un inhibi-teur des alpha-glucosidases inefficace.

Remarques

- À l’intérieur de chaque classe thérapeutique, des diffé-rences, notamment de pharmacocinétique pour les sulfa-mides et autres insulinosécrétagogues, peuvent orienter laprescription.

- Chez le sujet âgé, les sulfamides hypoglycémiants à demi-vie longue et ceux à forme galénique de type libération pro-longée doivent être évités en raison du risque hypoglycé-mique.

- La posologie d'un sulfamide hypoglycémiant doit être len-tement progressive.

4. Troisième étape : bithérapie orale

En cas d’échec primaire ou secondaire de la monothérapieorale initiale, il est recommandé de prescrire une bithérapieorale, associant deux médicaments de deux classes d'hypo-glycémiants différentes.


— Une bithérapie est conseillée lorsque l’HbAlc est > 6,5 %sur deux contrôles successifs effectués à 3-4 mois d'inter-valle sous monothérapie orale à posologie optimale.— Elle est recommandée lorsque l'HbA1c est > 8 %, sousmonothérapie orale à posologie optimale.

* Quelle bithérapie ?

Le choix de la bithérapie orale est laissé à l'appréciation duclinicien à la lumière des rapports bénéfices/risques des dif-férentes médications :- sulfamides/metformine, - sulfamides/inhibiteurs des alpha-glucosidases, - metformine/inhibiteurs des alpha-glucosidases.

La bithérapie sulfamides/metformine, - chaque médicationétant donné à posologie optimale -, représente le traitementoral maxima.

RemarqueLa place éventuelle d'une trithérapie associant sulfamide,metformine et inhibiteur des alpha-glucosidases n'a pas étéévaluée.

5. Quatrième étape : insulinothérapie


En cas d'échec de la bithérapie orale maximale, la mise àl'insuline est recommandée, sauf cas particuliers.

— L'indication d’une insulinothérapie est recommandéelorsque l'HbA1c est > 8 % sur deux contrôles successifssous l'association sulfamide/metformine à posologie opti-male.

— Elle est laissée à l'appréciation par le clinicien du rapportbénéfices/inconvénients de l'insulinothérapie lorsquel'HbA1c est comprise entre 6,6 et 8 % sous la même asso-ciation.

Dans les deux cas, la diététique aura au préalable été rééva-luée et un facteur intercurrent de décompensation aura étérecherché.Des cures transitoires d'insuline dans le but théorique derestaurer l'efficacité du traitement oral ne sont pas recom-mandées, sauf en cas de facteur transitoire intercurrent dedéséquilibre.

* Quelle insulinothérapie ? quelle association ?

— La prescription d’une insuline intermédiaire au coucherpeut constituer la première étape de la mise à I'insuline dudiabétique de type 2.

18



L'insuline au coucher est généralement, mais pas nécessai-rement dans un premier temps, associée à une monothéra-pie orale. La metformine doit être préférée aux sulfamidesen cas de surpoids.

— En cas d'échec de l'association hypoglycémiantsoraux/insuline au coucher à atteindre ou maintenir lesobjectifs de l'HbA1c, une insulinothérapie conventionnelleà 2 injections par jour d'insuline intermédiaire est généra-lement prescrite. Ce schéma d'insulinothérapie convention-nelle peut aussi être proposé d'emblée.

— En cas d’échec d’une insulinothérapie conventionnelle à2 injections à atteindre ou maintenir les objectifs d'HbAlc,une insulinothérapie intensive à 3 injections ou plus parjour est recommandée. Ce schéma d’insulinothérapie intensive peut aussi être pro-posé d'emblée. L’emploi d'un analogue rapide de l’insulineavant chaque repas est une modalité efficace d'insulinothé-rapie intensive.

L'association d'hypoglycémiants oraux à une insulinothéra-pie conventionnelle ou intensive peut être recommandée siles doses d'insuline nécessaires sont importantes ou pourlimiter la prise de poids (metformine).

La mise à l’insuline nécessite pour être efficace et sûre uneéducation appropriée (avis d’un diabétologue recommandé).

Mesures hygiéno-diététiques dans le diabète de type 2 (49)

Cf Annexe 1

1. Perte de poids

Les sujets diabétiques sont majoritairement obèses, et il aété montré qu'une baisse du poids corporel de l'ordre de 5 à10 % associée à un régime entraîne une baisse de la glycé-mie par diminution de la production hépatique de glucose etaugmentation de la sensibilité des tissus périphériques àl'insuline. Une perte de poids aurait une action à long terme supérieu-re sur la glycémie à celle de l'insuline.

Il semble que la baisse de la glycémie soit due à 40 % à larestriction calorique et à 60 % à la perte de poids elle-même.Une restriction calorique modérée mais soutenue est préfé-rable.

Une perte de 4 kg en quelques jours améliore notablementla glycémie, mais l'effet est moins net pour la perte de 5 à 6 kgsupplémentaires pendant les 10 jours suivants. L'objectif estune baisse du poids corporel de 2 à 4 kg par mois pour sau-vegarder la masse maigre, éviter la fatigue et permettre d'at-teindre un poids raisonnable.

2. Mesures qualitatives

Le régime ne doit pas être seulement hypocalorique car ilfaut respecter un équilibre entre les différents nutriments(glucides-protides-lipides).

ProtéinesL’apport de protéines doit être de 15 % ce qui correspond àla consommation habituelle de la majorité de la population. Le problème ne se pose qu'avec les glucides et les lipides.

GlucidesIl existe un consensus pour la valeur "plancher" des glucides.140 g à 180 g par jour, soit 40 à 50 % des calories totales,sont nécessaires pour les tissus gluco-dépendants dont leSNC, afin de ne pas stimuler excessivement la néoglucogé-nèse à partir des protides du foie. Si cette valeur maximumest supérieure à 55 %, la glycémie est mieux contrôlée maisau détriment de la valeur gustative et de la palatabilité parmanque de lipides. Le meilleur équilibre se situe plutôtentre 40 % et 55 % de glucides, les lipides représentantalors 30 % à 45 % des calories totales. La combinaison la plus fréquente associe 45 % de glucideset 20 % d'acides gras (AG) mono-insaturés.

LipidesLe rapport des AG mono-insaturés/poly-insaturés/saturésdoit être individualisé selon le patient. La formule 55 % deglucides et 30 % de lipides (rapport des AG égal à 1/1/1) estproposée en cas de poids normal et d'absence de dyslipidé-mie, alors que la formule 40 % et 45 % convient mieux encas d'obésité androïde (répartition abdominale et viscéraledes graisses) avec hypertriglycéridémie et HDL bas. Dansce dernier cas, le régime doit être enrichi en AG mono-insa-turés (rapport des AG égal à 2,5/1/1).

L'index glycémique des aliments devrait toujours être utili-sé, mais il est en fait difficilement applicable en pratique. Ilest souvent préférable de formuler des recommandationssimples, qui restent un moyen très efficace de prévenir deshyperglycémies, par exemple de consommer des alimentsamylacés en privilégiant ceux à faible indice glycémique(pâtes, riz, légumes secs plutôt que pain et pommes deterre), les sucres rapides ne devant être consommés qu'à lafin des repas et ne devant pas dépasser 10% de l'apport enhydrates de carbone et le moins possible de sucreries etpâtisseries.

3. Exercice physique (5, 49)

L’exercice physique doit être précédé d'un examen cardio-vasculaire minutieux. Il permet chez les sujets diabétiquesde type 2 une diminution des triglycérides plasmatiques etune augmentation du cholestérol HDL.

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Stratégie de prise en charge du patient diabétique de type 2 à l’exclusion de la prise en charge des complications (ANAES, mars 2000)

Diabète de type 2 : glycémie à jeun = 1,26 g/l

échec 2 NPH/j échec 3 ou 4 injections

succès succès



HbA1c > 8 %

Sulfamides + metformine

HbA1c > 8 %

HbA1c > 8 %

HbA1c entre 6,6 et 8 %



Sulfamides + inhibiteur desalphaglucosidases

Si insuffisant

Si insuffisant

Optimiser la posologie

Sulfamides + metformine à posologie optimale

Évaluer bénéfices/inconvénients



HbA1c = 6,5 %

HbA1c = 6,5 %

HbA1c = 6,5 %

Metformine + inhibiteur desalphaglucosidases

continuer

continuer

continuer

Monothérapie orale

Régime + activité physique

Bithérapie orale

Insulinothérapie

IMC > 28

- metformine- sulfamides ou inhibiteurs des alphaglucosidases

en cas d’intolérance à la metformine

IMC < 28Au choix :- metformine : bénéfice pondéral- sulfamides : risque hypoglycémique- inhibiteurs des alphaglucosidases :

activité hypoglycémiante globale légèrement inférieure

Au choix :

Insuline NPH au coucher± metformine si surpoids± sulfamides



Des programmes d'entraînement sur plusieurs semainesaméliorent la glycémie à jeun, le taux de HbA1c et la tolé-rance au glucose. Mais ces résultats bénéfiques sont temporaires. L'activité doit être régulière (2 ou 3 fois par semaine) etmodérée plutôt qu'irrégulière et prolongée.L'activité doit être supérieure à 50 % de la VO2max (dépen-se énergétique de 300 Kcal/h). La durée idéale de l’exercice est de 30 à 60 minutes, carc'est au-delà de 30 minutes que les acides gras des réservesadipeuses sont mobilisés de manière significative, ce quilaisse supposer un bénéfice chez l'obèse en terme de pertede poids, à condition bien sûr de veiller à ce que le patientn'augmente pas ses apports caloriques à l'issue de l'effort. Les sports suivants sont conseillés : randonnée, jogging,cyclisme, natation, golf, ski de fond, sans oublier que larecommandation la plus facilement applicable est d'aug-menter l'activité physique quotidienne telles que la marcheà pied et la montée des escaliers.

Éducation du patient (ANAES 2000)

L'éducation du patient est à la base de la prise en charge dudiabète de type 2 et de son suivi. Elle consiste en l’infor-mation et la formation à l'autogestion du diabète et de sontraitement et de ses complications, et en l’évaluation ulté-rieure des acquis sur ces points particuliers.

Elle améliore l’observance du traitement non pharmacolo-gique, favorise la réduction pondérale et est associée à unmeilleur contrôle glycémique. L'autosurveillance glycémique est un outil utile dans cer-tains cas pour cette éducation.Le projet éducatif devra être personnalisé. Il sera énoncé entermes d'objectifs et devra être conduit en termes de“savoir-faire”.

L'entourage du patient doit être associé au projet éducatif.

L'éducation du diabétique de type 2 devra être régulière-ment réévaluée, pour s'assurer de la manière dont le patientintègre progressivement à sa vie quotidienne les objectifsd'éducation (accord professionnel).

Prise en charge des facteurs de risqueassociés au diabète

La prise en charge des facteurs de risque doit être d'autantplus active que le risque cardio-vasculaire global du patientest élevé (accord professionnel). Le risque cardio-vasculaire global, c'est-à-dire celui de pré-senter un accident vasculaire par exemple dans les 10 ans,est évaluable à partir de logiciels ou de calculettes appro-priées.

1. Tabac

L'arrêt d’un éventuel tabagisme est impératif chez le diabé-tique de type 2 (35).

— Il faut d’abord informer le patient des risques liés autabagisme.

— Ensuite il faut évaluer sa dépendance envers la nicotine(test de Fagerström).

— Enfin, il faut obtenir l’arrêt du tabagisme en tenant comp-te du profil du patient. L'emploi de substituts nicotiniquesest recommandé en cas de dépendance modérée ou forte.

2. Hypertension artérielle

Les valeurs cibles de la pression artérielle chez le diabétique detype 2 sont définies : 140-80 mmHg (1, 2, 36, 48, 52). L'instauration d’une thérapeutique antihypertensive et/ou lamodification d'une thérapeutique antihypertensive en courssont recommandées au-dessus de ces valeurs.

Si toutes les classes d'antihypertenseurs peuvent être pres-crites au patient diabétique de type 2, seuls les diurétiques àdoses modérées, les bêtabloquants (cardiosélectifs) et lesinhibiteurs de l'enzyme de conversion ont été évalués enterme de bénéfices sur la morbi-mortalité. Une bi ou plurithérapie est recommandée en cas d'échecd'une monothérapie à atteindre ou à maintenir la pressionartérielle < 140-80 mmHg.

3. Anomalies lipidiques

Une thérapeutique hypolipidémiante est recommandée chezle diabétique de type 2 qui présente des anomalies lipi-diques après obtention du meilleur contrôle glycémiquepossible. En effet, à cholestérolémie égale, le risque d’in-farctus du myocarde est plus élevé chez le diabétique detype 2 par rapport au sujet normal (4, 59).

Remarques— L'aspirine à dose modérée (< 100 mg/jour) est recom-mandée en prévention primaire chez le diabétique de type 2lorsqu’il existe d'autres facteurs de risque vasculaire asso-ciés (39).— Le traitement du patient diabétique de type 2 âgé suppo-se d’établir un compromis au cas par cas entre des valeurscibles, qui peuvent être relevées en fonction de l’âge et descomorbidités, et l'intérêt de réduire au mieux les polymédi-cations pour limiter les risques d'hypoglycémies et lesrisques liés à une insuffisance rénale.

Il convient d’éviter les restrictions alimentaires.

21



Surveillance du patient diabétique de type 2

Cf Annexe 2

Suivi biologique(Paramètres biologiques de surveillance ou d'explorationdu métabolisme du glucose (6, 13, 30, 31)

1. Surveillance habituelle

1.1. Hémoglobine glyquée ou glycosylée

La glycation est la liaison covalente du glucose aux grou-pements amines des protéines. Le dosage d'une protéine glyquée reflète la glycémiemoyenne pendant sa demi-vie : 2 à 3 semaines pour l'albu-mine, 8 à 10 semaines pour l'hémoglobine.

Le dosage de l'HbA1c est la seule méthode validée par desessais randomisés qui permet d'apprécier la moyenne de laglycémie pendant les 2-3 mois précédant le prélèvement.Il doit être pratiqué tous les 3 à 4 mois.

(Normale = 4 à 6 %, artificiellement plus basse en casd'hémolyse et plus élevée en cas de splénectomie). Elle peut dépasser 12 % chez le diabétique.

Remarque : plusieurs recommandations notent que l’absen-ce de standardisation entre les différents laboratoires d’ana-lyses est un facteur limitant l’interprétation des résultats dela mesure de HbA1c.

1.2. Glycémie

* Définition

(diabète = glycémie à jeun > 7 mmol/l)La glycémie représente le dosage essentiel dans le dépista-ge du diabète. Après un repas contenant des hydrates de carbone, la gly-cémie s'élève transitoirement pendant 1 à 2 h.

Une valeur supérieure à 7,7 mmol/l 1 h 30 après la fin d'unrepas lors d'un dépistage demande un complément d'inves-tigations. (Normale < 7 mmol/l à jeun).

* Suivi

Le suivi du contrôle glycémique doit reposer sur le dosagede l'HbA1c effectué tous les 3 à 4 mois dans un même labo-ratoire, la technique utilisée devant avoir des coefficients devariation intra et inter-laboratoire inférieurs à 5 %.L'objectif optimal est d’atteindre une valeur d'HbA1c ≤ 6,5 %(normale = 4-6 %). Une modification du traitement peutêtre envisagée pour une valeur (confirmée sur 2 dosagessuccessifs à 2 mois d'intervalle) d'HbA1c comprise entre6,6 et 8 % ; elle doit être envisagée en cas de valeur supé-rieure à 8 %.

L'intérêt de l'auto-surveillance glycémique n'est pas démon-tré avec le régime et/ou les hypoglycémiants oraux, maiselle peut être utile pendant la phase d'éducation, au débutd'un nouveau traitement (sulfamide notamment), et en casde maladie intercurrente ou de prescription d'une médica-tion diabétogène. Elle est en revanche toujours nécessaireen cas de traitement par l'insuline.

La glycémie au laboratoire n'est pas indispensable maispeut être pratiquée pour contrôler la précision dans le casd'une autosurveillance glycémique, ainsi qu'en l'absenced'autosurveillance glycémique au début d'un nouveau trai-tement (sulfamide notamment), et en cas de maladie inter-currente ou de prescription d'une médication diabétogène.

Les mesures systématiques de la fructosamine et de la gly-cosurie ne sont pas recommandées.

2. Autres dosages éventuellement utiles

2.1. Peptide C

Le peptide C relie dans la molécule de pro-insuline leschaînes A et B de l'insuline. Il n'est pas métabolisé par lefoie mais à 85 % par le rein, et une fraction d'environ 15%est éliminée non dégradée dans les urines. Son taux péri-phérique reflète fidèlement l'insulino-sécrétion pancréa-tique endogène (d'autant que l'insuline du commerce n'encontient pas). (Normale = 1 à 5 mg/l ou 0,2 à 1 nmol/l à jeun).En période post-prandiale, la valeur normale du peptide Cest ≤ 7 µg/l ou 1,4 nmole/l.

2.2. Fructosamine

La fructosamine correspond à la céto-amine constituée parla liaison covalente du glucose aux protéines sériques.

22

En bref.Le suivi biologique repose essentiellement sur la détermi-nation de l’HbA1c effectuée tous les 3 à 4 mois.D’autres dosages sont éventuellement utiles : fructosamine,peptide C et insulinémie qui permettent d'apprécier l'étatd'insulino-résistance, clamp euglycémique hyperinsuliné-mique et hyperglycémique.Le suivi clinique consiste dans le dépistage et la prise encharge des complications du diabète.



Son dosage correspond donc en fait à celui de la fractionglyquée des protéines sériques, essentiellement l'albumine.Il reflète les variations glycémiques sur une période corres-pondant à la demi-vie de ces protéines, soit 1 à 3 semaines,et n'est utile que s'il est besoin d'évaluer l'équilibre glycé-mique à court terme (à 15 jour par exemple, comme c'est lecas au cours de la grossesse). Sa valeur est inférieure à 3,6mmol/l en cas de diabète bien équilibré, et peut dépasserdans le cas contraire 6 mmol/l.Contrairement à l'HbA1c qui est un pourcentage, la fructo-samine est une valeur absolue et est donc dépendante de laprotidémie totale et de l'état nutritionnel.

(Normale = 1,5 à 2,8 mmol/l).

2.3. Insulinémie

Surtout utile dans l'étude des hypoglycémies, le dosage del'insuline permet aussi d'apprécier l'état d'insulino-résistan-ce du patient par la mesure du taux d'insuline sécrétée pourmaintenir la glycémie à des valeurs normales.(Normale = 10 à 20 mU/l ou 70 à 144 pmol/l)

2.4. Clamp euglycémique hyperinsulinémique (17, 42)

Le clamp euglycémique hyperinsulinémique est un examend'exploration in vivo permettant d'étudier la capacité des tis-sus périphériques à utiliser le glucose en réponse à l'insuli-ne. La glycémie est maintenue normale et constante par uneperfusion de glucose précisément ajustée et mesurée, alorsque des doses croissantes d'insuline (par paliers d'au moins60 minutes) sont administrées. Une courbe dose-réponse dela quantité de glucose perfusée, et donc captée par les tissuspériphériques, en fonction des taux d'insuline ,est ainsidressée. La valeur maximale de captation est normalement supé-rieure à 10 mg/kg/min, et abaissée en cas d'insulino-résis-tance.

2.5. Clamp hyperglycémique (17, 42)

Le maintien d'une hyperglycémie à une valeur constante parperfusion mesurée de glucose permet d'étudier l'insulino-sécrétion par dosage de l’insulinémie.

Suivi clinique

Cf chapitre “Le diabète et ses complication”.

Le suivi clinique consiste dans le dépistage et la prise encharge des complications du diabète.

Le diabète et ses complications

Description (31)

1. Complications métaboliques

1.1. Coma acido-cétosique

* Étiologie

Le coma acido-cétosique concerne surtout le diabète detype 1 et dans une moindre mesure le diabète de type 2. Chez les patients présentant un diabète de type 1, les causesde ce coma sont l'arrêt de l'insulinothérapie (10 %) ou unstress {infection (35 %), accident cardiovasculaire (15 %),chirurgie (5 %), grossesse (5 %)}. Si les patients souffrant d’un diabète de type 2 présententrarement une acidocétose, ils peuvent présenter des corpscétoniques et une acidose (habituellement légère), à caused’une réduction de l’apport alimentaire et d’une réductionnotable de la sécrétion d’insuline due à une hyperglycémiesévère et persistante (toxicité du glucose).

* Mécanisme

Une diminution du taux sanguin de l'insuline ou l'augmen-tation de l'insulino-résistance périphérique conduit à l'inca-pacité des cellules musculaires à utiliser le glucose circu-lant. La conséquence en est une hyperglycémie croissante et l'ac-tivation de l'autre source d'énergie (Acétyl-CoA/NADP)que représente la voie des acides gras (lipolyse) avec pro-duction finale de corps cétoniques et acides, voie freinée entemps normal par l'insuline. Les corps cétoniques et acides entraînent lors de leur élimi-nation une perte urinaire de sodium et surtout de potassium(1/3 du stock).

23

En bref.Les complications du diabète de type 2 peuvent être :- d’ordre métabolique : coma acido-cétosique (rare) avecdéshydratation extracellulaire ; coma par acidose lactique ;coma hyperglycémique hyperosmolaire non cétosique quipeut révéler un diabète de type 2 méconnu ; hypoglycémie, - d’ordre dégénérative : micro-angiopathie (néphropathie,rétinopathie le plus souvent non proliférative, neuropathiepériphérique touchant le plus souvent les membres infé-rieurs) et macro-angioapathie (maladie coronaire, artériopa-thies des membres inférieurs), - d’ordre infectieux (appareil urinaire). Le dépistage du risque vasculaire nécessite un examen cli-nique, un électrocardiogramme, un suivi de la pression arté-rielle et un bilan lipidique Un bilan ophtalmologique, rénalet neurologique régulier est recommandé.



* Symptomatologie

L'hyperosmolarité extracellulaire due à l'hyperglycémieentraîne une diurèse osmotique et en final une déshydrata-tion extracellulaire (par fuite urinaire de glucose et d'eau).Les autres conséquences sont l'hyperurémie par augmenta-tion du catabolisme azoté et la sécrétion de glucagon et decatécholamines.

* Traitement

Le traitement fait appel : à l'insuline administrée en intra-veineuse continue ou toutes les heures, à la correction de ladéshydratation, avec perfusion de potassium (selon l’acido-se) et de bicarbonates (0,5 à 1,0 litre si pH < 7) et au traite-ment de la cause déclenchante. Chez les patients atteints dediabète de type 2, l’insuline n’est pas habituellement néces-saire si l’hyperglycémie sévère a été corrigée.

1.2. Coma par acidose lactique

Le coma par acidose lactique est un syndrome douloureuxavec crampes, troubles digestifs et douleurs abdominales.La mortalité avoisine 40 %, par choc hyperkaliémique (l'in-suline favorisant au contraire l'accumulation intracellulairede potassium) et anoxie tissulaire.

L'accumulation d'acide lactique a 2 causes possibles :

- augmentation de sa production par catabolisme anaéro-bique excessif du glucose par la cellule périphérique, en casde mauvaise oxygénation cellulaire (états de choc, intoxica-tion au CO...),

- diminution de son élimination par insuffisance hépatique(le foie recyclant le lactate comme substrat de la néogluco-génèse) ou insuffisance rénale.

Le traitement associe ventilation, perfusion de furosémide,hémodialyse (pour éliminer lactates et potassium) et alcali-nisation par bicarbonates.

Remarque. La metformine entraînerait une hyperproductionde lactates par l'intestin, mais l'acidose lactique n'apparaîtqu'en cas d'accumulation de ce médicament dans l'organis-me par insuffisance rénale. L'acidose lactique survientessentiellement en cas de non respect des contre-indicationsà la metformine, ou d'intoxication alcoolique aiguë.

1.3. Coma hyperglycémique hyperosmolaire

Le coma hyperglycémique hyperosmolaire non cétosiquepeut révéler un diabète de type 2 méconnu.Il représente 5 à 10 % des comas métaboliques des diabé-tiques. C'est l'aboutissement d'un processus auto-entretenu,caractérisé par une hyperglycémie, une déshydratation mas-sive et un plasma hyperosmolaire conduisant à des troublesde la conscience, accompagnés parfois de convulsions.

L'insulinémie serait à un taux suffisant pour inhiber la lipo-lyse et donc la production de corps cétoniques à partir desacides gras libres, d'où l'absence de cétose, mais insuffisan-te pour permettre la pénétration intracellulaire du glucose.

Le coma hyperosmolaire apparaît le plus souvent chez lesujet de plus de 60 ans, sans cétose mais avec une fortehyperglycémie (> 33 mmol/l), expliquant la présence d’uneimportante hyperosmolarité. Le rein élimine alors forte-ment le glucose, mais aussi l'eau (polyurie osmotique). En l'absence d'apports hydriques suffisants, l'hypovolémiequi en résulte a pour conséquences une souffrance cérébra-le par déshydratation extracellulaire et une insuffisancerénale fonctionnelle. Cette dernière a pour effet une hyper-natrémie et une élévation importante du seuil rénal du glu-cose, ce qui augmente encore la glycémie. De plus, l'insulino-sécrétion est diminuée par la libérationde catécholamines secondaire à l'hypovolémie. Une acido-se métabolique peut apparaître par rétention de sulfates etde phosphates, et augmentation des lactates.

Le traitement consiste en une réhydratation (8 à 12 ld'eau/24 h), un remplissage vasculaire, un apport de potas-sium et l’administration d’insuline si nécessaire - notam-ment chez le patient obèse -, sans oublier le traitement desfacteurs déclenchants et la prévention des complications dudécubitus et de l'intense déshydratation (thromboses).

1.4. Hypoglycémie

Fréquente avec l'insulinothérapie, l’hypoglycémie peutapparaître aussi avec tous les sulfamides hypoglycémiants(ceux à demi-vie longue surtout) en cas d'insuffisance réna-le ou lors d'une interaction médicamenteuse.

Pâleur, sueur et tachycardie sont des signes d'hyperadréner-gie souvent plus évocateurs que les signes de neurogluco-pénie (fatigabilité, troubles de l'humeur...).

En l'absence d'administration de sucre, une agitation psy-chomotrice, des convulsions et un coma peuvent apparaître,témoigant d'une souffrance cérébrale pouvant évoluer vers ledécès.

2. Complications dégénératives

2.1. Micro-angiopathies (60)

* Néphropathie (44 46)

La plus grave des complications dégénératives est lanéphropathie. Elle atteint 20 à 30 % des diab’tiques de type1, et seulement 2 à 3 % des diabétiques de type 2. Toutefois,le diabète de type 2 étant 10 fois plus fréquent que celui detype 1, un diabétique dialysé sur 2 est un diabétique de type 2.

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Le risque de mortalité entre 30 et 40 ans est multiplié par100 par rapport à une population non diabétique.

— PathogénieLa pathogénie est complexe. Son origine peut être hormo-nale, métabolique ou hémodynamique avec hyperfiltration. L’hyperglycémie provoque la glycosylation des protéinesglomérulaires, responsable d’une glomérulosclérose pou-vant évoluer vers l’insuffisance rénale.

— DiagnosticLe diagnostic repose sur la recherche d’une microalbumi-nurie, d’une protéinurie et d’une HTA.

— TraitementLe traitement repose sur les IEC et les inhibiteurs calciquesnon dihydropyridiniques.

* Rétinopathie

La rétinopathie touche plus de 95 % des diabétiques de type 1et 50 % des diabétiques de type 2. Sa gravité est fortementliée à l’ancienneté du diabète.

— PathogénieLes diabétiques de type 2 sont atteints plus souvent de laforme non proliférative - avec atteinte œdémateuse de lamacula, microanévrismes capillaires et baisse de l'acuitévisuelle -, que de la forme la plus grave qui est la rétinopa-thie proliférative. La prolifération de néovaisseaux à cestade entraîne des complications sévères : réseau fibreux,hémorragie intrarétinienne, décollement rétinien, glaucomevasculaire. La rétinopathie proliférative est objectivée par angiographieà la fluorescéine.

— TraitementLe contrôle du diabète et de la tension artérielle sont indis-pensables.La photocoagulation peut atténuer ou supprimer la rétino-pathie proliférative.Le diabète est l'une des premières causes de cécité dans lemonde et la première cause de cécité en France.

* Neuropathie

La neuropathie périphérique touche le plus souvent lesmembres inférieurs, et prédispose à l'ostéoartropathie et aumal perforant plantaire. Il est distingué :

- la mononeuropathie (diplopie, paralysie faciale),

- et la dysautonomie se manifestant selon les organesatteints par des diarrhées, un trouble de la vidange vésicale,une impuissance, une hypotension orthostatique...

2.2. Macro-angiopathie (complications cardio-vasculaires)Les complications cardiovasculaires consistent en uneatteinte coronarienne, une artériopathie des membres infé-rieurs et des accidents vasculaires cérébraux (60).

* Insuffisance coronaire (23, 34)

L’ischémie myocardique indolore (ou ischémie silencieuse)est fréquente chez le diabétique de type 2. La maladie coronaire représente la cause majeure des décèsprématurés observés chez les patients diabétiques de type 2 :mort subite, infarctus du myocarde et insuffisance cardiaquecongestive. Les sujets diabétiques représentent environ 20 %des sujets hospitalisés pour un infarctus du myocarde (54).

* Artériopathies des membres inférieurs

L'ischémie et la neuropathie périphérique et végétative, parles troubles circulatoires et la perte de la sensibilité qu’ellesentraînent, sont les causes de plaies négligées, surinfectéeset de maux perforants, notamment au niveau du pied (pieddiabétique avec risque d’amputation).

3. Complications infectieuses

Les infections touchent surtout l'appareil urinaire. Lesinfections cutanées, staphylococciques ou mycosiques, sontfréquentes. Une étude cas-témoins récente (22) ne metcependant pas en évidence le diabète comme un facteur derisque significatif de survenue d'un érysipèle des membresinférieurs.

4. Cas de la grossesse

Le diabète lorsqu'il n'est pas équilibré, est à l'origine d'uneaugmentation des malformations congénitales et de la mor-talité périnatale. En période périconceptionnelle, un équilibre du diabète doitêtre réalisé, afin de réduire le risque malformatif.La rééquilibration du diabète permet de normaliser ledéroulement de la grossesse dans cette catégorie depatientes. Elle fait appel impérativement à l'insuline.Il est recommandé d'effectuer le relais d'un traitement oralpar l'insuline dès l'instant qu'une grossesse est envisagée ouen cas de découverte fortuite d'une grossesse.Ceci ne constitue pas l'argument systématique pourconseiller une interruption de grossesse mais conduit à uneattitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.

Une surveillance néonatale de la glycémie est recomman-dée.

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5. Conduite de véhicules

Les patients doivent être informés des précautions à prendreavant de conduire un véhicule afin d'éviter une hypoglycé-mie, en particulier ceux chez qui les symptômes évoquantune hypoglycémie sont absents ou diminués ou ceux quiprésentent de fréquents épisodes d'hypoglycémie.

L'aptitude à conduire un véhicule doit être remise en ques-tion dans ces circonstances.

Dépistage (5, 6)Cf Annexe 2

1. Facteurs de risque vasculaire

Un risque cardio-vasculaire global (équations deFramingham et/ou Laurier) ≥ 2 % justifie une interventionthérapeutique.L'arrêt du tabac doit être impérativement envisagé.

— Examen clinique. Une fois par an, l'interrogatoire doitrechercher des signes évocateurs d'angor et/ou de claudica-tion intermittente et/ou d'accident vasculaire cérébral isché-mique transitoire. L'examen comporte la palpation despouls pédieux et tibial postérieur et la recherche de soufflescarotidiens, fémoraux et abdominaux. Des explorations complémentaires seront proposées en casd'anomalies à l'examen clinique.Un électrocardiogramme de repos annuel peut être recom-mandé.

— La pression artérielle doit être mesurée à chaque consul-tation (HTA définie par une PAS ≥ 140 mmHg et une PAD≥ 90 mmHg).

— Un bilan lipidique à jeun est recommandé une fois paran. Ce bilan doit comporter une mesure du cholestérol total,du HDL-cholestérol et des triglycérides, et une mesure oucalcul - si le taux de triglycérides est < 4,5 g - du LDL- cho-lestérol. Cette dernière valeur sert de référence, après 6mois d’un régime diététique et l’obtention des meilleuresvaleurs de glycémie, pour instaurer un traitement hypolipi-démiant.

2. Complications oculaires

Un bilan ophtalmologique doit être pratiqué lors du dia-gnostic du diabète de type 2, puis une fois par an (6). Il comprend le contrôle de l'acuité visuelle, de la pressionintra-oculaire, et l'examen du cristallin et du fond d'oeil.

3. Complications rénales Il est recommandé de mesurer une fois par an la créatininé-mie à jeun et de calculer la clairance à partir de la formulede Cockcroft :

C = (140-âge x poids x K) / créatininémie

C en ml/minK = 1,25 pour l'homme et 1 pour la femme.âge en année poids en kg

Des explorations complémentaires, notamment la mesurede la clairance et de la créatinine endogène, doivent êtreimpérativement envisagées en cas de :

- albuminurie, hématurie ou infection urinaire,

- créatininémie > 105 mmol/l (11,8 mg/l) chez la femme et > 135 mmol/l (15,2 mg/l) chez l'homme,

- clairance calculée ≤ 60 ml/min.

La recherche d'une protéinurie par bandelette urinaire doitêtre pratiquée une fois par an, ainsi que la mesure de lamicro-albuminémie si cette recherche est négative (6).

Un ECBU systémique annuel n'est pas recommandé.

4. Complications neurologiques

Une fois par an, un examen doit rechercher :

- une neuropathie sensitive par l'évaluation de la sensibilitétactile de la plante et du dos du pied,

- une artériopathie par la palpation des pouls périphériques,

- des déformations du pied et/ou des cals, ainsi que despetites lésions, fissures, mycoses...

- des symptômes évocateurs de neuropathie autonome(hypotension artérielle orthostatique, troubles digestifs,anomalies de la vidange vésicale, impuissance...).

5. Pied diabétique

Les règles concernant l'hygiène du pied doivent être rappe-lées : inspection et toilette quotidienne, chaussures adap-tées, éviter les traumatismes et signaler toute lésion suspec-te.

6. Divers

Examen de la bouche et des dents, recherche d'une éven-tuelle infection cutanée ou génito-urinaire...

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Nécessité d'une prise en charge intensiveprécoce : les enseignements de l’UKPDS

La nécessité d'une prise en charge intensive précoce pourprévenir les complications dégénératives du diabète de type2 est désormais clairement démontrée par les résultats del'UKPDS (United Kingdom Perspective Diabetes Study).

1. Méthodologie

Il s'agit d'une étude d'intervention prospective randomiséemenée dans 23 centres de 1977 à 1997 chez des patientsprésentant un diabète de type 2 récemment découvert (1).5102 sujets ont été inclus entre 1977 et 1991, et 4209 ontété éligibles (valeur finale de glycémie à jeun compriseentre 6,1 mmol/l et 15 mmol/l) après un régime de 3 moiset ont participé effectivement à la randomisation (70/30) en2 groupes.

- Le premier groupe a reçu un traitement intensif médica-menteux en monothérapie (sulfamide, insuline ou metfor-mine chez le sujet en surpoids, la glycémie à jeun devantrester inférieure à 6 mmol/l). Une bithérapie voire une insulinothérapie a été instituée encas d'échec de la monothérapie défini par des hyperglycé-mies symptomatiques ou des glycémies à jeun supérieuresà 15 mmol/l).

- Le deuxième groupe a reçu un traitement conventionnelc’est à dire a bénéficié seulement d’un régime diététique(50 % d'hydrates de carbone), la glycémie à jeun ne dépas-sant pas 15 mmol/l, sans signe clinique d'hyperglycémie.

- En 1994, un bras acarbose (versus placebo) a été ajouté àl'étude (38) : cf page 64.

2. Résultats

3867 patients (25 à 65 ans, âge médian = 54 ans) ont faitl'objet d'une analyse en intention de traiter (1) : traitementconventionnel (n = 1138), traitement par sulfamide (n =1573), traitement par insuline (n = 1156). 2 % des patients ont été perdus de vue et 4 % non joints ladernière année.

Le suivi médian a été de 10 ans. Le groupe traitement intensif a montré, versus traitementconventionnel :

- une valeur finale de HbA1c de 7 % versus 7,9 %,

- des diminutions significatives de :. 12 % des événements liés au diabète, . 25 % des atteintes microvasculaires,

- des diminutions non significatives de 10 % des décès liésau diabète et de 16 % des infarctus du myocarde et mortssubites,

- des hypoglycémies majeures, cependant plus fréquentes (1à 1,8 %) dans le groupe conventionnel uniquement (0,7 %).

Le sous-groupe des patients en surpoids traités par metfor-mine (n = 342) fait apparaître des résultats encore supé-rieurs (2) :

- réduction significative des événements liés au diabète de32 %,

- réduction significative des décès liés au diabète de 42 %,

- réduction des décès toutes causes confondues de 36 %.

L'analyse a comparé ce sous-groupe à celui des patients ensurpoids ayant suivi le traitement conventionnel (n = 411)d'une part, et aux sous-groupes de patients obèses sous trai-tement intensif avec sulfamide (n = 542) ou insuline (n =409) d'autre part.

Ces résultats sont controversés par ceux d’une méta-analy-se et laissaient perplexes certains auteurs (51).

Remarque : la metformine a depuis juin 2000 pour la Franceet février 2001 en Europe un nouveau libellé d’AMM: "réduction du risque de complications (32 %) liées au diabè-te de type 2 en surpoids traités par metformine ", attribué auvu des résultats de l’étude UKPDS.

Références bibliographiques

1 - Anonyme. Intensive blood-glucose control with sulphonylu-reas or insulin compared with conventional treatment and risk ofcomplications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UKProspective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998 ; 352(9131) : 837-53.

2 - Anonyme. Effect of intensive blood-glucose control with met-formin on complications in overweight patients with type 2 dia-betes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)Group. Lancet. 1998 ; 352 (9131) : 854-65.

3 - Anonyme. Recommandations pour le traitement médicamen-teux du diabète de type 2. Traitement de normalisation glycé-mique. Presse Med 1999 ; 28 (28) : 1527-33.

4 - ANAES. Suivi du patient diabétique de type 2 à l’exclusion dusuivi des complications : recommandations de l’ANAES. PresseMéd 1999 ; 29 (19) : 1023-27.

5 - ANAES. Recommandations pour la pratique clinique del’ANAES. Stratégie de prise en charge du patient diabètique detype 2 à l'exclusion de la prise en charge des complications. Siteweb de l'ANAES. http://www.anaes.fr. (mars 2000).

27



6 - American Diabetes Association. Clinical practice recommen-dations. Diabetes Care 2001 ; 24 (suupl. 1). 243 pages. SiteInternet : htpp:/www.journal.diabetes.org.

7 - Bergman RBN. New concepts in extracellular signaling forinsulin action : the single gateway hypothesis. Recent Prog HormRes 1997 ; 52 : 359-85.

8 - Bischoff H. pharmacology of α-glucosidase inhibition. Eur JClin Invest 1994 ; 24 : 3-10.

9 - Bouhanick B, Berrut G, Fressinaud P, Marre M. Diabète detype 2 : nouveautés en thérapeutique. Presse Med 1998 ; 27 (39): 2015-24.

10 - Brogard JM, Neyrolles N, Andres E, Blicklé JF. Actualitésdans les traitements de diabète de type 2. Renouveau des médica-ments de l'insulinorésistance. Rev Méd Interne 1999 ; 20 (suppl 3) :371-8.

11 - Campbell IW. Antidiabetic drugs present and future : willimproving insulin resistance benefit cardiovascular risk in type 2diabetes mellitus ? Drugs 2000 ; 60 (5) : 1017-28.

12 - Capeau J. Transport du glucose dans les cellules: physiologieet pathologie. Editions techniques. Encycl. Med. Chir. (Elsevier-Paris), Endocrinologie-Nutrition, Fa 10-361-A-10, 1997, 3p.

13 - Capeau J et Hermelin B. Métabolisme des glucides et sesméthodes d'exploration chez l'homme. Editions techniques.Encycl Med Chir (Paris-France), Endocrinologie-Nutrition, 10-361-A-10, 1994, 20p.

l4 - Cheatham B, Kahn CR. Insulin action and the insulin signa-ling network. Endocr Rev 1995 ; 16 : 117-42.

15 - Chehade JM, Mooradian AD. A rational approach to drugtherapy of type 2 fiabete mellitus. Drugs 2000 ; 60 (1) : 95-113.

16 - Clissold SP, Edwards C. Acarbose : a preliminary review ofits pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and thera-peutic potential. Drugs 1998 ; 35 : 214-43.

17 - De Fronzo RA. Pathogenesis of type II diabetes : metabolicannd molecular implications for identifying fiabetes genes.Diabetes Rev 1997 ; 5 : 177-269.

18 - DeFronzo RA, Barzilai N, Simonson DC. Mechanism ofmetformin action in obese and lean non-insulin-dependent diabe-tic subjects. J Clin Endocrinol Metab 1991 ; 73 : 1294-301.

19 - Day C. Thiazolidinediones : a new class of antidiabeticdrugs. Diabet Med 1999 ; 16 : 1-14.

20 - Dinneen S, Gerich JE, Rizza RA. Carbohydrate metabolismin non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Med 1992 ; 327 :707-13.

21 - Dunn CJ, Peters DH. Meformin : a review of its pharmaco-logical properties and therapeutic use in non-insulin-dependentdiabetes mellitus. drugs 1995 ; 19 : 721-49.

22 - Dupuy A, Benchikhi H, Roujeau JC, Bernard P, Vaillant L,Chosidow O et al. Risk factors for erysipelas of the leg (cellulitis) :case-control study. BMJ 1999 ; 318 (7198) : 1591-4.

23 - Ellkeles RS. Cardiovascular out-come in type 2 diabetes.Diabetes Care 1998 ; 21 (4) : 641-8.

24 - Garvey WT, Malanu L, Zhu JH, Breckel-Hook G, Wallace P,Baro,n AD. Evidence for defects in the trafficking and transloca-tion of GLUT4 glucose transporters in skeletal muscle as a causeof human insulin resistance. J Clin Invest 1998 ; 101 : 2377-86.

25 - Gerich JE, Van Haeften T. Insulin reisistance versus impai-red insulin secretion as the genetic basis for tyoe II diabetus. CurrOpin Endocrinol Diabetes 1988 ; 5 : 144-8.

26 - Girard J. Physiopathologie du diabète non insulinodépen-dant. Med thérapeutique 1997 ; 3 : 33-47.

27 - Girard J. Fondements physiopathologiques du diabète detype 2. Rev Prat 1999 ; 49 : 22-7.

28 - Goldstein B, Li P, Ding W, Ahmad F, Zhang W. Regulationof insulin action by protein thyrosine phosphatases. Vitam Horm1998 ; 54 : 67-96.

29 - Goodpaster BH, Kelley DE. Role of muscle in triglyceridemetabolism. Curr Opin Lipid 1998 ; 9 : 231-6.

30 - Grimaldi A, Heurtier A. Critères diagnostiques pour le dia-bète de type 2. Rev Prat 1999 ; 49 (1) : 16-21.

31 - Grimaldi A, Sachon C, Bosquet.F. Les diabètes. Comprendrepour traiter. Editions Médicales Internationales. Homéostasie glu-cidique, 7-18. 1995.

32 - Groop LC, DeFronzo RA. Sulfonylureas. In : RA DeFronzo,editor. Current management of diabete mellitus. St Louis (MO):Mosby-Year Book, Inc, 1998 : 96-101.

33 - Groop L, Orho M. Metabolic aspects of glycogen synthaseactivation. Its role in the pathogenesis of insulin resistance andhypoglycaemia. front Diabetes 1998 ; 14 : 47-55.

34 - Haffner S. Mortality from coronary heart disease in subjectswith type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and withoutprior myocardial infarction. N Engl J Med 1998 ; 339 (4) : 229-34.

35 - Haire-Joshu. Smocking and diabetes. Diabetes Care 1999 ;22 (11) : 1887-98.

36 - Hansson L. Effects of intensive blood pressure lowering andlow-dose aspirin in patients with hypertension : principal resultsof the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized triall.Lancet 1998 ; 351 : 1755-62.

37 - Häring HU, Kellerer M, Mosthaf L. Modulation of insulinsignalling in non-insulin-dependent diabetes mellitus.Significance of altered receptor isoform patterns and mechnismof glucose-induced receptor modulation. Horm Res 1994 ; 41(suppl 2) : 87-92.

38 - Holman RR, Cull CA, Turner RC. A randomized double-blind trial of acarbose in type 2 diabetes shows improved glyce-mic control over 3 years. Diabetes Care 1999 ; 22 (6) : 960-4.

389- Institute for Clinical Systems Improvement. Management oftype 2 diabetes mellitus. Mars 2000. Site Internet :htpp:/www.icsi.org.

40 - Krentz AJ, Ferner RE,Bailey CJ. Comparative tolerabilityprofiles of antidiabetic agents. Drug Saf 1994 ; 11 : 233-41.

41 - Kruszynska YT, Mulford MI, Baloga J, Yu JG, Olefsky JM.Regulation of skeletal muscle hexokinase II by insulin in non dia-betic and NIDDM subjects. Diabetes 1998 ; 47 : 1107-13.

28



42 - Kruszynska YT, Olefsky JM. Cellular and molecular mecha-nisms of non insulin dependent diabetes mellitus. J Invest Med1996 ; 44 : 413-28.

43 - Leahy JL. Impaired ß-cell function with chronic hyperglyce-mia : “overworked ß-cell” hypothesis. Diabetes Rev 1996 ; 4 :298-319.

44 - Lewis EJ. The effect of angiotensi-converting-enzyme inhi-bition on diabetic nephropatghy. N Engl J Med 1993 ; 329 :1456-62.

45 - McGarry JD. Glucose fatty acid interaction in health anddisease. Am J Clin Nutr 1998 ; 67 : S500-S504.

46 - McIntosh A. Clinical guidelines and evidence review for type2 diabetes. Renal disease : prevention and management. Siteinternet : htpp:/www.nice.org.uk.

47 - McLain DA, Crook ED. Hexosamines and insulin resistance.Diabetes 1996 ; 45 : 1003-9.

48 - Meltzer S. Lignes directrices de pratique clinique 1998 pourle traitementdu diabète au Canada. JAMC 1998 ; 159 (suppl 8) :1-31.

49 - Monnier L, Avignon A. Diététique et hygiéne du diabète detype 2. Rev Prat 1999 ; 49 (1) : 40-5.

50 - Moses R, Slobodniuk R, Bohages S et al. Effect of repagli-nide addition to metformin monotherapy on glycemic control inpatients with type 2 diabetes. Diabetes Care 1999 ; 22 : 119-24.

51 - Nathan DM. Some answers, more controversy, fromUKPDS. United Kingdom Prospective Diabetes Study. Lancet1998 ; 352 (9131 ) : 832-3.

52 - National Institute of Health. The sixtth report of the JointNational Commitee on prevention, detection, evaluation,and treatment of high blood presure. Bethesda 1997 ; 76pages.

53 - Paolisso G, Howard BV. Role of non-esterified fatty acids inthe pathogenesis of type II diabetes mellitus. Diabete Med 1988 ;15 : 360-6.

54 - Passa P. Maladie coronaire et diabète de type 2. Rev Prat.1999 ; 49 (1) : 34-9.

55 - Pendergrass M, Koval J, Vogt C et al. Insulin-induced hexo-kinase II expression is reduced in obesity and NIDDM. Diabetes1998 ; 47 : 387-94.

56 - Portha B, Ktorza A. Glucotoxicité et sécrétion d’insuline. In“Journées de diabétologie de l’Hôtel-Dieu (Paris) : Flammarion,1996 : 121-31.

57 - Schneider R, Lessem J, Lekich R et al. Pioglitazone is effec-tive in the treatment of patients with type 2 diabetes. diabetes1999 ; 48 (suppl 1) : 109.

58 - Sirtori CR, Pasik C. Reevaluation of biguanide metforminmechanism of action and tolerability. Pharm Res 1994 ; 30 : 187-224.

59 - Steiner G. Lipid interventions trials in diabetes. Diabetes care2000 ; 23 (suppl. 2) : B49-B53.

60 - Stratton IM. Association of glycaemia with macrovascularand microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35) :prospective observationnal study. Br Med J 2000 ; 321 : 405-12.

61 - Tappy L, Acheson K. Role of substrate competition in thepathogenesis of insulin resistance in man. Eur J Endocrinol 1998 ;138 : 10-5.

62 - Unger RH. Lipotoxicity in the pathogenesis of obesity-dependent NIDDM : Genetic and clinical implications. Diabetes1995 ; 44 : 863-70.

63 - Unger RH. How onesity causes diabetes in Zucker diabeticfatty rats. Trends Endocrinol Metab 1997 ; 8 : 276-82.

64 - Van Gaal LF, Van Acker KL, Dambso P et al. Metaboliceffects of repaglinide, a new oral hypoglycemic agents in thera-py-naive type 2 diabetic. Diabetologica 1995 : 38 (suppl 1) : 43.

65 - Waldhäust W. Role of sulphonylutreas in non-insulin-depen-dent diabetes mellitus : part I “The pros”. Horm Metab res 1996 ;28 : 517-21.

66 - Yki-Jarvinen H. Glucose toxicity. Endocrine Rev 1992 ; 13 :415-31.

67 - Zierath JR, Houseknecht KL, Kahn BB. Glucose transportersand diabetes. Semin Cell Develop Biol 1996 ; 7 : 295-307.

68 - “Résumé des Caractéristiques du Produit” des médicamentsconcernés.

29



Renseignements généraux et galéniques (8)

1. Présentation

* Comprimés ronds, bombés et gravés avec le logo du labo-ratoire, blancs (0,5 mg), jaunes (1 mg) ou rouges (2 mg)sous plaquettes thermoformées (aluminium / aluminium)Dosage : 0,5 mg, 1 mg, 2 mg. Boîte de 90.

* Excipients : amidon de maïs, cellulose microcristalline(E640), stéarate de magnésium, amberlite (polacrilinepotassium), hydrogène phosphate de calcium anhydre,méglumine, polyvidone, poloxamère, glycérol 85 % ;oxyde de fer jaune (E172) pour le comprimé à 1 mg, oxydede fer rouge (E172) pour le comprimé à 2 mg.

2. Conservation de la spécialité

4 ans, dans son conditionnement d'origine, emballage bienfermé, à l’abri de l’humidité.

Propriétés pharmacologiques

1. Mécanisme d’action

Le répaglinide est insulino-sécrétagogue.

C’est un dérivé de l'acide carbamoylméthyl benzoïque.Il stimule la libération d'insuline par les cellules ß du pancréas,effet qui dépend du bon fonctionnement de ces cellules.Il agit en augmentant l'afflux de calcium dans la cellule parla fermeture des canaux potassiques ATP-dépendants, cequi entraîne la dépolarisation de la membrane cellulaire.L'entrée massive de calcium induit alors une sécrétion d'in-suline par les cellules ß.Le répaglinide se lie à un récepteur différent de celui dessulfamides hypoglycémiants.

Chez des patients diabétiques de type 2, la réponse insuli-notrope à un repas survient 30 minutes après la prise d'unedose orale de répaglinide. L’effet hypoglycémiant obtenupersiste durant tout le repas. La forte concentration d'insu-line ne persiste pas au-delà de la stimulation liée au repas.Une diminution de la glycémie dose-dépendante a étéobservée chez les patients diabétiques de type 2 ayant reçudes doses de répaglinide comprises entre 0,5 et 4 mg. Lerépaglinide a une efficacité optimale quand il est administré15 minutes (0 à 30 minutes) avant chaque repas principal.

2. Pharmacocinétique

2.1. Absorption

Le répaglinide est rapidement absorbé : Tmax = 0,9-1,4 h ;t1/2 = 0,6-1,4 h. La biodisponibilité absolue est de 63 %pour une dose de 1 mg/kg. Le pic plasmatique apparaît en 1heure. Les concentrations plasmatiques présentent unegrande variabilité interindividuelle (60 %).

2.2. Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de 96 à 98,6 %. Le volume de distribution est faible, 30 l, en relation avecla distribution dans les liquides intracellulaires.Le répaglinide et ses métabolites sont rapidement distribuésdans tous les tissus, dont le cerveau.

L'aire sous la courbe (± DS) après administration d’unedose unique de 2 mg (4 mg chez les patients insuffisantshépatiques) est de :

- 31,4 ng/ml x heure (± 28,3) chez les volontaires sains,

- 304,9 ng/ml x heure (± 228,0) chez les patients insuffi-sants hépatiques,

30

Monographies et stratégie thérapeutique

DCI Répaglinide

Nom déposé NOVONORM®

Laboratoire Novo Nordisk Pharmaceutique

Classe pharm thér. Antidiabétique oral (Dérivé de l'acide carbamoylméthyl benzoïque) - Dérivé glinide

Code ATC A10BX02

Statut AMM - 0,5 mg : EU/1/98/076/001 ; CIP 348402-7- 1,0 mg : EU/1/98/076/004 ; CIP 348403-3- 2,0 mg : EU/1/98/076/008 ; CIP 348405-6

Remb Séc Soc 65 %

Agrément Coll Oui

Liste I

Répaglinide



- et 117,9 ng/ml x heure (± 13,8) chez les patients âgés dia-bétiques de type 2.

Après un traitement de 5 jours (répaglinide : 2 mg 3 fois parjour) chez des patients souffrant d'insuffisance rénale sévè-re (clairance de la créatinine = 20 - 39 ml/min), les résultatsmontrent une augmentation significative de 2 fois l'airesous la courbe et de la demie-vie par rapport aux sujets pré-sentant une fonction rénale normale.

2.3. Métabolisme

Le répaglinide est quasi totalement métabolisé par oxyda-tion et glucuroconjugaison. Aucun des métabolites ne pré-sente d'effet hypoglycémiant cliniquement significatif.

2.4. Élimination

Le répaglinide est éliminé en 4 à 6 heures.La demi-vie d'élimination est d'environ 1 heure. L'élimination est biliaire pour près de 92 %, et urinaire pourmoins de 8 %.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique etchez les patients diabétiques de type 2 âgés, la biodisponi-bilité du répaglinide est augmentée. Chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine = 20 - 39 ml/min), il est noté uneaugmentation de l’aire sous la courbe et de la demi-vie.

La posologie du répaglinide devrait être adaptée en fonctionde la réponse clinique.

Remarques :- Le répaglinide étant essentiellement éliminé par voiebiliaire, il peut être utilisé en cas de fonction rénale altérée. - Le risque d'hypoglycémie en cas de saut d'un repas estmoindre qu'avec le glibenclamide mais il n'a pas été compa-ré au glimépiride sur ce point.

Études cliniques

Cf Tableaux.

Effets indésirables (8)

1. Nature et fréquence

Sur la base de l'expérience disponible avec le répaglinide etles autres antidiabétiques oraux, les effets indésirables sui-vants ont été observés lors des études {fréquences définiespar rare (entre 1/1000 et 1/10 000) , très rare (< 1/10 000)}.

* Troubles du métabolisme et de la nutrition : épisodeshypoglycémiquesRares, modérés, liés à des facteurs individuels, cessant rapi-dement après prise de sucre. En cas de réactions sévères,une perfusion de glucose peut être nécessaire.

* Troubles digestifs comparables à ceux observés avecautres insulinosécréteurs.- Rares : douleurs abdominales et nausées,- Très rares : diarrhées, vomissements, constipation.

* Réactions d'hypersensibilité cutanéesRares. Picotement, rash, urticaire. Il n'y a pas de raison desuspecter une allergie croisée avec les sulfamides compte-tenu des différences structurales de ceux-ci avec le répaglinide.

* Troubles visuels en début de traitement, rares et transitoires.

2. Tolérance biologique

Augmentation isolée des enzymes hépatiques, rare, modé-rée et transitoire, ayant rarement conduit à l'arrêt du traite-ment.

Renseignements thérapeutiques (8)

1. Indications

Le répaglinide est indiqué dans le traitement du diabète detype 2 ou diabète sucré non-insulino-dépendant, lorsquel’hyperglycémie ne peut plus être contrôlée de façon satis-faisante par le régime alimentaire, l’exercice physique et laperte de poids. Le répaglinide est aussi indiqué en association avec la met-formine chez les diabétiques de type 2 insuffisamment équi-librés par la metformine en monothérapie.

2. Posologie

Le répaglinide doit être pris avant les repas et sa posologieadaptée en fonction de chaque patient afin d'obtenir lecontrôle glycémique optimal.

2.1. Posologie initiale

La posologie initiale recommandée est de 0,5 mg.

Des paliers de une à deux semaines sont nécessaires avantde modifier la posologie (en fonction de la réponse glycé-mique). Chez des patients déjà traités par un autre antidiabétiqueoral, la dose initiale recommandée est de 1 mg.

(suite du texte page 39)

31



Tableau : Répaglinide - Études cliniques

Méthodologie Inclusion-Exclusion Résultats/Conclusion

A randomized placebo-controlled trial of repaglinide in the treatment of type 2 diabetes - 1998 (2).

ObjectifÉvaluation effet-dose d'efficacité etde tolérance du répaglinide versusplacebo (phase II).

MéthodologieÉtude contrôlée, randomisée, endouble aveugle, multicentrique (5centres).99 patients.

Schéma posologique* Bras 1 (n = 66, dont 77 % précé-demment traités par sulfamide hypoglycémiant) :

répaglinide :0,25 mg à 8 mg 3 fois par jour avant les repas.La dose est ajustée pendantles 6 premières semaines pourobtenir une glycémie à jeun comprise entre 5,0 et 8,9 mmol/l (0,9 à 1,6 g/l),puis maintenue 12 semaines.

* Bras 2 (n = 33, dont 91 % précé-demment traités par sulfamidehypoglycémiant) :

placebo.

Durée de l’étude18 semaines.

Résultats

Analyse en intention de traiter.* Arrêt traitement :- bras 1 : 15 % (effets indésirables = 1 ; non-compliance = 5 ; inefficacité = 3 ; autre = 1), - bras 2 : 45 % (effets indésirables = 1 ; non-compliance = 2 ; inefficacité = 10 ; autre = 2)

* Patients ayant achevé l'étude :- bras 1 : 85 %, - bras 2 : 55 %,

* HbA1c- bras 1 : diminution de 8,3 % à 7,8 %, - bras 2 : augmentation de 8,1 % à 9,3 %,

soit une différence de 1,7 % (p < 0,0001).

* Glycémie à jeun- bras 1 : diminution de 1,7 mmol/l, - bras 2 : augmentation de 1,7 mmol/l,

(p < 0,05).

* Glycémie post-prandiale- bras 1 : diminution de 2,6 mmol/l, - bras 2 : augmentation de 3,1 mmol/l,

(p < 0,05).

* Insulinémie à jeun- bras 1 : augmentation de 33,6 pmol/l, - bras 2 : diminution de 6,6 pmol/l

(p = 0,009).

* Insulinémie post-prandialeDifférence significative à la 20ème semaine enfaveur du groupe 1.

* Peptide C à jeun et post-prandialDifférence significative à la 20ème semaine enfaveur du groupe 1.

* Consommation de sulfamide- bras 1 : diminution de 0,1 %, - bras 2 : augmentation de 1,7 %

(p < 0,0001).

Tolérance * Hypoglycémie (modérée) : bras 1 : 36 % ; bras 2 : 6 %.

* Divers :bras 1 : 0,2 % ; bras 2 : 0,3 %.

Inclusion- Patients traités par sulfamidehypoglycémiant (arrêt depuisau moins 2 semaines), ou patients naïfs.- 40-75 ans, poids entre 90 et

150 % de la normale.- Diabète présent depuis au

moins 3 mois.- Glycémie à jeun :. patients naïfs : entre 8,9 et

16,7 mmol/l,. patients traités : < 10 mmol/l avant wash-out et ≤ 17 mmol/l après wash-out,c’est à dire une augmentationd'au moins 1,4 mmol/l.

Exclusion- Anomalie ECG.- Autre maladie chronique.- Insulinothérapie antérieure.

Évaluation- HbA1c.- Glycémie à jeun.- Glycémie post-prandiale

(2 heures).- Insulinémie à jeun. - Insulinémie post-prandiale.- Peptide-C.- Consommation de sulfamide.

Conclusion

Conclusion de l'étudeCette étude démontre que le répaglinide est bien toléré et efficace pourdiminuer la glycémie, en particulier en période post-prandiale, chez despatients naïfs ou déjà traités.

Remarque CNHIMLa randomisation "2:1" a entraîné des différences entre les 2 bras (3 foisplus de patients traités par sulfamide et plus d'antécédents cardiovascu-laires, pulmonaires ou immunologiques dans le bras répaglinide), maisl'analyse par sous-groupe n'a pas montré de différence, notamment pourHbA1c.



Tableau : Répaglinide - Études cliniques (suite 1)


Repaglinide in type 2 diabetes : a 24-week, fixed-dose efficacy and safety study - 2000 (3).

ObjectifÉtude de l'efficacité et de la toléran-ce de 2 doses de répaglinide versusplacebo dans le diabète de type 2.


Schéma posologique* Bras 1 (n = 140) :

répaglinide : 1 mg 3 fois par jour avant les repas.

* Bras 2 (n = 146) : répaglinide : 4 mg 3 fois par jour avant les repas.

* Bras 3 (n = 75) : placebo3 fois par jour avant les repas.


Résultats

- Analyse d’efficacité :bras 1 = 135 ; bras 2 = 143 ; bras 3 = 74.

- Patients ayant achevé l’étude :bras 1 = 77 % ; bras 2 = 69 % ; bras 3 = 40 %.

- Sorties d’étude. manque d’efficacité : bras 1 = 8 % ; bras 2 = 12 % ; bras 3 = 31 %,

. effets indésirables :bras 1 = 6 % ; bras 2 = 8 % ; bras 3 = 16 %,

. autres :bras 1 = 9 % ; bras 2 = 11 % ; bras 3 = 13 %.

* HbA1c- bras 1 et 2 : diminution de 1,8 à 1,9 %,

avec valeur finale = 8,2 %,- bras 3 : augmentation

avec valeur finale = 10 %,(p < 0,01).

Chez les patients précédemment traités par sul-famide :- bras 1 : diminution de 0,07 %,- bras 2 : diminution de 0,05 %,- bras 3 : augmentation de 0,05 %

* Glycémie à jeun à 24 semaines :- bras 1 : 11, 2 mmol/l

diminution de 2,61 mmol/l, - bras 2 : 10, 7 mmol/l

diminution de 2,72 mmol/l, - bras 3 : 14, 7 mmol/l

augmentation de 1,06 mmol/l, (p < 0,001).

Tolérance

* Pas d'épisodes d'hypoglycémies sévères(< 2,72 mmol/l).

* Hypoglycémies modérées :bras 1 = 1 ; bras 2 = 2 ; bras 3 = 0.

* Hyperglycémiesbras 1 = 1 ; bras 2 = 2 ; bras 3 = 3.

Inclusion- Patients traités par sulfamidehypoglycémiant (arrêt depuisau moins 2 semaines) ou patients naïfs.- 40-75 ans, poids entre 90 et

150 % de la normale.- Diabète présent depuis au

moins 6 mois, avec un dosage de HbA1c entre 6,5 et 12 % et une glycémie à jeun entre 6,2 et 12 mmol/l.

Exclusion- Augmentation de la glycémieà jeun < 1,39 mmol/l après arrêttraitement antérieur.- Insuffisance cardiaque dé-compensée ou infarctus dumyocarde de moins d’un an. - Angor.- Hypertension artérielle sévère(PAS > 190, PAD > 105).- Créatininémie >142 µmol/l, - ASAT > 120 U/l

ou ALAT > 195 U/l.- Traitement par corticoïdes.- Traitement antérieur par insu-line ou répaglinide.

Évaluation- HbA1c.- Glycémie à jeun.

Conclusion

Conclusion de l'étudeLe répaglinide est bien toléré aux doses de 1 et 4 mg, doses administréessans adaptation aux paramètres biologiques.

Remarque CNHIMIncidence d'effets indésirables étonnamment élevée dans le groupe pla-cebo.





A double-blind randomized comparison of meal-related glycemic control by repaglinide and glyburide in well-controlled type 2 diabetic patients - 1999 (1).

ObjectifComparaison de l'influence des repassur la glycémie en cas de traitementpar répaglinide et glibenclamidedans le diabète de type 2.

MéthodologieÉtude contrôlée, randomisée, endouble aveugle.83 patients.

Schéma posologique* Après randomisation, 3 semainesd'adaptation de la posologie.

* 3 jours d'analyse :- J1 = 2 repas par jour,- J2-J3 = 3 repas par jour

pour la moitié des patients de chaque bras, et l'inverse pour l'autre moitié.

2 bras :* Bras 1 (n = 42) :

répaglinide : 0,5 mg à 4 mg3 fois par jour avant les repas.

* Bras 2 (n = 41) : Glibenclamide : 2,5 mg à 15 mgpar jour.

Durée de l’étude3 jours.

Résultats

Analyse per protocole.

Patients ayant effectivement participé à l'étudede 3 jours :- bras 1 : 40 %,- bras 2 : 61 %.(40 patients exclus pour glycémie à jeun tropélevée ou non compliance)

* Glycémie moyenne sur 24 heures :pas de différence significative (p = 0,44).

* Variation de la glycémie minimale lors del'omission d'un repas :- bras 1 : diminution de 4,34 à 4,23 mmol/,- bras 2 : diminution de 4,28 à 3,39 mmol/l

(p = 0,014).

Tolérance Épisodes d'hypoglycémies :- bras 1 : 0,- bras 2 : 6.

Inclusion- Patients traités (arrêt depuisau moins 2 semaines) oupatients naïfs.- 40-75 ans, poids entre 90 et

150 % de la normale.- Diabète présent depuis au moins

6 mois, avec une glycémie à jeun entre 5 et 7,78 mmol/l, après 3 semaines d'adaptation de la posologie.

Exclusion- Hypoglycémie récente

(≤ 3 mois).- Traitement pouvant modifier

la glycémie (corticoïdes...).

Évaluation- Glycémie à jeun.- Glycémie moyenne.- Glycémie minimale.

Conclusion

Conclusion de l'étudeL'omission d'un repas n'entraîne pas de baisse de la glycémie minimale avec le répaglinide contrairement au glibenclami-de.

Remarque CNHIML'analyse per protocole de l'efficacité est d'interprétation limitée, compte-tenu du faible nombre de patients qui ont été ana-lysés et qui diffèrent entre les 2 bras.





A 1-year multicenter randomized double-blind comparison of repaglinide and glyburide for the treatment of type 2 diabetes - 1999 (7).

ObjectifComparaison de l'efficacité et de latolérance du répaglinide et du gli-benclamide dans le diabète de type 2.

MéthodologieÉtude contrôlée, randomisée, endouble aveugle, multicentrique (32centres).419 patients sur 425 randomisés.

Schéma posologique2 bras :* Bras 1 (n = 280) :

répaglinide : 0,5 mg à 4 mg2 fois par jour avant les repas.

* Bras 2 (n = 139) : Glibenclamide : 1,75 mg à 10,5 mgpar jour.

Durée de l’étude12 mois.

RésultatsAnalyse en intention de traiter.

Patients ayant achevé l’étude :bras 1 = 211 ; bras 2 = 109.

Sorties d’étude (bras 1 + 2) : 25 % (n = 125) : . manque d’efficacité : 19, . effets indésirables : 61,. non compliance : 6. autres : 29

* Variation de HbA1c- Ensemble des patients :. diminution jusqu'au 6ème mois, pas de différence significative.

. suivie d’une légère augmentation au 12ème mois :bras 1 : 0,58 %,bras 2 : 0,45 % (p = NS).

- Sous-groupe des patients naïfs :. bras 1 : diminution de 1 %,. bras 2 : diminution de 2,4 %

(p < 0,05).

- Sous-groupe des patients traités :. bras 1 : augmentation de 0,7 %,. bras 2 : augmentation de 0,6 %

(p < 0,05).

* Glycémie à jeunmême tendance que pour HbA1c.

Tolérance * Épisodes d'hypoglycémies - bras 1 : 9 %,- bras 2 : 9 %.

* Autres effets indésirables :pas de différence.

Inclusion- Patients :. naïfs (avec régime seul) . ou traités par sulfamide hypo-glycémiant (wash-out de 1 à 2semaines).- HbA1c :. naïfs > 6,5 %, . traités < 12 %.- Âge : 40 -75 ans.- IMC = 21 à 35 kg/m2.

Exclusion- Créatininémie >140 mmol/l.- Insuffisance cardiaque

décompensée.- Angor instable ou infarctus du

myocarde de moins d'un an.- Hypertension artérielle sévère :. PAS > 200, . PAD > 110.- ASAT ou ALAT > 2 N.- Traitement par corticoïdes.

Évaluation- HbA1c.- Glycémie à jeun.

Conclusion

Conclusion de l'étudeEffet comparable du répaglinide et du glibenclamide sur la glycémie et HbA1c. Peu d'hypoglycémies observées avec le répaglinide comme avec le glibenclamide.

Remarque CNHIMIl n’est pas légitime d’effectuer une analyse par sous-groupe (patients naïfs) pour HbA1c car la différence est non signi-ficative sur l'effectif total.





A comparison of repaglinide and glibenclamide in the treatment of type 2 diabetic patients previously treated withsulphonylureas - 1999 (4).

ObjectifComparaison de l'efficacité et de latolérance du répaglinide et du gli-benclamide dans le diabète de type 2.


Schéma posologique2 bras :* Bras 1 (n = 94) :

répaglinide : 0,5 mg, 1 mg, 2 mg ou 4 mg 3 fois par jour avant les repas.

* Bras 2 (n = 101) : Glibenclamide : 1,75 mg, 3,5 mg, 7,0 mg ou 10,5 mg en 1 à 2 prisespar jour.


Résultats

* Diminution de HbA1c. bras 1 : de 7,8 à 7,5 %,. bras 2 : de 8,0 à 7,6 %,(IC à 95 % de la différence = [-0,3%, 0,3%] les traitements sont équivalents car la bornesupérieure de l'IC est < 1 %).

* Glycémie post-prandiale à 2 heures :. bras 1 : 8,1 mmole/l,. bras 2 : 9,1mmole/l

(p = 0,07).

* Glycémie à jeun :. bras 1 : 7,1 mmol/l,. bras 2 : 7,4 mmol/l

(différence non significative).

* Glycémie à jeun :. bras 1 : diminution de 2,9 mmol/l

(de 13,1 à 10,2),. bras 2 : de 3,4 mmol/l

(de 13,5 à 10,1)(différence non significative).

* Taux de pro-insuline, d’insuline, de fructosa-mine et de peptide C : différence non signifi-cative entre les deux groupes.

Tolérance * Épisodes d'hypoglycémies modérées :- bras 1 : 20 chez 9 patients, - bras 2 : 15 chez 9 patients.

* Épisodes d'hyperglycémies :- bras 1 : 11 faibles et 2 modérées à sévères,- bras 2 : 6 faibles et 3 modérées à sévères.

Inclusion- Patients traités par sulfamidehypoglycémiant (au moins 6mois) avec une élévation de laglycémie à jeun d'au moins 1,5mmol/l durant une période dewash-out de 1 à 2 semaines.- Diabète depuis au moins 12mois, avec un dosage de HbA1centre 6,5 et 12 % et une glycé-mie à jeun entre 6,2 et 12mmol/l.

Exclusion- Maladie rénale ou hépatique.- Insuffisance cardiaque décom-pensée.- Angor, infarctus du myocar-de, hypertension artérielle sévè-re mal contrôlée.- Complications diabétiquessévères.- Traitement par corticoïde ouautre antidiabétique que sulfa-mide.

Évaluation* Critère principal :- HbA1c, - glycémie moyenne, différenceentre glycémie et glycémie àjeun, glycémie post-prandiale.* Critères secondaires :- glycémie à jeun, - fructosamine, peptide-C, - pro-insuline et insuline, - lipides sanguins.

ConclusionConclusion de l'étudeLe répaglinide est aussi bien toléré que le glibenclamide et d'efficacité équivalente sur le contrôle de la glycémie à jeun etde l'HbA1c, l'amélioration de la glycémie post-prandiale pouvant être supérieure avec le répaglinide

Conclusion CNHIMp = 0,07 pour glycémie post-prandiale, donc tendance à une supériorité non significative sur ce paramètre même si la signi-ficativité statistique est proche. Les résultats ne montrent pas d'équivalence sur le critère glycémie à jeun, contrairement àce que concluent les auteurs.





Repaglinide versus glyburide: a one-year comparison trial - 1999 (5).

ObjectifComparaison de l'efficacité et de latolérance du répaglinide et du gli-benclamide dans le diabète de type 2,pour montrer que le répaglinide estau moins équivalent.

MéthodologieÉtude multicentrique contrôlée, ran-domisée, en double aveugle.576 patients.Ajustement de la dose sur 8semaines pour atteindre une glycé-mie à jeun comprise entre 4,4 et 7,7mmol/ l. Randomisation 2:1.


répaglinide :0,5 mg à 4 mg x 3 avant les repas.

* Bras 2 (n = 193) : Glibenclamide :2, 5 mg à 15 mg.

Durée de l’étude1 an, après ajustement de la dose sur8 semaines.

Résultats* Patients ayant achevé l'étude :

bras 1 : 60 % ; bras 2 : 63 %. * Sorties d’étude (bras 1 + bras 2) : non compliance = 5 % ; inefficacité = 18 % ;intolérance = 7 à 8 %, perdus de vue et autres :8 % à 9 %.

* HbA1c- HbA1c moyenne à J0, analyse per-protocole :

. patients déjà traités : 8,5 %,

. patients naïfs : 9,4 %.

- HbA1c à 1 an :. bras 1 : augmentation de 0,08 %,

patients déjà traités : augmentation de 0,3 %, patients naïfs : diminution de 1,3 %,

. bras 2 : augmentation de 0,1 %,patients déjà traités : augmentation de 0,3 %, patients naïfs : diminution de 1,1 %.

* Glycémie à jeun à 1 an :. bras 1 : augmentation de 0,53 mmol/l,

patients déjà traités : augmentation de 0,87 mmole/l,patients naïfs : diminution de 1,72 mmol/l,

. bras 2 : augmentation de 0,36 mmol/l, patients déjà traités : augmentation de0,41 mmol/l,patients naïfs : diminution de 0,04 mmol/l.

* Insulinémie à jeun :bras 1 : 4,83 µUI/ml ; bras 2 : 6,17 µUI/ml.

* Augmentation du peptide-C :bras 1 : de 0,41 ng/ml ; bras 2 : de 0,77 ng/ml(p = 0,018), ce qui suggère un risque plus élevéd'hypoglycémie dans le bras 2.

* Lipides sanguins et poids corporel : différen-ce non significative entre les deux groupes.

Tolérance * Hypoglycémie : bras 1 : 15 % ; bras 2 : 19 %.

* Céphalée : bras 1 : 4 % ; bras 2 : 3 %.

* Augmentation de l'appétit :bras 1 : 3 % ; bras 2 : 0 %.

* Hyperglycémie bras 1 : 2 % ; bras 2 : 3 %.

Inclusion- Patients traités par sulfamide

hypoglycémiant (87 %), ou patients naïfs (13 %).

- Âge : 35-75 ans.- IMC : 20-40kg/m2.- Diabète de type 2 depuis aumoins 6 mois.- HbA1c : entre 6,5 % et 14,6 %.

Exclusion- Hypertension artérielle malcontrôlée.- Problème cardiaque.- Rétinopathie proliférative.- Insulinothérapie.- Créatininémie > 142 µmol/l.- ASAT > 120 U/lou ALAT > 195 U/l.

- Traitement par corticoïde.- Prise antérieure de répaglinide.

Évaluation* Critère principal :- HbA1c,- glycémie à jeun.

* Critères secondaires :- lipides, - poids corporel.

Conclusion

Conclusion de l'étudeLe répaglinide permet un contrôle glycémique efficace avec une bonnetolérance, une augmentation plus faible du peptide-C et de l'insulinémieque le glibenclamide, et une moindre prise de poids chez les patients naïfs.

Remarque CNHIMUn essai d'équivalence correspondait mieux à l'objectif des auteurs etaurait été préférable. Le résultat est médiocre avec les patients déjà trai-tés, mais la moyenne de l'HbA1c était plus basse que dans le groupe depatients naïfs. Cependant l'analyse du sous-groupe des patients naïfsn'est pas envisageable puisque la différence n'est pas significative surl'ensemble de l'effectif, et la conclusion concernant la prise de poids n'estpas acceptable.





Effect of repaglinide addition to metformin monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes - 1999 (6).

ObjectifComparaison de l'efficacité et de latolérance du répaglinide, de la met-formine, et de leur association.

MéthodologieÉtude randomisée, multicentrique (9 centres), en double aveugle.83 patients. Après 4 à 5 semaines de metformineseule (1 à 3 g/j), randomisation en 3bras.


Metformine : 1 - 3 g/j

* Bras 2 (n = 29) : répaglinide : 0,5 à 4 mg x 3 par jour,dose déterminée sur 4-8 semaines.

* Bras 3 (n = 27) : metformine + répaglinide.

Durée de l’étude90 jours.

RésultatsAnalyse en intention de traiter.

Sorties d’étude : 1 dans chaque bras pourhyperglycémie.

* HbA1c :- bras 1: diminution de 0,33 %,- bras 2 : diminution de 0,38 %,- bras 3 : diminution de 1,41 %(bras 1 versus bras 2 et 3 : p < 0,05).

* Glycémie à jeun :- bras 1: diminution de 0,25 mmol/l,- bras 2 : diminution de 0,49 mmol/l,- bras 3 : diminution de 2,18 mmol/l(bras 1 versus bras 2 et 3 : p < 0,05).

* Taux d'insuline, peptide C et lipides :pas de différence significative entre le bras 3 etles 2 autres bras.

Tolérance * Hypoglycémie :- bras 1 : 0 %,- bras 2 : 11 %,- bras 3 : 33 %.

* Diarrhée :- bras 1 : 30 %,- bras 2 : 7 %,- bras 3 : 18 %.

* Céphalées :- bras 1 : 15 %,- bras 2 : 11 %,- bras 3 : 22 %.

Inclusion- Patients traités depuis au moins6 mois par metformine seule etnon équilibrés.- Âge : 40-75 ans.- IMC : 21 kg/m2.- HbA1c : > 7,1 %.

Exclusion- Elévation cliniquement signi-ficative de la créatininémie oudes enzymes hépatiques.- Anémie.- Vitamine B12 < 150 pmol/lassociée à une baisse de l’hé-moglobine.- Insulinothérapie antérieure.- Maladie cardiaque, hyperten-sion mal contrôlée.- Abus d'alcool ou toxicomanie.- Antécédent d'acidose lactique.- Grossesse prévue.

Évaluation* Critère principal :- HbA1c, - glycémie à jeun.

* Critères secondaires :- peptide-C, - insuline, - lipides sanguins.

Conclusion

Conclusion de l'étudeLe répaglinide produit le même effet hypoglycémiant que la metformine. L'association répaglinide-metformine permet uncontrôle glycémique supérieur à chacune de ces monothérapies.

Remarque CNHIML'efficacité sur la glycémie à jeun tend à être inférieure pour le répaglinide en monothérapie versus la metformine (un teststatistique aurait été utile pour juger de cette différence).



(suite du texte de la page 31)

2.2. Dose d'entretien

La dose maximale recommandée par prise est de 4 mg, à prendre aux principaux repas. La dose journalière maxima-le ne doit pas dépasser 16 mg.

2.3. Groupes de patients spécifiques

- Aucune étude clinique n'a été réalisée chez les patients deplus de 75 ans ou chez les patients souffrant d'une insuffi-sance hépatique.

- Chez les patients en insuffisance rénale, la clairance plas-matique totale est diminuée ; la sensibilité à l'insuline étantaugmentée, il est conseillé d'être prudent lors de l'adapta-tion posologique.

- Chez les patients affaiblis ou dénutris, la dose initiale ainsique la dose d'entretien doivent être diminuées. L'ajustementposologique sera progressif afin d'éviter les hypoglycémies.

- Le répaglinide peut être prescrit en association avec lametformine lorsque celle-ci ne suffit pas à assurer une régu-lation correcte de la glycémie. Dans ce cas, la posologie demetformine sera maintenue et le répaglinide administré enmême temps. La posologie initiale de répaglinide est de 0,5mg, à prendre avant les principaux repas.

- Chez des diabétiques de type 2 en déséquilibre glycé-mique passager habituellement équilibrés par un régimeseul, une administration transitoire de répaglinide peut êtresuffisante.

3. Contre-indications

- Hypersensibilité connue au répaglinide ou à l’un des exci-pients de la spécialité.

- Diabète de type 1, peptide-C négatif (correspondant à uneabsence d'insulino-sécrétion).

- Acidocétose diabétique, avec ou sans coma.

- Grossesse / Allaitement (cf chapitre correspondant).

- Enfant de moins de 12 ans.

- Insuffisance hépatique sévère.

4. Précautions d'emploi - Mises en garde

- Ce médicament ne doit être administré qu'après échec desmesures hygiéno-diététiques pour contrôler la glycémie.

- Le répaglinide peut induire des hypoglycémies comme lesautres insulinosécréteurs. L'effet hypoglycémiant de ce typede médicament finit par s'atténuer chez de nombreux patients.

Ceci pourrait être dû à une aggravation du diabète ou à unediminution de la réponse au médicament. Ce phénomène est appelé échec secondaire, pour le distin-guer de l'échec primaire, où le médicament est inefficacedès sa première utilisation. Avant de classer un patientparmi les échecs secondaires, les possibilités d'ajustementde la dose et un contrôle du suivi du régime alimentaire etde l'exercice physique seront envisagés.

- L'utilisation du répaglinide après échec des autres insuli-nosécréteurs n'a pas été étudiée lors d'essais thérapeutiques ;de même, l'association à un autre insulinosécréteur, à l'acar-bose, à une thiazolidinedione ou à l'insuline n'ont pas étéétudiées.

- L'association à la metformine augmente le risque d'hypo-glycémie.

- En cas de stress (fièvre, traumatisme, infection, chirurgie),une perte du contrôle glycémique est possible, et un relaispar insuline doit être envisagé.

5. Interactions médicamenteuses

5.1. Augmentation de l'effet hypoglycémiant

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), bêtablo-quants non sélectifs, inhibiteurs de l'ACE (enzyme deconversion angiotensine), salicylés, anti-inflammatoiresnon stéroïdiens (AINS), octréotide, alcool et stéroïdes ana-bolisants.

5.2. Diminution de l'effet hypoglycémiant

Contraceptifs oraux, thiazides, corticostéroïdes, danazol,hormones thyroïdiennes et sympathomimétiques.

5.3. Médicaments ne présentant pas d’interactions avec lerépaglinide

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de la digoxine,de la théophylline et de la warfarine en cas de co-adminis-tration avec le répaglinide ; la cimétidine ne modifie pasl'activité du répaglinide.

5.4. Divers

Les bêtabloquants peuvent masquer les symptômes d'hypo-glycémie.

L'alcool peut majorer et prolonger l'effet hypoglycémiquedu répaglinide.

En cas d'administration ou d'arrêt de ces médicaments chezun patient traités par répaglinide, un contrôle glycémiquesera effectué avec attention afin de détecter toute éventuel-le modification.

39



Chez le volontaire sain, l'administration simultanée d'autressubstances métabolisées par le CYP 3A4, comme la nifédi-pine, la cimétidine et les oestrogènes, ne modifie pas signi-ficativement l'absorption et l'élimination du répaglinide. L'effet du kétoconazole, inhibiteur potentiel du CYP 3A4sur la pharmacocinétique du répaglinide a été étudié chez levolontaire sain. Les résultats montrent que l'élimination durépaglinide n'est pas modifiée en cas d'association.

En cas d'administration simultanée du répaglinide avecd'autres médicaments excrétés principalement par voiebiliaire, une interaction potentielle ne peut être éliminée.

6. Grossesse/allaitement

Aucune étude du répaglinide pendant la grossesse ou l'al-laitement n'a été réalisée. En conséquence, la sécurité d'em-ploi du répaglinide chez la femme enceinte n'est pas éva-luée.

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet tératogè-ne. Chez des rats exposés à de forte doses en fin de gestation etpendant l'allaitement, une embryotoxicité ainsi qu'un déve-loppement anormal des membres des fœtus et des nou-veaux-nés ont été observés.

Chez l'animal, le répaglinide a été détecté dans le lait. Ainsi, le répaglinide doit être évité pendant la grossesse etl'allaitement.

7. Surdosage

L'administration de doses croissantes de 4 à 20 mg 4 foispar jour durant 6 semaines n' a entraîné que des symptômesd'hypoglycémie (vertiges, sueur, tremblements, céphalées)cessant rapidement après ingestion de sucre (ou de glucoseIV en cas d’hypoglycémie sévère avec convulsions, pertede conscience ou coma).

8. Données de sécurité préclinique

Les résultats des études conventionnelles de sécurité d'em-ploi, de pharmacologie, de toxicité à doses répétées, degénotoxicité et de potentiel carcinogène ne révèlent aucuneffet spécifique chez l'homme


1 - Damsbo P, Clauson P, Marbury TC, Windfeld K. A double-blind randomized comparison of meal-related glycemic controlby repaglinide and glyburide in well-controlled type 2 diabeticpatients. Diabetes Care 1999 ; 22 (5) : 789-94.

2 - Goldberg RB, Einhorn D, Lucas CP, Rendell MS, Damsbo P,Huang WC, Strange P, Brodows RG. A randomized placebo-controlled trial of repaglinide in the treatment of type 2 diabetes.Diabetes Care 1998 ; 21 (11) : 1897-903.

3 - Jovanovic L, Dailey G 3rd, Huang WC, Strange P, GoldsteinBJ. Repaglinide in type 2 diabetes : a 24-week, fixed-dose effica-cy and safety study. J Clin Pharmacol 2000 ; 40 (1) : 49-57.

4 - Landgraf R, Bilo HJ, Muller PG. A comparison of repaglini-de and glibenclamide in the treatment of type 2 diabetic patientspreviously treated with sulphonylureas. Eur J Clin Pharmacol1999 ; 55 (3) : 165-71.

5 - Marbury T, Huang WC, Strange P, Lebovitz H. Repaglinideversus glyburide : a one-year comparison trial. Diabetes Res ClinPract.1999 ; 43 (3) : 155-66.

6 - Moses R, Slobodniuk R, Boyages S, Colagiuri S, Kidson W,Carter J, Donnelly T, Moffitt P, Hopkins H. Effect of repaglinideaddition to metformin monotherapy on glycemic control inpatients with type 2 diabetes. Diabetes Care 1999 ; 22 (1) : 119-24.

7 - Wolffenbuttel BH, Landgraf R. A 1-year multicenter rando-mized double-blind comparison of repaglinide and glyburide forthe treatment of type 2 diabetes. Dutch and German RépaglinideStudy Group. Diabetes Care 1999 ; 22 (3) : 463-7.

8 - “Résumé des Caractéristiques du Produit” du médicamentconcerné.

40




1. Présentation

Comprimé pelliculés à différents dosages : 1 mg, 2 mg,4 mg, 8 mg sous forme de maléate de rosiglitazone.

Excipients- Comprimé : carboxyméthylamidon sodique (type A),hypromellose, cellulose microcristalline, lactose monohy-draté, stéarate de magnésium.- Pelliculage : opadry orange OY-L-23028 (hypromellose6cP, dioxyde de titane (El71), macrogol 3000, lactosemonohydraté, triacétate de glycérol, oxyde de fer jaune E172, oxyde de fer rouge E 172, talc purifié).


2 ans, sans précautions particulières de conservation.

Propriétés pharmacologiques (6)


La rosiglitazone, agoniste sélectif des récepteurs nucléairesPPAR-γ (peroxisornal proliferator activated gamma) est unagent antidiabétique de la classe des thiazolidinediones. Elle réduit la glycémie en réduisant l'insulinorésistance, auniveau du tissu adipeux, du muscle squelettique et du foieLa rosiglitazone préserve la fonction de la cellule ß et pré-vient l'apparition d'une hyperglycémie franche.Une diminution des lipides totaux contribue à l'effet anti-diabétique.

L'association de la rosiglitazone à un sulfamide hypogly-cérniant ou à la metformine a un effet synergique sur lecontrôle glycémique des patients atteints de diabète de type2, en raison de mécanismes d'action différents mais com-plémentaires.


2.1. Absorption

La biodisponibilité absolue est environ de 99 %.

Le pic maximal est atteint en 1 heure : 150 ng/ml après uneprise de 2 mg, 273 ng/ml après une prise de 4 mg. Les concentrations plasmatiques sont sensiblement propor-tionnelles à la dose, dans l'intervalle des doses thérapeu-tiques. L'AUC est de 358 à 2971 ngh/m2 selon les étudesaprès une prise de 4 mg.

La rosiglitazone peut donc être administrée indifféremmentà l'occasion ou en dehors des repas. Son absorption n'est pasmodifiée par une augmentation du pH gastrique.

2.2. Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques, principalement l'al-bumine, est de 99,8 % et n'est pas influencée par la concen-tration plasmatique ou par l'âge du patient. La liaison aux protéines du principal métabolite (para-hydroxy-sulfate) est très importante (> 99,99 %)

Le volume de distribution est de 14 litres.

2.3. Métabolisme

La rosiglitazone est activement métabolisée par le foie(CP450 2C8 surtout), principalement par N-déméthylationet hydroxylation puis sulfo- et glucuro-conjugaison.

2.4. Élimination

La rosiglitazone est éliminée par le rein à 64 %, uniquementsous forme métabolisée, et pour 25 % par les fèces.

La demi-vie est de 3 à 4 heures, et n'est pas modifiée par lesrepas.

Études cliniquesCf Tableaux.


41

Rosiglitazone

DCI Rosiglitazone

Nom déposé —

Laboratoire GSK

Classe pharm ther Antidiabétique oral Thiazolinediones ou glitazone

Code ATC A10BG02

Statut AMM juillet 2000(mise sur le marché en France prévue en 2001)

Remb Séc Soc en cours

Agrément Coll en cours

Liste I



Tableau : Rosiglitazone - Études cliniques


Rosiglitazone taken once daily provides effective glycaemic control in patients with type 2 diabetes mellitus- 1999 (2).

ObjectifÉvaluation de l'efficacité d'une priseunique quotidienne de rosiglitazoneversus placebo.

MéthodologieÉtude randomisée en doubleaveugle, multicentrique (47 centres).380 patients, 369 en intention de traiter.

Schéma posologique- Wash-out de 3 semaines.- Puis double aveugle.

4 bras:* Bras 1 (n = 95) :

rosiglitazone :4 mg une fois par jour.

* Bras 2 (n = 90) : rosiglitazone :8 mg une fois par jour.

* Bras 3 (n = 91) : rosiglitazone :12 mg une fois par jour.

* Bras 4 (n = 93) : placebo


RésultatsAnalyse en intention de traiter sur 369 patients(11 patients exclus pour manque de mesures).Patients ayant achevé l'étude :bras 1 : 88 % ; bras 2 : 90 %. bras 3 : 94 % ; bras 4 : 88 %.

* Glycémie à jeun :- bras 1 : diminution de 10,4 à 9,6 mmol/l, - bras 2 : diminution de 10,6 à 8,6 mmol/l, - bras 3 : diminution de 9,8 à 8,1 mmol/l,- bras 4 : augmentation de 10,3 à 10,7 mmol/l (bras traités versus placebo : p < 0,0003).

* Cholestérol total et LDL :augmentation significative pour les bras 1, 2 et3 versus le bras 4.

* Fructosamine et peptide-C :diminution significative pour les bras 1, 2 et 3versus le bras 4.

* Poids corporel :augmentation significative pour les bras 2 et 3versus le bras 4.

* Gamma-GT :diminution de 20 à 33 % dans les bras 1, 2 et 3et inchangée dans le bras 4.

Tolérance Arrêts traitement (8 %) et effets indésirables (< 6 % : hypoglycémie,hyperglycémie et céphalées), comparables entre les 4 bras

Inclusion- Âge : 40-80 ans.- Glycémie à jeun = 7-15 mmol/l.- Patients déjà traités : 61,6 %

(46,6 % par sulfamide),ou patients naïfs.

Exclusion- Insulinothérapie.- Complication diabétiquenécessitant un traitement.- Insuffisance hépatique, cardiaque ou rénale sévère.- Trouble hématologique.- Femme susceptible d'êtreenceinte, grossesse, allaitement.

Évaluation* Critère principal :glycémie à jeun à 8 semaines.

* Critères secondairesVariation moyenne de : - fructosamine, - insulinémie, - peptide C.

Conclusion

Conclusion de l'étudeLa tolérance est comparable aux antidiabétiques de référence, pour l'hypoglycémie et la fonction hépatique en particulier,et l'efficacité de la rosiglitazone offre une alternative de traitement possible dans le diabète de type 2. La posologie de 12 mg n'offre pas une meilleure efficacité.

Remarque CNHIMSuivi probablement un peu court (12 semaines) ne permettant pas de juger de l'efficacité sur l'HbA1c ou de la tolérancesur la fonction hépatique.



Tableau : Rosiglitazone - Études cliniques (suite 1)


Addition of low-dose rosiglitazone to sulphonylurea therapy improves glycaemic control in type 2 diabetic patients - 2000 (5).

ObjectifÉtude de l'amélioration du contrôleglycémique par de faibles doses derosiglitazone versus placebo chez lepatient diabétique de type 2 déjà trai-té par sulfamide.

MéthodologieÉtude randomisée en double aveuglede phase IIIA, multicentrique (60centres).593 patients.

Schéma posologique- 2 à 4 semaines en simple aveugle :

sulfamide + placebo 2 fois par jour- 26 semaines en double aveugle.

3 bras avec :sulfamide + rosiglitazone ou placebo.

* Bras 1 (n = 205) : rosiglitazone : 1 mg.

* Bras 2 (n = 190) : rosiglitazone : 2 mg.

* Bras 3 (n = 198) : placebo .

Durée de l’étude2 à 4 + 26 semaines.

RésultatsAnalyse en intention de traiter pour 574 patients(bras 1 = 199 ; bras 2 = 183 ; bras 3 = 192).

* HbA1c :- bras 1 : diminution de 0,59 %, - bras 2 : diminution de 1,03 %,- bras 3 : augmentation de 0,20 %{bras traités versus placebo (surtout de la 1ère à4ème semaine) : p < 0,0001}.

* Glycémie à jeun :- bras 1 : diminution de 0,95 mmol/l, - bras 2 : diminution de 2,9 mmol/l, - bras 3 : diminution de 0,32 mmol/l{bras traités versus placebo (surtout de la 1ère à4ème semaine) : p < 0,0001}.

* Fructosamine :- bras 1 : diminution de 12,5 µmol/l, - bras 2 : diminution de 32,7 µmol/l, - bras 3 : augmentation de 13,8 µmol/l(bras traités versus placebo : p < 0,0001).

* Insulinorésistance :- bras 1 : diminution de 2,6 %, - bras 2 : diminution de 17,4 %, - bras 3 : augmentation de 15 %(p : non renseigné).

* AG libres :- bras 2 : diminution de 15 %, - bras 3 : augmentation de 7 % (p significatif).

* Gamma GT :- bras 1 : diminution de 25 %, - bras 2 : augmentation de 7 % (p significatif).

Tolérance * Hypoglycémie :

bras 1 = 3 % ; bras 2 = 5 % ; bras 3 = 2 %.

* Hyperglycémie :bras 1 = 9 % ; bras 2 = 5 % ; bras 3 = 17 %.

* Effets indésirables sévères :bras 1 = 7 % ; bras 2 = 4 % ; bras 3 = 9 %.

* Arrêts traitement :bras 1 = 5 % ; bras 2 = 45 % ; bras 3 =12 %.

Inclusion- Âge : 30 à 80 ans.- IMC : 22-38 kg/m2.- Glycémie à jeun : ≤ 15 mmol/l.- HbA1c : ≥ 7,5 %.- Peptide C : ≥ 0,27 nmole/l- Patients traités par sulfamide

depuis au moins 6 mois.

Exclusion- Insuffisance hépatique ou rénale.- Neuropathie diabétique néces-sitant un traitement.- Anomalie de l'ECG.- Autre antidiabétique que sul-famide.- Bilirubine totale, phosphatasesalcalines ou transaminases : > 2,5 N.

Évaluation* Critère principal :HbA1c à 26 semaines.

* Critères secondaires :- glycémie à jeun.- fructosamine.- insulinémie.- gamma GT.- albuminurie.- acides gras libres.- insulinorésistance (d'après

glycémie et insulinémie).

Conclusion

Conclusion de l'étudeL'association sulfamide-rosiglitazone faible dose est associée à des tauxde HbA1c et une glycémie à jeun plus faibles qu'avec un sulfamide enmonothérapie, et est bien tolérée.

Remarque CNHIMUne faible dose de rosiglitazone permet d'abaisser significativementl'HbA1c chez des patients déjà traités par sulfamide. L'analyse en inten-tion de traiter n'est pas faite sur la totalité des patients (= 593) ayant par-ticipé à la randomisation, 19 étant "non évaluables" sans précisions dela part des auteurs. Les baisses de l'insulinorésistance dans les bras 1 et2 versus bras 3 n'ont pas fait l'objet d'un test statistique de comparaison.Le nombre de patients n'ayant pas achevé l'étude est élevé (n = 175).





Rosiglitazone short-term monotherapy lowers fasting and post-prandial glucose in patients with type II diabetes - 2000 (4).

ObjectifÉtude de l'efficacité et de la toléran-ce de la rosiglitazone versus placebochez le patient diabétique de type 2.

MéthodologieÉtude randomisée en doubleaveugle, multicentrique (35 centres).303 patients, dont 256 analysés.

Schéma posologique- 2 semaines en simple aveugle :

placebo 2 fois par jour.- 8 semaines en double aveugle.

* Bras 1 (n = 68) : rosiglitazone : 2 mg deux fois par jour.

* Bras 2 (n = 66) : rosiglitazone :4 mg deux fois par jour.

* Bras 3 (n = 71) : rosiglitazone :6 mg deux fois par jour.


Durée de l’étude : 2 + 8 semaines.

RésultatsPatients ayant achevé l'étude :bras traitement : 87 % ; bras placebo : 76 %.

* Sorties d'étude : - pour effets indésirables : bras 1 : 5 % ;

bras 2 : 4 % ; bras 3 : 4 % ; bras 4 : 9 % ;- pour manque d'efficacité :

bras traitement : < 2 % ; bras placebo : 5 %.

* Glycémie à jeun :- bras 1 : diminution de 2,0 mmol/l, - bras 2 : diminution de 2,4 mmol/l, - bras 3 : diminution de 2,6 mmol/l,- bras 4 : augmentation de 1,1 mmol/l(bras traités versus placebo : p < 0,0001).

* Fructosamine :- bras 1 : diminution de 3,3 µmol/l, - bras 2 : diminution de 27,2 µmol/l, - bras 3 : diminution de 19,9 µmol/l,- bras 4 : augmentation de 39,0 µmol/l(bras traités versus placebo : p < 0,0001).

* HbA1c :- bras 1 : augmentation de 0,4 % (p = 0,003

versus bras 4), - bras 2 et 3 : stable, - bras 4 : augmentation de 1,0 % (p < 0,0001

versus bras 2 et 3).

* Fructosamine :- bras 1 (n = 37 %) : diminution de 2,0 mmol/l, - bras 2 (n = 41 %) : diminution de 2,4 mmol/l, - bras 3 (n = 31 %) : diminution de 2,5 mmol/l,- bras 4 (n = 31 %) : augmentation de 1,1 mmol/l (bras traités versus placebo : p < 0,05).

* Insulinémie : bras 3 versus bras 4diminution significative.

* Cholestérol LDL et total : bras traités versusplacebo : augmentation significative.

* Acides gras libres : bras traités versus place-bo : diminution significative.

* Peptide C : bras traités versus placebo :diminution non significative.

* Glycémie post-prandiale : bras traités versusplacebo : diminution significative.

Inclusion- Âge : 40 - 80 ans.- Diabète de type 2.- Glycémie à jeun ≥ 7,8 mmol/l.- HbA1c : ≥ 7,5 %. - peptide C : ≥ 0,27 nmol/l.

Exclusion- Insuffisance cardiaque ouangor de classe III ou IV(NYHA). - Anomalie hématologique.- Créatininémie > 160 µmol/l.- Enzymes hépatiques : >2,5 N.- Insulinothérapie.

Évaluation- HbA1c.- Glycémie à jeun.- Fructosamine.- Insulinémie.- Peptide C.- Lipides sanguins.- Glycémie post-prandiale.

Tolérance Effets indésirables comparables dans les 4 groupes ; pas d'augmentationdes valeurs de ALAT ou ASAT.

Conclusion

Conclusion de l'étude. La rosiglitazone améliore les glycémies à jeun etpost-prandiale comparée au placebo. Les résultats dose-réponse suggè-rent l'utilisation des doses de 4 et 8 mg par jour. Elle réduit de plus l'in-sulinémie et les acides gras libres.

Conclusion CNHIM. La durée de 8 semaines est insuffisante pour appré-cier l’évolution de l'HbA1c. Malgré l'augmentation du cholestérol totalet du LDL, les ratios cholestérol total/HDL et LDL/HDL sont inchan-gés. L'insulinémie n'est abaissée significativement que pour la dose nonrecommandée par les auteurs (bras 3).





Effect of metformin and rosiglitazone combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus : a randomized controlled trial - 2000 (1).

ObjectifÉtude de l'amélioration du contrôleglycémique par deux doses de rosi-glitazone associée à la metformineversus metformine seule.

MéthodologieÉtude randomisée en double aveugleversus placebo, multicentrique (36centres).348 patients.

Schéma posologique- 2 à 4 semaines en simple aveugle :

metformine + placebo 2 fois par jour.- 26 semaines en double aveugle.

3 bras avec :metformine + rosiglitazone ou placebo.

* Bras 1 (n = 116) : metformine : 2,5 g/j,rosiglitazone : 4 mg/j.

* Bras 2 (n = 119) : metformine : 2,5 g/j,rosiglitazone : 8 mg/j.


Durée de l’étude : 26 semaines.

Résultats- Patients ayant achevé l'étude :

bras 1 : 81 % ; bras 2 : 85 % ; bras 3 : 84 %.- Sorties d’étude : effets indésirables ou

manque d'efficacité.

* HbA1c :- bras 1 : diminution de 0,56 %, - bras 2 : diminution de 0,78 %,- bras 3 : augmentation de 0,45 %{bras traités versus placebo (surtout de la 4ème

semaine) : p < 0,01}.

* HbA1c finale < 7 % :- bras 2 : 28 % des patients,- bras 3 : 8 % des patients.

HbA1c finale < 8% :- bras 2 : 57 % des patients,- bras 3 : 36 % des patients.

* Glycémie à jeun :- bras 1 : diminution de1,8 mmol/l, - bras 2 : diminution de 2,7 mmol/l, - bras 3 : diminution de 0,3 mmol/l{bras traités versus placebo (surtout de la 4ème

semaine) : p < 0,01}.

* Insulinorésistance :bras traités versus placebo :diminution significative de 30 %.

* Prise de poids et augmentation dose-dépen-dantes des cholestérol HDL et LDL :bras traités versus placebo : p < 0,01.

* Ratio cholestérol total/HDL et des triglycé-rides. Bras traités versus placebo : différencenon significative.

* ALAT ou ASAT : pas d’augmentation.

* Fructosamine :- bras 1 : diminution de 2,39 µmol/l, - bras 2 : diminution de 3,68 µmol/l,- bras 3 : augmentation de 1,23 µmol/l

(p = non renseigné).

* Lactate : bras traités versus placebo :diminution significative.

Inclusion- Âge : 40 à 80 ans.- IMC : 22-38 kg/m2,stable (+ 10 % au maximum)

- Glycémie à jeun : 7,8-16,7 mmol/l.

- Peptide C : ≥ 0,27 nmol/l.

Exclusion- Insuffisance hépatique ou rénale.- Neuropathie diabétique symp-tomatique.- Angor ou insuffisance car-diaque classe III ou IV (NYHA).- Anomalie de l'ECG.- Anomalie biologique- Insulinothérapie.

Évaluation- HbA1c.- Glycémie à jeun.- Fructosamine.- Insulinémie.- Lipides.- Lactate.- Sensibilité à l'insuline.

Conclusion

Conclusion de l'étudeL'association de rosiglitazone et de metformine est efficace sur lecontrôle glycémique, bien tolérée, et permet d'améliorer l'insulinorésis-tance qui est la principale cause du diabète de type 2 plutôt que l'ap-proche classique de la stimulation de l'insulinosécrétion. Le contrôleglycémique permettant d'atteindre une valeur de HbA1c < 7 % est 3 foissupérieur à la metformine seule. Il reste à évaluer les effets à long termesur le ralentissement de la progression de la maladie et la diminution durisque cardiovasculaire.

Remarque CNHIMLa présentation des résultats est claire, même si celle concernant les lipidesest plus complexe avec l'analyse par sous-groupes.





Once- and twice-daily dosing with rosiglitazone improves glycemic control in patients with type 2 diabetes - 2001 (3).

ObjectifComparaison de l'efficacité et de latolérance d'une prise unique quoti-dienne de rosiglitazone versus 2prises et versus placebo.

MéthodologieÉtude randomisée en double aveuglemulticentrique (65 centres).959 patients.

Schéma posologique- Wash-out de 14 jours puis placebopendant 4 semaines avant la rando-misation.- 26 semaines en double aveugle.5 bras.

* Bras 1 (n = 181) : rosiglitazone : 4 mg x 1/j.

* Bras 2 (n = 186) : /j,rosiglitazone : 2 mg x 2/j.





RésultatsSorties d’étude : - bras 1 à 4 versus bras 5 : 20,7 versus 38,4 %,- manque d'efficacité : 6,6 versus 16,8 %,- effets indésirables : 5,6 versus 10,8 %,- déviation protocole: 1,4 versus 1,1%,- perdus de vue : 2,4 versus 2,2 %,- autres : 4,7 versus 7,6 %.

* HbA1c :- Baisse significative (p < 0,0001) dans les brastraités versus placebo :. bras 1 : diminution de 0,8 %, . bras 2 : diminution de 0,9 %, . bras 3 : diminution de 1,1 %, . bras 4 : diminution de 1,5 %,. bras 5 : augmentation (% = non renseigné).

- bras 1 et 2 équivalents, bras 4 > bras 3 (test d'équivalence).

- sous-groupe naïfs (bras 1, 2, 3, 4) :diminution de 0,85 %, 0,89 %, 0,80 %, 1,1 % contre augmentation de 0,35 % dans bras 5.

- sous-groupe traités par monothérapie . bras 1 et 2 : augmentation de 0,14, et de 0,02 %,. bras 3 et 4 : diminution de 0,26 et 0,54 %. bras 5 : augmentation de 0,98 %.-s ous-groupe traités par association d'antidia-bétiques oraux : diminution de 0,43% dans bras4 seulement.

* Insulinorésistance (bras 1, 2, 3, 4, 5) : bras 1, 2, 3, 4 : diminution de 0,7, 11,3, 8,0,18,6 % ; bras 5 : augmentation de 15,8 % (p = nonrenseigné).

* Lipides (bras 1, 2, 3,4, 5) : différence signifi-cative versus placebo sauf si non significatifprécisé.- Acides gras libres : diminution respective de0,05 (NS), 0,08, 0,13, 0,14 et 0,02 mmol/l

- LDL cholestérol : bras 1, 2, 3 et 4 : augmen-tation respective de 0,37, 0,36, 0,54, 0,39 ; bras5 : diminution de 0,07 mmol/l

- HDL : augmentation significative dans les 5bras (de 0,10 à 0,15 mmol/l)

- triglycérides (NS): bras 1, 2, 3 et 4 : augmenta-tion respective de 0,3, 0,23, 0,29 et 0 mmol/l ;bras 5 diminution de 0,04 mmol/l.

Inclusion- Âge : 40 à 80 ans.- IMC : 22-38 kg/m2,- Glycémie à jeun :

7,8-16,7 mmole/l.- Peptide C : ≥ 0,27 nmol/l.- 75 % des patients étaient déjàtraités par antidiabétiques oraux(60 % en monothérapie et 15 %en association), et 25 % étaient naïfs

Exclusion- Insuffisance rénale.- Angor ou insuffisance car-diaque classe III ou IV(NYHA).- Neuropathie diabétique symp-tomatique.- Élévation bilirubine totale,phosphatases alcalines, trans-aminases hépatiques ≥ 2,5N.

Évaluation* Critère principal :

variation HbA1c.

* Critères secondaires :variation moyenne de :- glycémie à jeun, - insulinémie, - peptide C,- lipides sanguins, - insulinorésistance (HOMA).

Conclusion

Conclusion de l'étudeLa rosiglitazone aux doses de 4 et 8mg par jour, en une ou deux prises, aamélioré significativement le contrô-le glycémique de patients avec undiabète de type 2 et a été bien tolé-rée.

Remarque CNHIMEfficacité démontrée mais oedèmes,prise de poids et augmentation duLDL-cholestérol significativementsupérieurs dans les groupes traités.

Tolérance (bras 1, 2, 3, 4, 5) (p< 0,0001 versus bras 5) : - oedèmes : bras 1 = 5,2 %, bras2 = 4,1 %, bras 3 = 6,4 %, bras 4 = 6,6 %,bras 5 = 1,6 %- variation poids : bras 1 à 4 :augmentation respective de ,2,1,5, 2,6, 3,3 kg, contre diminu-tion de 0,9 kg pour placebo.





Les fréquences des effets indésirables rapportées sont définiespar : peu fréquent (entre 1/100 et 1/1000) , fréquent (< 1/10).

1. En association avec la metformine

* Lignée érythrocytaireFréquent : anémie.

* Métabolisme et nutrition- Fréquent : hypoglycémie, hyperglycémie.

- Peu fréquent : hyperlipémie, acidose lactique, aggravationdu diabète, hypercholestérolémie.

* Systèmes nerveux central et périphérique- Fréquent : céphalées. - Peu fréquent : vertiges.

* GénéralFréquent : fatigue

* Appareil gastro-intestinal- Fréquent : diarrhée, flatulences, nausées, douleurs abdo-minales, dyspepsie. - Peu fréquent : vomissements, anorexie, constipation.

2. En association avec un sulfamide hypoglycémiant

* Lignée érythrocytairePeu fréquent : anémie

* Saignement et coagulationPeu fréquent : thrombocytopénie

* Métabolisme et nutrition- Fréquent : hypoglycémie, hyperglycémie, prise de poids. - Peu fréquent : hypercholestérolémie, hyperlipidémie,hypertriglycéridémie.

* Psychiatrie Peu fréquent : somnolence.

* Système nerveux central et périphériquePeu fréquent : vertiges, céphalées, paresthésies.

* Appareil RespiratoirePeu fréquent : dyspnée.

* Appareil gastro-intestinalPeu fréquent : douleurs abdominales, flatulences, nausées,augmentation de l'appétit.

* Peau et AnnexesPeu fréquent : alopécie, rash.

* GénéralFréquent : fatigue, asthénie


Des cas isolés d'élévation des enzymes hépatiques et dedysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés aprèsla commercialisation.


1. Indications

La rosiglitazone est indiquée dans le traitement du diabètede type 2, uniquement en association avec un antidiabétiqueoral chez les patients insuffisamment équilibrés par la met-formine ou un sulfamide hypoglycémiant à dose maximale :

- en association avec la metformine uniquement chez lespatients obèses,

- en association avec un sulfamide hypoglycémiant unique-ment chez les patients intolérants à la metformine ou pourlesquels la metformine est contre-indiquée.

L'expérience issue des études cliniques avec la rosiglitazo-ne est actuellement limitée à 2-3 ans

2. Posologie

2.1. Généralités

La posologie initiale recommandée est de 4 mg par jour en1 ou 2 prises, avec ou sans aliment.

La posologie de 4 mg 2 fois par jour s'est montrée plus effi-cace dans les essais cliniques.

2.2. Association avec la metformine

La dose recommandée de 4 mg peut être augmentée à 8 mgpar jour, après 8 semaines si un meilleur contrôle glycé-mique est nécessaire.

47



2.3. Association avec un sulfamide hypoglycémiant

Il n'existe pas actuellement de données concernant desposologies de rosiglitazone supérieures à 4 mg par jour.

2.4. Cas particulier

* Insuffisance rénale

Il n'est pas nécessaire d’adapter la posologie chez lespatients atteints d'une insuffisance rénale moyenne à modé-rée. La rosiglitazone ne doit pas être administrée chez lespatients atteints d'une insuffisance rénale sévère.

* Sujet âgé

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.


L'administration de rosiglitazone est contre-indiquée chezles patients ayant :

- une hypersensibilité connue à la rosiglitazone ou à l'un desexcipients du comprimé,

- une insuffisance cardiaque ou des antécédents d'insuffi-sance cardiaque (classe I à IV),

- une insuffisance hépatique.

La rosiglitazone est aussi contre-indiquée en associationavec l'insuline.


La rosiglitazone ne doit pas être utilisée en monothérapie.Il n'existe pas d'expérience clinique de son administrationen triple association avec d'autres antidiabétiques oraux.

4.1. Rétention hydrique et insuffisance cardiaque

La rosiglitazone peut provoquer une rétention hydrique sus-ceptible d'aggraver ou d'accélérer l'évolution d'une insuffi-sance cardiaque, plus particulièrement :

- chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance car-diaque, - chez les patients âgés et chez les patients ayant une insuf-fisance rénale moyenne à modérée,

- et en cas d’association à l’insuline et aux AINS.

4.2. Surveillance de la fonction hépatique

Une surveillance périodique des enzymes hépatiques estrecommandée.

Chez tous les patients, un dosage des enzymes hépatiquesdevra être pratiqué avant l'instauration du traitement parrosiglitazone. Le traitement ne devra pas être instauré chezles patients ayant des enzymes hépatiques élevées (ALAT >2.5 fois la limite supérieure de la normale).

En cas d'ictère ou d'augmentation confirmée de 3 fois lanormale des enzymes hépatiques, le traitement doit êtreinterrompu.

4.3. Prise de poids

Une prise poids a été rapportée lors des essais cliniquesavec la rosiglitazone, le poids doit donc être surveillé atten-tivement.

4.4. Anémie

Le risque d'anémie est augmenté durant le traitement parrosiglitazone chez les patients dont le taux d'hémoglobineavant instauration du traitement est bas.

4.5. Cycle ovarien

Du fait de l'amélioration de la sensibilité à l'insuline, unereprise de l'ovulation peut se produire chez les patientesayant des cycles anovulatoires dus à l'insulino-résistance.Les patientes devront être informées du risque de grossesseet lorsqu'une patiente souhaite devenir enceinte ou devientenceinte, le traitement devra être arrêté.


Les études in vitro ont montré que la rosiglitazone étaitprincipalement métabolisée par le CYP2C8, le CYP2C9constituant une voie mineure. Il n'a pas été réalisé d'étuded'interaction in vivo avec les substrats du CYP2C8 (céri-vastatine et paclitaxel).

L'administration concomitante de paclitaxel devra être réa-lisée avec prudence.

L'administration concomitante d'autres antidiabétiquesoraux comme la metformine, le glibenclamide et l'acarbosen'entraîne pas d'interactions pharmacocinétiques significa-tives.

Aucune interaction cliniquement significative n'a été obser-vée lors de l'administration de rosiglitazone avec la digoxi-ne, la warfarine (substrat du CYP2C9), la nifédipine, l'éthi-nylestradiol et la noréthidrone (substrats de CYP3A4).L'ingestion modérée d'alcool ne modifie pas le contrôle gly-cémique obtenu avec la rosiglitazone.

48



6. Grossesse/allaitement

Chez l'animal, les études ont montré une toxicité sur lareproduction. Le risque potentiel n'étant pas connu chez lafemme, la rosiglitazone ne doit pas être utilisée pendant lagrossesse.

Chez l'animal, la rosiglitazone a été détectée dans le lait. Lerisque de passage dans le lait maternel n'étant pas connuchez la femme, la rosiglitazone ne doit pas être utilisée chezla femme qui allaite.

7. Surdosage

En cas de surdosage, un traitement adapté à l'état cliniquedu patient doit être instauré. La rosiglitazone est fortementliée aux protéines et n'est pas éliminée par hémodialyse


Les effets indésirables observés chez l'animal qui pour-raient avoir une signification clinique ont été les suivants :une augmentation du volume plasmatique avec une diminu-tion des paramètres biologiques des hématies et une aug-mentation du poids du coeur. Des augmentations du poids du foie, des ALAT plasma-tiques (chez le chien) et des tissus adipeux ont été égale-ment observés. Des effets semblables ont également étéconstatés avec les autres thiazolidinediones.

Dans les études de toxicité sur la reproduction, il a étéobservé des cas de morts foetales et de retards de dévelop-pement foetal lors de l'administration de la rosiglitazone àdes rats à un stade moyen et tardif de la gestation. De plus,la rosiglitazone inhibe la synthèse ovarienne d'œstradiol etde progestérone diminuant ainsi les concentrations plasma-tiques de ces hormones. Ceci entraîne des effets sur lescycles menstruels et la fertilité.

Dans un modèle animal de polypose adénomateuse familia-le (PAF), le traitement par rosiglitazone, à une dose 200 foissupérieure à la dose pharmacologique active, a provoquéune augmentation de la multiplication tumorale au niveaudu colon.

La signification de cet effet n'est pas connue. Toutefois, larosiglitazone entraîne une différenciation et une inversiondes modifications mutagènes des cellules cancéreuses decôlon humain in vitro. Une série d'études de génotoxicité invivo et in vitro avec la rosiglitazone n'a pas montré d'effetgénotoxique; aucun cas de tumeur colique n'a été rapportédans des études à vie chez deux espèces de rongeurs.

Références bibliographiques1 - Fonseca V, Rosenstock J, Patwardhan R, Salzman A. Effect ofmetformin and rosiglitazone combination therapy in patients withtype 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial. JAMA2000 ; 283 (13) : 1695-702.

2 - Nolan JJ, Jones NP, Patwardhan R, Deacon LF. Rosiglitazonetaken once daily provides effective glycaemic control in patientswith Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 2000 ; 17 (4) : 287-94.

3 - Phillips LS, Grunberger G, Miller E, Patwardhan R,Rappaport EB, Salzman A. The Rosiglitazone Clinical TrialsStudy Group. Once- and twice-daily dosing with rosiglitazoneimproves glycemic control in patients with type 2 diabetes.Diabetes Care 2001 ; 24 (2) : 308-15.

4 - Raskin P, Rappaport EB, Cole ST, Yan Y, Patwardhan R,Freed MI. Rosiglitazone short-term monotherapy lowers fastingand post-prandial glucose in patients with type II diabetes.Diabetology 2000 ; 43 (3) :278-84.

5 - Wolffenbuttel BH, Gomis R, Squatrito S, Jones NP,Patwardhan RN. Addition of low-dose rosiglitazone to sulphony-lurea therapy improves glycaemic control in Type 2 diabeticpatients. Diabet Med 2000 ; 17 (1) : 40-7.


49




1. Présentation

- Comprimés blancs sous plaquettes thermoformées(PVC/Aluminium).Dosage : 50 et 100 mg.

- Excipients : amidon de maïs, cellulose microcristalline,silice colloïdale, stéarate de magnésium.


2 ans, à l'abri de l'humidité.



L'acarbose est un pseudotétrasaccharide, inhibiteur compé-titif des alpha-glucosidases de la bordure en brosse intesti-nale (qui dégradent les polysaccharides non absorbables enmonosaccharides absorbables). Il diminue l'hyperglycémie post-prandiale, sans entraînerd’hyperinsulinémie ni de modification de poids.


2.1. Absorption

Après administration orale, l'acarbose est dégradé dans lalumière intestinale par des enzymes bactériennes et desenzymes de la muqueuse digestive.

L'acarbose et son métabolite pharmacologiquement actifsont peu absorbés par la muqueuse digestive. Leur biodis-ponibilité absolue est de l'ordre de 1%.

2.2. Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques de l’acarbose, princi-palement l'albumine, est de 99,8 %. Son volume de distribution est de 17,6 l.

2.3. Métabolisme

L'acarbose est peu fixé aux protéines plasmatiques (environ15 %). Elle est métabolisée dans l’intestin en plusieursmétabolites dont un est actif.

2.4. Élimination

La demi-vie d'élimination par voie orale est de 6 à 8 heures.Les métabolites inactifs formés au niveau intestinal sontabsorbés et excrétés par voie urinaire dans une proportionde 35 % de la dose administrée.

Dans les fèces, on retrouve 51 % de la dose administrée.

Compte tenu de sa très faible absorption digestive et de sonmétabolisme intestinal, la pharmacocinétique de l'acarbosen'est pas modifiée chez le sujet âgé, l'insuffisant rénalmodéré ou l'insuffisant hépatique.

Études cliniquesCf Tableaux.Seuls les essais dont le suivi a été d’au moins 6 mois ont étéanalysés ici.



Flatulence, météorisme, diarrhée et douleur abdominale ontété rapportés.

Ces effets diminuent généralement au cours du traitement.Si ces symptôme persistent, la posologie devra être tempo-rairement ou définitivement réduite.


50

Acarbose

DCI Acarbose

Nom déposé GLUCOR®

Laboratoire Bayer Pharma

Classe pharm ther Antidiabétique oral (inhibiteur des alphaglucosidases)

Classe ATC A10BF01

Statut AMM : 337529-0 (50 mg - boîte de 90)337531-5 (100 mg - boîte de 90)

Remb Séc Soc 65 %

Agrément Coll oui

Liste I



Tableau : Acarbose - Études cliniques


Therapeutic potentials of acarbose as first-line drug in NIDDM insufficiently treated with diet alone - 1991 (7).

ObjectifÉtude de l'acarbose en premièreintention dans le traitement du diabè-te de type 2.

MéthodologieÉtude randomisée en double aveugle.100 patients.

Schéma posologique- 4 semaines de régime.- 24 semaines de traitement.2 bras

* Bras 1 (n = 50) : acarbose : 100 mg3 fois par jour.


Durée de l’étude :4 + 24 semaines.

RésultatsAnalyse per protocole :bras 1 = 47 ; bras 2 = 47.

- Sorties d'étude : - valeurs glycémie < à critères d'inclusion :

bras 1 = 1 patient ; bras 2 = 3 patients.- effets indésirables :

bras 1 = 2 patients ; bras 2 = 0 patient.

* Glycémie à jeun :- bras 1 : diminution de 9,8 à 8,4 mmol/l, - bras 2 : diminution de 10,2 à 9,6 mmol/l

(p = 0,007).

* Glycémie post-prandiale à 1 heure (après 24semaines) :- bras 1 : diminution de 13,8 à 10,4 mmol/l,- bras 2 : diminution de 14,1 à 13,5 mmol/l

(p < 0,001).

HbA1c :- bras 1 : diminution de 9,30 % à 8,65 %,- bras 2 : diminution de 9,40 % à 9,32 %

(p = 0,003).

* Insulinémie post-prandiale par rapport à lavaleur à jeun :- bras 1 : augmentation moyenne de 0,095 nM,- bras 2 : augmentation moyenne de 0,135 nM

(30 % plus basse dans bras 1) (p < 0,05).

* Triglycérides post-prandiaux (à 1 heure) :- bras 1 : diminution de 0,5 mM,- bras 2 : pas de diminution (p < 0,05).

* Peptide C et insulinémie à jeun :pas de différence significative.

Tolérance* Flatulence :- jusqu'à semaine 4 :

. bras 1 : 78 % (39/50),

. bras 2 : 28 % (p < 0,05),- puis 32 % ensuite dans bras 1.

* Diarrhée :- bras 1 : 14 %,- bras 2 : 2 %.

Inclusion- Âge : 40 à 70 ans.- Patients naïfs.- Diabète depuis plus de 3 mois.- IMC < 35 kg/m2.- Glycémie à jeun ≥ 7,8 mmol/l etglycémie post-prandiale ≥ 10mmol/l (après 4 semaines derégime).

Exclusion- Transaminases ≥ 0,9 mM.- Créatinine > 200 µM.- Entéropathies.- Pancréatite chronique.- Grossesse.- Abus d'alcool.- Tabagisme élevé.- Prise de laxatifs et purgatifs.

Évaluation- HbA1c.- Glycémie post-prandiale

(1 heure).- Glycémie à jeun.

Conclusion

Conclusion de l'étudeL'acarbose est un médicament efficace et bien toléré pour le traitementdu diabète de type 2 mal équilibré par le régime seul, avec une amélio-ration de l'hyperinsulinémie et de l'hypertriglycéridémie post-pran-diales. Il peut représenter un traitement de 1ère intention chez le patientobèse avec hyperinsulinémie.

Remarque CNHIMLa baisse des triglycérides post-prandiaux n'est significative quequelques heures, et n'est pas un des critères de jugement principaux.



Tableau : Acarbose - Études cliniques (suite 1)


Long-term effect of acarbose on glycaemic control in non-insulin-dependent diabetes mellitus : a placebo-controlled double-blind study - 1993 (11).

ObjectifÉtude de l'efficacité à long terme del'acarbose dans le traitement du dia-bète de type 2.


Schéma posologique- 4 semaines sans traitement.- 24 semaines de traitement.2 bras




Résultats* Sorties d'étude :- mauvaise compliance :

bras 1 = 1 patient ; bras 2 = 2 patients,- effets indésirables :

bras 1 = 1 patient ; bras 2 = 1 patient,- glycémie < 11,2mM :

bras 1 = 2 patients ; bras 2 = 1 patient,- leucémie :

bras 1 = 0 patient ; bras 2 = 1 patient.

* HbA1c :- bras 1 : diminution de 11,1 à 9,7 %,- bras 2 : diminution de 10,3 à 9,9 %

(p < 0,05 entre les deux bras).

* Glycémie post-prandiale à 2 heures (après 24semaines) - bras 1 : diminution de 14,0 à 11,3 mmol/l

( p < 0,05),- bras 2 : diminution de 14,4 à 14,2 mmol/l

(différence non significative),(différence non significative entre les deux bras).

* Glycémie à jeun, poids corporel, lipides :différence non significative entre les deux bras.

Tolérance* Flatulence :- bras 1 : 52,6 %,- bras 2 : 38,9 %,

*Distension abdominale :. bras 1 : 36,8 %,- bras 2 : 22,2 %.

Inclusion- Âge : 35 à 75 ans.- Patients naïfs, avec régimeseul depuis au mois 3 mois.- Glycémie post-prandiale (à 2heures) ≥ 11,2 mmol/l (avecrégime seul).

ExclusionToute "complication".

Évaluation- HbA1c.- Glycémie post-prandiale

(à 2 heures).- Glycémie à jeun.

Conclusion

Conclusion de l'étudeL'acarbose a été partiellement efficace pour le contrôle glycémique chez des diabétiques de type 2 mal équilibrés par lerégime seul, avec une efficacité maintenue à long terme.

Remarque CNHIMIncidence étonnamment élevée d'effets indésirables gastro-intestinaux dans les 2 bras.





Efficacy of 24-week monotherapy with acarbose, glibenclamide, or placebo in NIDDM patients. The Essen Study - 1994 (8).

ObjectifComparaison de l'efficacité et de latolérance de l'acarbose versus gliben-clamide ou placebo chez le patient dia-bétique de type 2.

MéthodologieÉtude randomisée en double aveugle,multicentrique (4 centres).96 patients randomisés (en intentionde traiter).85 patients remplissant les critèresd'inclusion (per protocole).


acarbose : 100 mg3 fois par jour.

* Bras 2 (n = 27) :glibenclamide : 3,5 mg 1 ou 3 fois par jour (4,3 mg/jour en moyenne).


Durée de l’étude :24 semaines.

RésultatsPas de sorties d'étude.

* Insulinémie post-prandiale (à 1 heure) :- bras 1 : valeur inférieure de 80,7 pmol/l parrapport au placebo (p = 0,003) et inférieure de177,4 pmol/l par rapport au bras 2 (p < 0,0001),- bras 2 : valeur supérieure de 96,7 pmol/l parrapport au placebo (p < 0,03).

* Augmentation relative de l’insulinémie (post-prandiale versus à jeun) :

- bras 1: 1,10 pmol/l,- bras 2 : 2,45 pmol/l ,- bras 3 : 1,50 pmol/l,

différence significative entre bras 2 et 1(p < 0,0001)différence non significative entre bras 1 etplacebo.

* HbA1c :- bras 1 : diminution de 1,1 %, - bras 2 : diminution de 0,9 % (p < 0,0001), - bras 3 : valeur stable,- pas de différence entre bras traités et placebo.

* Glycémie à jeun :- bras 1 : diminution de 1,4 mmol/l, - bras 2 : diminution de 1,6 mmol/l (p < 0,0001),- bras 3 : valeur stable,- pas de différence entre bras traités et placebo.

* Glycémie post-prandiale (à 1 heure) :- bras 1 : diminution de 2,2 mmol/l, - bras 2 : diminution de 1,9 mmol/l (p < 0,0001),- bras 3 : valeur stable,- pas de différence entre bras traités et placebo.

Tolérance- Bras 1 : flatulence = 12/28,- Bras 2 : hypoglycémie = 2/27,- Bras 3 : pas d’effet indésirable.

Inclusion- Âge : 35 à 70 ans.- IMC ≤ 35kg/m2.- Diabète de type 2 depuis aumoins 3 mois.- HbA1c entre 7 % et 9 %.- Patients insuffisamment

équilibrés sous régime seul.

Exclusion- Transaminases hépatiques :

≥ 50 UI/l, - Cancer, entéropathie.- Infection aiguë.- Trouble hématologique sévère.- Grossesse.- Créatinine : > 2 mg/dl.- Abus d'alcool.- Tabagisme élevé.- Prise de laxatifs et purgatifs.

Évaluation* Critère principal : augmenta-tion insulinémie post-prandiale.

* Critères secondaires :- HbA1c.- glycémie à jeun

et post-prandiale,- insulinémie à jeun et post-prandiale (1 heure après lepetit-déjeuner),

ConclusionConclusion de l'étudeL'acarbose diminue l'insulinémie post-prandiale contrairement au gli-benclamide qui l'augmente, et est donc supérieure sur ce point dans laprévention du risque de maladie cardiovasculaire.

Remarque CNHIMLes effets indésirables gastro-intestinaux de l'acarbose ont été nom-breux mais modérés, et n'ont pas modifié la compliance. Les résultats nepermettent pas du tout de conclure à une supériorité de l'acarbose dansla prévention du risque de maladie cardiovasculaire.





The efficacy of acarbose in the treatment of patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. A multicenter controlled clinical trial. - 1994 (2).

ObjectifÉtude de l'efficacité à long terme del'acarbose dans le traitement du dia-bète de type 2.

MéthodologieÉtude randomisée en double aveugle,multicentrique (7 centres).354 patients.

Schéma posologique* Groupe 1 (n = 77) :

régime seul.

* Groupe 2 (n = 83) :régime + metformine 0,5 - 1,5 g/j

* Groupe 3 (n = 103) : régime + glibenclamide :7,5 - 15 mg/jour.

* Groupe 4 ( n = 91) : régime + insuline.

Au sein de chaque groupe, 2 brassont constitués par randomisation,soit au total pour les 4 groupes :

- bras 1 (n = 172) : acarbose 100 mg x 3,

- bras 2 (n = 182) : placebo.

Durée de l’étude : 1 an.

Résultats* Sorties d'étude :

bras 1 = 27 % ; bras 2 = 23 %- effets gastro-intestinaux : bras 1 = 9 % ;

bras 2 = 11 %,- hypoglycémies : bras 1 = 1 % ; bras 2 = 4 %.

* HbA1c :pour les 4 groupes du bras acarbose, différencesignificative par rapport au bras placebo :

- groupe 1 : diminution de 0,9 % (p = 0,005),- groupe 2 : diminution de 0,8 % (p = 0,01),- groupe 3 : diminution de 0,9 % (p = 0,002),- groupe 4 : diminution de 0,4 % (p = 0,08).

* AUC de la glycémie post-prandiale :pour les 4 groupes du bras acarbose, différencesignificative par rapport au bras placebo :

- groupe 1: diminution de 4,73 mmol.h/l (p < 0,001),

- groupe 2 : diminution de 2,06 mmol.h/l (p = 0,01),

- groupe 3 : diminution de 2,65 mmol.h/l (p < 0,001),

- groupe 4 : diminution de 3,13 mmol.h/l (p = 0,001).

* Glycémie post-prandiale moyenne(pic à 90 min) : diminution de 19,0 ± 0,4 à 15,5 ± 0,4 mmol/l pour l’ensemble du bras acarbose des 4 groupes différence significative par rapport aux brasplacebo (p < 0,001).

* Peptide C et lipides :pour les 4 groupes du bras acarbose, différencesignificative par rapport au bras placebo,mais pas de différence significative entre les groupes.

Inclusion- Diabète de type 2 depuis aumoins 6 mois.- HbA1c : ≥ 7 % (6,5 % si régi-me seul).- Fonctions hépatique et rénalenormales.

Exclusion- HTA mal contrôlée.- Prise de diurétiques thiazidiques.- Bêtabloquants.- Hypocholestérolémiants.- Maladie gastro-intestinale.

Évaluation* Critères principaux :- HbA1c,- AUC glycémie entre début etfin traitement.

* Critères secondaires :- glycémie à jeun, - glycémie post-prandiale, - peptide C à jeun, - peptide C post-prandial,- lipides à jeun.

Conclusion

Conclusion de l'étudeL'acarbose a amélioré le contrôle glycémique à long terme chez le patient diabétique de type 2 quel que soit le traitementantidiabétique associé.

Remarque CNHIMLa différence sur le critère principal HbA1c est non significative dans le sous-groupe 4. L'incidence des hypoglycémies aété plus faible dans le bras traité que dans le bras placebo.





Multicenter, placebo-controlled trial comparing acarbose (BAY g 5421) with placebo, tolbutamide, and tolbutamide-plus-acarbose in non-insulin-dependent diabetes mellitus - 1995 (3).

ObjectifComparaison de l'efficacité et de latolérance de l'acarbose, du tolbuta-mide, et de leur association versusplacebo chez le patient diabétique detype 2 suivant un régime.


Schéma posologique4 bras


* Bras 2 (n = 72) : tolbutamide : 250 à 1000 mg.

* Bras 3 (n = 70) : acarbose + tolbutamide :

* Bras 4 (n = 72) : placebo.


RésultatsAnalyse d'efficacité : 255 patients (groupe 1 = 67 ; groupe 2 = 66 :groupe 3 = 60 ; groupe 4 = 62). Plus de sorties d'étude globalement dans legroupe placebo par manque d'efficacité.

* HbA1c :- bras 1 : diminution de 0,54 %,- bras 2 : diminution de 0,93 %,- bras 3 : diminution de 1,32 %,- bras 4 : augmentation de 0,04 %différence significative des bras 1, 2 et 3 versusplacebo (p < 0,05).

* Glycémie post-prandiale (à 1 heure) :- bras 1 : diminution de 51 mmol/l,- bras 2 : diminution de 57 mmole/l,- bras 3 : diminution de 82 mmol/l,- bras 4 : diminution de 11 mmol/ldifférence significative des bras 1, 2 et 3 versusplacebo (p < 0,03).

* Diminution de la glycémie post-prandiale parrapport à glycémie à jeun :- bras 1 : diminution de 33 mmol/l,- bras 2 : diminution de 20 mmol/l,- bras 3 : diminution de 37 mmole/l,- bras 4 : diminution de 12 mmol/lbras 2 versus 4 : différence non significative,bras 1 versus 2 : p = 0,04.

Tolérance* Troubles digestifs :groupe 1 = 91 % ; groupe 2 = 59 % ;groupe 3 = 84 % ; groupe 4 = 43 %.(% supérieur dans bras 1 et 3, p < 0,0005).

* Arrêts traitement :groupe 1 = 10 % ; groupe 2 = 5 % ;groupe 3 = 17 % ; groupe 4 = 6 %.

Inclusion- Âge : ≥ 18 ans.- Diabète de type 2 depuis aumoins 6 mois.- Glycémie à jeun : ≥ 140 mg/dl.

Exclusion- Maladie pouvant décompen-ser le diabète.- Anomalie de la motricité oude l’absorption digestive.- Intolérance au lactose.- Intolérance au tolbutamide.- Insuffisance hépatique ou rénale.- Prise de certains autres médica -ments : hypolipidémiant, insuli-ne, sulfamide, glucocorticoïde.


HbA1c à semaine 24

* Critères secondaires :- HbA1c à toutes les visites, - dose finale tolbutamide, - lipides.

Conclusion

Conclusion de l'étudeL'acarbose est efficace et bien tolérée en monothérapie chez le patient diabétique de type 2, avec un contrôle glycémiquesupérieur au régime seul en particulier sur la glycémie post-prandiale. De plus, l'efficacité de l'association acarbose-tolbu-tamide est supérieure à celle du tolbutamide seul.

Remarque CNHIMUn peu moins de troubles digestifs avec l'acarbose lorsqu'il est associé au tolbutamide (médicament retiré du marché).





A double-blind placebo-controlled trial evaluating the safety and efficacy of acarbose or the treatment of patients with insulin-requiring type II diabetes - 1995 (4).

ObjectifComparaison de l'efficacité de l'acar-bose versus placebo chez le patientdiabétique de type 2 - suivant unrégime et une insulinothérapie -, surla glycémie et la baisse de la dosed'insuline.

MéthodologieÉtude randomisée en double aveugle,multicentrique (3 centres).219 patients, mais 207 analysés.


* Bras 1 (n = 103) : - acarbose : 50 à 300 mg

3 fois par jour,- régime,- insuline.

* Bras 2 (n = 104) : - placebo,- régime,- insuline.


RésultatsAnalyse d'efficacité : bras 1 = 103 ; bras 2 = 104.

* HbA1c :- bras 1 : diminution de 6,44 à 5,87 %

(en plateau après 6 semaines),- bras 2 : diminution de 6,58 à 6,41 %,

soit une différence de 0,4 % (p = 0,0001).

* Dose insuline totale :- bras 1 : diminution de 7,1 UI,- bras 2 : augmentation de 1,2 UI

soit une différence de 8,3 % (p = 0,0015).

* Glycémie à jeun :- bras 1 : diminution de 9,5 à 9,2 mmol/l,- bras 2 : augmentation de 9,8 à 10,5 mmol/l

(p = 0,044).

* Glycémies post-prandiales :- plus basses pour bras 1 (p < 0,0001),- différence de 1,9 mmole/l à 60 minutes,

2,6 mmole/l à 90 minutes, et 2,5 mmol/l à 120 minutes.

Tolérance* Flatulences : bras 1 = 76 % ; bras 2 = 35 %.

* Diarrhées : bras 1 = 33 % ; bras 2 = 13 %.

Inclusion- Poids stable (± 5 kg) depuis

3 mois.- Diabète de type 2

depuis au moins 6 mois.- Insulinothérapie

depuis au moins 2 mois.- Pas de sulfamide

depuis au moins 4 semaines.

ExclusionPrise d’hypolipidémiant, de glucocorticoïde, et de médi-caments agissant sur motricitédigestive ou absorption.

Évaluation* Critère principal :- HbA1c,- % moyen de variation de

la dose quotidienne d'insuline.

* Critères secondaires :- glycémie à jeun, - glycémie post-prandiale

(à 60, 90 et 120 minutes).

Conclusion

Conclusion de l'étude

Ces résultats suggèrent que l'acarbose est efficace et bien tolérée comme traitement ajouté au régime et à l'insulinothéra-pie chez le patient diabétique de type 2 ayant besoin d’insuline.

Remarque CNHIM

Il n’est pas rapporté pour quelles raisons 12 patients (219 à 207) n'ont pas été inclus dans l'analyse d'efficacité, et il n'y apas eu d'analyse en intention de traiter. Il n’est pas indiqué non plus si la différence des effets gastro-intestinaux observés,2 fois plus élevée dans le groupe traité, est significative.





Acarbose in ambulatory treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus associated to imminent sulfonylurea failure: a randomised-multicentric trial in primary health-care - 1997 (5).

ObjectifComparaison de l'efficacité et de latolérance de l'acarbose associé à unsulfamide à haute dose chez lepatient diabétique de type 2 récem-ment mal équilibré.

MéthodologieÉtude randomisée de phase III endouble aveugle, multicentrique (7centres).65 patients.


* Bras 1 (n = 36) : acarbose :

- 50 à 300 mg 3 fois par jour pendant 4 semaines,

- puis 100 mg 3 fois par jour.

* Bras 2 (n = 29) :placebo,


RésultatsAnalyse des 65 patients recrutés.

* HbA1c :- bras 1 : diminution de 9,0 à 7,9 %,- bras 2 : diminution de 8,8 à 8,5 %

(p < 0,01).

* Glycémie post-prandiale :- bras 1 : diminution de 11,9 à 9,6 mmol/l,- bras 2 : diminution de 12,4 à 11,1 mmol/l


* Glycémie à jeun :- bras 1 : diminution 10,0 à 8,5 mmol/l,- bras 2 : diminution de 10,6 à 10,0 mmol/l


* Lipides :différence non significative entre les 2 bras.

Tolérance* % d’effets indésirables :- bras 1 : 55,5 %,- bras 2 : 37,9 %.

* Arrêt de traitement :- bras 1 : 6 des 36 patients, soit 16,6 %,- bras 2 : 1 des 29 patients, soit 3,8 %.

Inclusion- Âge : > 40 ans.- IMC stable : < 35 kg/m2.- Diabète de type 2 ≥ 3 ans.- HbA1c = 8-12 %.- Dose glibenclamide :

> 10 mg/j.

Exclusion- Hypersensibilité à l'acarbose.- Prise de médicament pouvantmodifier la motricité ou l'ab-sorption digestive.- Intolérance au lactose.

Évaluation* Critère principal : HbA1c.


(à 1 heure),- lipides.

Conclusion


L'acarbose semble être une alternative utile pour améliorer le taux d'HbA1c chez le diabétique de type 2 mal équilibré avecsulfamide seul, car il améliore ou au moins stabilise l'HbA1c.

Remarque CNHIM

Il y a 4 fois plus d'arrêts de traitement pour effets indésirables avec l'acarbose.





Efficacy of 24-week monotherapy with acarbose, metformin, or placebo in dietary-treated NIDDM patients : the Essen-II Study - 1997 (9).

ObjectifComparaison de l'efficacité d'unemonothérapie avec l'acarbose ou lametformine versus placebo chez lepatient diabétique de type 2 en pre-mière intention.

MéthodologieÉtude randomisée en double aveugle(sauf metformine simple aveugle),multicentrique (4 centres).96 patients, 94 analysés.


* Bras 1 (n = 32) : acarbose : 100 mg 3 fois par jour.

* Bras 1 (n = 32) : metformine : 850 mg 2 fois par jour.

* Bras 3 (n = 32) placebo.


RésultatsSorties d'étude : 2, avant 18 semaines (raison : non renseigné).

* HbA1c :- bras 1 : diminution de 9,6 à 8,5 %,- bras 2 : diminution de 9,7 à 8,7 %,- bras 3 : augmentation de 9,4 à 9,8 %,bras traité versus placebo : p < 0,01,bras 1 versus bras 2 : différence non significative.

* Glycémie à jeun :- bras 1 : diminution de 9,1 à 7,6mmol/l,- bras 2 : diminution de 8,8 à 7,8 mmol/l,- bras 3 : augmentation de 8,7 à 9,2mmol/l,bras traité versus placebo : p < 0,01,bras 1 versus bras 2 : différence non significative.

*Glycémie post-prandiale à 1 heure :- bras 1 : diminution de 11,1 à 8,7 mmol/l,- bras 2 : diminution de 10,9 à 9,0 mmol/l,- bras 3 : inchangée à 10,9 mmol/l,bras traité versus placebo : p < 0,01,bras 1 versus bras 2 : différence non significative.

* Augmentation insulinémie post-prandiale :- bras 1 : diminution de 1,94 à 1,09 mmol/l,- bras 2 : diminution de 2,07 à 1,03 mmol/l,- bras 3 : augmentation de 1,71 à 1,90 mmol/l,bras traité versus placebo : p < 0,0007,bras 1 versus bras 2 : différence non significative.

* Insulinémie à jeun : pas d'effet significatif .

* Rapport LDL/HDL :- bras 1 : diminution de 26,7 %,- bras 2 : inchangé,- bras 3 : augmentation de 14,4 %,bras traité versus placebo : p = 0,001,bras 1 versus bras 2 : différence non significative.

Tolérance (en intention de traiter)Flatulence : - bras 1 : 50 % des patients à 4 semaines,

14 % à 24 semaines, - bras 2 : 6 %, - bras 3 : 3 %.

Inclusion- Âge : > 35 à 70 ans.- IMC stable : ≤ 35 kg/m2.- Diabète de type 2 mal équili-bré sous régime seul, depuis aumoins 3 mois.- HbA1c : entre 7 % et 11 %.

Exclusion- Transaminases hépatiques :

≥ 50 UI/l.- Créatinine : > 1,2 mg/dl.- Insuffisance cardiaque ou respiratoire.- Cancer.- Infection aiguë.- Trouble hématologique sévère.- Grossesse, allaitement.- Entéropathie.- Abus d'alcool.- Tabagisme élevé.- Prise de certains médicaments(laxatif, glucocorticoïde, sulfamide, sympathomimétique,hormones...).


* Critères secondaires :- variation moyenne de glycé-mie et insulinémie à jeun.- glycémie et insulinémie post-prandiales à 1 heure.- augmentation de l’insulinepost-prandiale.- lipides.

Conclusion

Conclusion de l'étudeL'acarbose et la metformine sont efficaces en première intention chez lepatient diabétique de type 2 mal équilibré sous régime seul, l'acarboseétant supérieur à la metformine sur les lipides sanguins, en particulier lerapport LDL/HDL.

Conclusion CNHIMLes flatulences causées par l'acarbose semblent diminuer avec le temps.





Acarbose in NIDDM patients with poor control on conventional oral agents. A 24-week placebo-controlled study - 1998 (13).

ObjectifÉtude de l'efficacité et de la toléran-ce de l'addition d'acarbose chez lepatient diabétique de type 2 maléquilibré recevant des doses maxi-males d'autres antidiabétiques oraux.


Schéma posologique- 6 semaines de régime seul.- 24 semaines de traitement.2 bras




Résultats1 patient du groupe placebo n'a reçu aucun trai-tement. Analyse d'efficacité sur 81 patients (compliantssur 24 semaines).

* HbA1c :- bras 1 : diminution de 9,3 à 8,8 %,- bras 2 : augmentation de 9,3 à 9,4 %,

(p = 0,04).

* Glycémie post-prandiale :- bras 1 : diminution de 2,3 mmol/l,- bras 2 : augmentation de 0,7 mmol/l

(p < 0,001).

* Poids :- bras 1 : diminution de 0,54 kg,- bras 2 : augmentation de 0,42 kg

(p < 0,05).

* Glycémie à jeun, lipides, insulinémie à jeun :pas de différence significative.

* Lipides, insulinémie à jeun et post-prandiale :pas de différence significative.

Tolérance* Flatulence faible à modérée :- bras 1 : 62 %,- bras 2 : 25 %(plus importante chez 3 patients du bras 1)

* Arrêt de traitement :- bras 1 : 2 %,- bras 2 : 4 %.

Inclusion- Âge : > 35-70 ans.- IMC stable : < 30 kg/m2.- Diabète de type 2 depuis aumoins 6 ans.- HbA1c : 8,4 % à 10,8 % aumoins 2 fois dans le mois pré-cédent malgré des doses maxi-males d’antidiabétiques oraux.

Exclusion- Créatininémie > 200 µmol/l.- Transaminases > 2 N.- Cétonurie.- Hyperglycémie symptoma-tique.- Anomalie de la motricité oude l’absorption digestive.- Intolérance au lactose.- Glucocorticoïde dans les 9mois précédents.

Évaluation- HbA1c.- Glycémie à jeun.- Glycémie post-prandiale

(à 1 heure).- Insulinémie à jeun.- Insulinémie post-prandiale

(à 1 heure).- Lipides à jeun.- Lipides post-prandiaux

(à 1 heure).

Conclusion


L'acarbose à dose modérée a entraîné un bénéfice sur le contrôle glycémique chez des patients diabétiques de type 2 maléquilibrés avec antidiabétiques oraux conventionnels, en particulier sur la glycémie post-prandiale et le poids corporel.L'ajout de l'acarbose peut être utile chez de tels patients réticents à l'insulinothérapie.

Remarque CNHIM

Absence d'analyse en intention de traiter. La flatulence apparaît particulièrement élevée mais n'a pas modifié la compliance.





An Asian multicenter clinical trial to assess the efficacy and tolerability of acarbose compared with placebo in type 2 diabetic patients previously treated with diet. Asian Acarbose Study Group - 1998 (1).

ObjectifÉtude de l'efficacité et de la toléran-ce de l'acarbose versus placebo chezle patient asiatique (recherche de dif-férences éventuelles inter-ethniques)dans le traitement du diabète de type2 mal équilibré avec régime seul.



acarbose : - 50 mg 3 fois par jour

pendant 4 semaines,- puis 100 mg 3 fois par jour.



RésultatsAnalyse en intention de traiter sur 121 patients(valeurs de HbA1c mesurées).

* HbA1c :- bras 1 : diminution de 0,70 %,- bras 2 : diminution de 0,27 %

(p = 0,04).

* Glycémie à jeun :- bras 1 : diminution de 0,37 mmole/l,- bras 2 : augmentation de 0,41mmole/l

(p = 0,017)

* Glycémie post-prandiale :- bras 1 : diminution de 0,77 mmole/l,- bras 2 : augmentation de 0,65 mmole/l

(p = 0,05).

* Poids :- bras 1 : diminution de1,31 kg,- bras 2 : augmentation de 0,16 kg

(p = 0,020).

Tolérance* Flatulence faible à modérée :- bras 1 : 52 %,- bras 2 : 37 %(plus importante chez 3 patients du bras 1).

* Arrêt de traitement :- bras 1 : 17 %,- bras 2 : 10 %(plus d'intolérance avec acarbose).

Inclusion- Âge : > 35-70 ans.- IMC stable : < 35 kg/m2.- Diabète de type 2 depuis aumoins 3 mois.- HbA1c : 7 % à 10 %.

Exclusion- Traitement antérieur par anti-diabétique oral.- Glucocorticoïde, bêta-blo-quant.- Antécédent de maladie gastro-intestinale, cardio-vasculaire ourénale.


* Critères secondaires :- glycémie et insulinémie à jeun, - glycémie et insulinémie post-prandiales (à 1 heure).

Conclusion


L'acarbose a été dans cette étude efficace et généralement bien tolérée chez des patients asiatiques de 6 groupes ethniquesdifférents pour le traitement du diabète de type 2 après échec du régime seul. Un plus faible dosage peut être nécessaire chez certains patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux.

Conclusion CNHIM

L'analyse en intention de traiter n'est pas faite sur la totalité des patients ayant participé à la randomisation.





No relationship between carbohydrate intake and effect of acarbose on HbA1c or gastrointestinal symptomsin type 2 diabetic subjects consuming 30-60% of energy from carbohydrate - 1998 (17).

ObjectifDéterminer la relation entre la prised'hydrates de carbone et l'effet sur letaux d'HbA1c chez des patients dia-bétiques de type 2 traités avec acar-bose seul, acarbose + metformine ouacarbose + insuline.


Schéma posologique* Groupe 1 (n = 77) :

régime seul.

* Groupe 2 (n = 83) :régime + metformine 0,5 - 1,5 g/j.

* Groupe 3 (n = 103) : régime + glibenclamide :7,5 - 15 mg/jour.

* Groupe 4 ( n = 91) : régime + insuline

Au sein de chaque groupe, 2 brassont constitués par la randomisation,soit au total pour les 4 groupes :

- bras 1 (n = 172) : acarbose 100 mg x 3,

- bras 2 (n = 182) : placebo.

Durée de l’étude : 1 an.

Résultats* Patients présentant au moins 6 mois de traite-ment et au moins 3 recueils de leur régime :- bras 1 : 27 %,- bras 2 : 23 %différence non significative.L'analyse ne porte que sur le bras acarbose.

* Prise de sucres : de 30 à 60 % de la rationcalorique.

* Coefficient de corrélation entre la prise desucre et la variation de HbA1c :- groupe 1 : r = + 0,35, p = 0,076,- groupe 2 : r = + 0,26, p = 0,19,- groupe 3 : r = + 0,24, p = 0,16,- groupe 4 : r = - 0,27, p = 0,19.

* Consommation de glucides et HbA1c :(différences non significatives)- Prise de sucres < 50 % de la ration calorique :

(n = 80) :diminution de HbA1c de 7,83 à 6,72 %.

- Prise de sucres > 50 % de la ration calorique :(n = 34) :diminution de HbA1c de 7,55 à 6,66 %.

ToléranceEffets gastro-intestinaux : plus nombreux avec l’acarbose (p < 0,001),mais pas de lien entre sévérité des symptômeset prise de glucides.

Inclusion- Diabète de type 2 depuis aumoins 6 mois.- HbA1c : ≥ 7 %

(6,5 % si régime seul).- Fonctions hépatique et rénalenormales.

Exclusion- HTA mal contrôlée.- Prise de diurétiques thiazidiques.- Bêtabloquants.- Hypocholestérolémiants.- Maladie gastro-intestinale.

Évaluation- HbA1c,- Au moins 3 recueils en détaildu régime sur 3 jours auprèsdes patients.

Conclusion

Conclusion de l'étudeChez les sujets diabétiques de type 2 consommant 30 % à 60 % de leur ration calorique en hydrates de carbone, l'effet del'acarbose sur l'HbA1c et les effets indésirables gastro-intestinaux ne sont pas liés au pourcentage de glucides. Etant géné-ralement admis que la plupart des patients consomment au moins 30 % de glucides, un régime n'apparaît donc pas néces-saire pour l'efficacité de l'acarbose sur le contrôle glycémique.

Remarque CNHIMIl s'agit de l'étude de Chiasson et al (1994) dont le seul bras acarbose a été analysé.





Efficacy and safety of acarbose in metformin-treated patients with type 2 diabetes - 1998 (16).

ObjectifÉtude de l'efficacité et de la toléran-ce de l'acarbose versus placebo chezle patient diabétique de type 2 maléquilibré par régime et metformine.



acarbose : 25 - 50 mg 3 fois par jour ou 50-100 mg 3 fois par jour selon la glycémie.



Résultats

* HbA1c {analyse per-protocole pour HbA1c(bras 1 = 73 patients, bras 2 = 74 patients) etanalyse en intention de traiter (ITT)}.- bras 1 : diminution de 0,57 %,- bras 2 : augmentation de 0,08 %

soit une différence significative (p = 0,0001) de 0,65 % en per-protocole et 0,71 % en ITT.

* Glycémie à jeun (analyse per-protocole : 74 patients dans chaque bras) :- bras 1 : diminution de 12,70 mg/dl,- bras 2 : augmentation de 1,83 mg/dl

(p = 0,02).

* Glycémie post-prandiale à 90 et 120 min (analyse per-protocole : 74 patients dans chaquebras) :- bras 1 : diminution de 33,30 et 36,50 mg/dl,- bras 2 : augmentation de 3,33 et 5,90 mg/dl

(p = 0,0001).

* Insulinémie post-prandiale à 90 et 120 min (ana-lyse per-protocole : 74 patients dans chaquebras) :- bras 1 : diminution de 5,78 et 10,35 mg/dl,- bras 2 : augmentation de 0,84 et 2,80 mg/dl

(p = 0,017-0,004).

Tolérance* Flatulence : bras 1 : 31 % ; bras 2 : 5 %.

* Diarrhée : bras 1 : 17 % ; bras 2 : 11 %.

* Douleurs abdominales : bras 1 : 6 % ; bras 2 : 8 %.

* Arrêt traitement : bras 1 : 12 % ; bras 2 : 4 %.

Inclusion- Âge : ≥ 30ans.- Poids stable : ± 3kg après 4semaines.- Diabète de type 2 insuffisam-ment équilibré sous régime(glucides = 50 %) + metformine(2 à 2,5 g/j).- HbA1c : 7 - 10 %.

Exclusion- Maladie pouvant décompen-ser le diabète.- Acidose.- Cétonurie persistante.- Anomalie de la motricité oude l’absorption digestive.- Entéropathie.- Infarctus du myocarde ≤ 2 mois. - Créatininémie >1,4 mg/dl. - Transaminases hépatiques :

> 1,8 N.- Hb < 11 g/dl, - HTA mal contrôlée.- Abus d'alcool. - Trouble hématologique sévère.- Grossesse.- Allaitement.- Prise d’hypolipidémiant.


* Critères secondaires :- glycémie à jeun, - glycémie post-prandiale,- insulinémie, - lipides.

Conclusion

Conclusion de l'étudeCes résultats démontrent que l'association de l'acarbose à la metformine et au régime est bien tolérée et que l'on obtientune diminution significative de l'HbA1c, de la glycémie à jeun, de la glycémie post-prandiale et de l'insulinémie.

Remarque CNHIMManque d'informations sur les 10 patients de chaque bras qui n'ont pas été inclus dans l'analyse per-protocole.





Efficacy and safety of acarbose in insulin-treated patients with type 2 diabetes - 1998 (12).

ObjectifÉtude de l'efficacité et de la toléran-ce de l'acarbose versus placebo chezle patient diabétique de type 2 maléquilibré avec régime et insuline.


Schéma posologique2 bras avec maintien insulinothérapie(la dose d'insuline administréedevant rester stable)

* Bras 1 (n = 98) : acarbose :

. semaine 1 à 4 :25 mg 3 fois par jour,

. puis 50 à 100 mg 3 fois par jour,selon glycémie.



Résultats

- Analyse per-protocole : bras 1 = 72 patients ; bras 2 = 73 patients.

- et analyse en intention de traiter (ITT).- Sorties d‘étude pour variation dans la dosed'insuline :

bras 1 = 18 patients ; bras 2 = 19 patients.

* HbA1c :- bras 1 : diminution de 0,58 %,- bras 2 : augmentation de 0,11 %

soit une différence significative (p = 0,0001) de 0,69 % en per-protocole et 0,63 % en ITT.

* Glycémie à jeun :- bras 1 : diminution de 2,84 mg/dl- bras 2 : augmentation de 8,87 mg/dl


* Glycémie post-prandiale à 90 et 120 min :- bras 1 : diminution de de 49,95 et 55,32 mg/dl,- bras 2 : augmentation de 5,68 et 6,51 mg/dl

(p = 0,0004).

* Lipides :- triglycérides post-prandiaux : augmentationpar rapport au placebo (plus importante à 90min qu’à 120 min),- triglycérides à jeun : différence non significative.- cholestérol à jeun : augmentation par rapportau placebo (p = 0,02),- LDL cholestérol : diminution par rapport auplacebo,- HDL cholestérol : diminution comparable,- cholestérol total : diminution comparable.

Tolérance* Flatulence : bras 1 : 71 % ; bras 2 : 26 %.

* Diarrhée : bras 1 : 25 % ; bras 2 : 15 %.

* Douleurs abdominales :bras 1 : 7 % ; bras 2 : 5 %.

* Arrêt traitement :bras 1 : 19/98 patients ; bras 2 : 6/97 patients.

Inclusion- Diabète de type 2 mal équili-bré par l’insuline et le régime.- Âge : ≥ 30 ans.- HbA1c = 7-11 %.

Exclusion- Diabète de type 1.- Prise d'autre antidiabétique oral.- Maladie pouvant décompen-ser le diabète.- Acidose.- Cétonurie persistante.- Anomalie de la motricité oul’absorption digestive.- Entéropathie.- Infarctus du myocarde ≤ 2 mois.- Créatininémie > 124 µg/dl.- Transaminases hépatiques ≥ 1,8 N.- Hb < 11 g/dl.- HTA mal contrôlée.- Abus d'alcool.- Trouble hématologique sévère.- Grossesse, allaitement.- Prise de glucocorticoïdes oud’hypolipidémiant.


* Critères secondaires :- glycémie à jeun, - glycémie post-prandiale,- triglycérides post-prandiaux.- triglycérides à jeun, - cholestérol à jeun.

Conclusion

Conclusion de l'étudeCette étude a montré que l'addition d'acarbose à des patients diabétiquesde type 2 mal équilibrés avec régime et insuline est bien tolérée, etentraîne une diminution significative de l'HbA1c et de la glycémie post-prandiale.

Conclusion CNHIML’efficacitéde l’acarbose est tempérée par les effets indésirables gastro-intestinaux qui ont conduit à 3 fois fois plus d'interruptions de traitementdans le groupe acarbose que dans le groupe placebo.





A randomized double-blind trial of acarbose in type 2 diabetes shows improved glycemic control over 3 years - 1999 (10).

ObjectifÉtude du bénéfice à long terme del'acarbose dans le traitement du dia-bète de type 2.

MéthodologieÉtude randomisée en double aveugle,multicentrique (23 centres).1946 patients parmi les 4209 de l'étu-de UKPDS.

Schéma posologique2 bras- 14 % avec régime seul, - 52 % avec monothérapie :

la moitié avec sulfamide, - 34 % avec association

(dont 16 % sulfamide-metformine).

* Bras 1 (n = 973) : acarbose : . 50 mg une fois par jour,. augmenté progressivement

sur 4 mois à :100 mg 3 fois par jourselon tolérance.

* Bras 2 (n = 973) Placebo.

Durée de l’étude :3 ans.

Résultats

- Patients ayant achevé l'étude à 3 ans : bras 1 = 39 % ; bras 2 = 58 %.

- Analyse en intention de traiter (ITT).- Sorties d‘étude pour variation dans la dosed'insuline : bras 1 = 18 patients ; bras 2 = 19 patients.

* HbA1c :- Différence médiane :. ITT : bras 1 versus bras 2 plus basse de 0,2 %, . per protocole : bras 1 versus bras 2 plus basse

de 0,5 %,

même au bout de 3 ans, malgré une légère aug-mentation de la valeur de HbA1c durant l'étudedans les 2 bras.

- HbA1c finale (p < 0,0001) :bras 1 (n = 309) : 8,1 % ; bras 2 : (n = 470) : 8,6 %.L'acarbose est aussi efficace associé au régimeseul qu'associé à un autre antidiabétique oral oumême avec une association plus complexe

* Glycémie à jeun :plus forte diminution dans le bras 1 versus bras 2 : différence de 0,5 mmole/l,mais différence non significative à 3 ans.

* Poids corporel :plus forte diminution dans le bras 1 versus bras 2 :différence de 0,7 kg,mais différence non significative à 3 ans.

* Fréquence d'événements cliniques majeurs :plus forte diminution dans le bras 1 versus bras 2,mais différence non significative à 3 ans.

ToléranceArrêts de traitement :- bras 1 > bras 2 (p < 0,0001),- % patients poursuivant l'étude à 1, 2, 3 ans :bras 1 : 49, 43 puis 39 %,bras 2 : 70, 60 puis 58 %,- flatulences : bras 1 = 30 %, bras 2 = 12 % (p < 0,00001), - diarrhées : bras 1 = 16 %, bras 2 = 18 % (p < 0,001).

Inclusion- Âge : 25-65 ans.- Diabète de type 2 nouvelle-ment diagnostiqué.- Glycémie à jeun : ≥ 6 mmol/l(à 2 reprises, à 1 à 3 semainesd'intervalle).

Exclusion- Cétonurie : > 3 mmol/l.- Créatininémie : >175 µmole/l.- Infarctus du myocarde < 1 an.- Angor ou insuffisance car-diaque.- Plus d'un accident vasculairemajeur.- Rétinopathie photocoagulée.- HTA maligne.- Maladie endocrinienne nonéquilibrée.- Insulinothérapie non possible(certaines professions).- Maladie grave.

Évaluation- HbA1c.- Glycémie à jeun.- Poids corporel (à 1, 2 et 3 ans,avec mesures tous les 4 mois).

Conclusion

Conclusion de l'étudeL'acarbose améliore le contrôle glycémique significativement sur 3 anschez des patients diabétiques de type 2 quelle que soit la thérapeutiqueassociée. L'adaptation posologique est nécessaire pour éviter la noncompliance observée avec les effets gastro-intestinaux.

Remarque CNHIML'analyse per protocole est faite sur moins de la moitié des patients incluspour randomisation.


65



Acarbose treatment does not change the habitual diet of patients with type 2 diabetes mellitus. The Finnish Acarbose Study Group - 2000 (14).

ObjectifÉtude du comportement alimentairede patients diabétiques de type 2 trai-tés par acarbose versus placebo.



acarbose : 100 mg 3 fois par jour.


Calendrier de 4 jours de prise ali-mentaire détaillée avec calcul de laration glucidique et détermination dutype de glucides.


RésultatsAnalyse per-protocole (n = 75) :bras 1 = 36 patients ; bras 2 = 39 patients. Pas de différence concernant le comportementalimentaire (ration calorique et disaccharidesstables dans les 2 groupes) et le poids corporel,sauf pour la prise de saccharose significative-ment supérieure dans le bras 1 (chez lesfemmes seulement).

* Sorties d'étude précoces :bras 1 = 18 % ; bras 2 = 21 %.

* HbA1c :- bras 1 : diminution de 10,1 à 9,4 %,- bras 2 : augmentation de 9,8 à 10,1 %

différence non significative.

* Glycémie à jeun :- bras 1 : diminution de 10 à 9,3 mmol/l,- bras 2 : augmentation de 10 à 10,5 mmol/l

différence non significative.

* Glycémie post-prandiale (à 1 heure) : - bras 1 : diminution de 14,2 à 11,7 mmol/l,- bras 2 : augmentation de 13,9 à 14,4 mmol/l

(p = 0,0008)

* Triglycérides et cholestérol à jeun :pas de différence significative.

ToléranceAnalyse en intention de traiter.

* Météorisme :- bras 1 : 42 % (48 % le 1er mois

contre 20 % le 6ème mois),- bras 2 : 12 %.

* Diarrhées :bras 1 = 16 % ; bras 2 = 6 %.

* Arrêt de traitement :bras 1 = 5 % ; bras 2 = 6 %.

Inclusion- Âge : 25 à 70 ans.- IMC : < 35 kg/m2.- Diabète de type 2 depuis aumoins 2 mois (naïfs ou déjàtraités).- Glycémie à jeun :

≥ 7 mmol/l- Glycémie post-prandiale

(à 1 heure) : 10 à 19 mmol/l.

Exclusion- Insulinothérapie antérieure.- Infarctus du myocarde : < 6 mois.- Créatininémie : > 150 µmol/l.- Transaminases hépatiques :

> 50 UI/l.- Cancer.- Entéropathie.- Infection aiguë.- Abus d'alcool.- Trouble hématologique sévère.- Grossesse, allaitement.- Prise de laxatif.

Évaluation- Variation moyenne de glycé-mie à jeun.- Glycémie post-prandiale (à 1heure et 2 heures).- HbA1c.- Lipides à jeun. - Poids corporel.

Conclusion

Conclusion de l'étudeL'acarbose améliore significativement le contrôle glycémique des dia-bétiques de type 2 mal équilibrés avec d'autres antidiabétiques oraux etla tolérance s'améliore à long terme. Ces effets ne semblent pas être laconséquence de modifications du régime alimentaire, puisque l'acarbo-se n'a pas induit de tels changements dans cette étude.

Remarque CNHIMUne analyse en intention de traiter aurait été préférable pour juger de l'effi-cacité.





Effect of acarbose on insulin sensitivity in elderly patients with diabetes - 2000 (15).

ObjectifÉtude de l'effet de l'acarbose versusplacebo sur la libération et la sensi-bilité de l'insuline chez des patientsâgés diabétiques de type 2.


Schéma posologiqueRégime standardisé (calories et partde glucides = 55 %).2 bras.



Durée de l’étude :1 an.

Résultats* HbA1c :- bras 1 : diminution de 0,4 %,- bras 2 : augmentation de 0,4 %

(p < 0,01)

* Glycémie à jeun :- bras 1 : diminution de 0,5 mmol/l,- bras 2 : augmentation de 0,2 mmol/l

(p < 0,05).

* Glycémie post-prandiale :- bras 1 : diminution de 3,5 mmol/l,- bras 2 : diminution de 0,4 mmol/l

(p < 0,001)

* Insulinémie à jeun :- bras 1 : diminution de 13 pmol/l,- bras 2 : diminution de 2 pmol/l

(p < 0,05).

* Insulinémie post-prandiale :- bras 1 : diminution de 271 pmol/l,- bras 2 : diminution de 89 pmol/l

(p < 0,01).

* Sensibilité à l’insuline :- bras 1 : augmentation de 0,004 pmol/l,- bras 2 : augmentation de 0,001 pmol/l

(p < 0,01).

Inclusion- Patients naïf de tout traitementantidiabétique.- Âge : > 65 ans.- HbA1c = 7,04 - 9,6 %.

Exclusion- Maladie dégénérative sévère.- Anomalie de la motricité oude l’absorption digestive oumédicament pouvant les modi-fier.- Accident cardio-vasculairerécent.- Insuffisance hépatique ourénale.

Évaluation- HbA1c.- Glycémie à jeun.- Glycémie post-prandiale.- Insulinémie.- Sensibilité à l'insuline parclamp hyperglycémique (voirméthodes de surveillance dansgénéralités).

Conclusion


L'acarbose apparaît augmenter la sensibilité à l'insuline mais non la libération de l'insuline chez le patient âgé.

Remarque CNHIMLa tolérance durant l’étude n’est pas indiquée.





Effects of combination of insulin and acarbose compared with insulin and glicazide in type 2 diabetic patients - 1999 (6).

ObjectifÉtude de l'efficacité et de la toléran-ce de l'association insuline-acarboseversus insuline-gliclazide chez lepatient diabétique de type 2 traité parinsuline.


Schéma posologique2 bras, avec maintien de l’insulino-thérapie :

* Bras 1 (n = 20) : acarbose : 150 à 600 mg 3 fois par jourselon la glycémie.

* Bras 2 (n = 20) gliclazide 240 à 320 mg par jour selon glycémie.

(la dose d'insuline administréedevant rester stable)

Durée de l’étude :6 mois.

RésultatsAnalyse per-protocole :- bras 1 : 20 patients,- bras 2 : 18 patients (2 perdus de vue).

Avant traitement : glycémie à jeun, HDL-cho-lestérol significativement plus élevés et âgemoyen significativement plus bas dans bras 2par rapport au bras 1.

* Diminution de HbA1c :bras 1 versus bras 2 : différence non significative- bras 1 : de 8,32 ± 0,26 % à 7,13 ± 0,18%,- bras 2 : de 8,6 ± 0,15 % à 7,48 ± 0,21 %.

* Glycémie post-prandiale :diminution significative dans les 2 bras.

* Lipides sanguins :- bras 1 : diminution significative des cholesté-rol LDL et total. - bras 2 : diminution significative du cholesté-rol HDL.

* IMC :bras 1 et 2 : augmentation significative (maispas de test comparant les 2 bras).

* Dose quotidienne d’insuline :bras 1 et 2 : augmentation significative (maispas de test comparant les 2 bras).

Tolérance- flatulence : bras 1 = 6 ; bras 2 = 0,- hypoglycémie : bras 1 = 2 ; bras 2 = 1.

Inclusion- Diabète de type 2 mal équili-bré par insuline 2 fois par jour,après échec des antidiabétiquesoraux à doses maximales.- Glycémie à jeun :

> 7,78 mmol/l. - Glycémie post-prandiale :

> 11,12 mmol/l.

ExclusionMaladie hépatique, rénale oupulmonaire.


* Critères secondaires :- indice de masse corporelle

(IMC), - lipides sanguins.

ConclusionConclusion de l'étudeL'association de l'acarbose à l'insuline est une bonne alternative pour ces patients sous insuline, et semble plus bénéfiqueque l'association insuline-gliclazide sur l'IMC, le LDL-cholestérol et la dose d'insuline utilisée.

Remarque CNHIMPas de précision sur les doses moyennes des antidiabétiques oraux utilisées. Pas de test comparant les 2 bras pour les varia-tions d'IMC, de lipides sanguins et de la dose d'insuline, n'autorisant aucune conclusion sur de si petits effectifs et en aucuncas celle avancée par les auteurs.




Dans de très rares cas, des subocclusions et des occlusionsaprès antécédents d'intervention chirurgicale abdominaleont été observées.Des cas isolés de réactions cutanées ont été observés telsque : éruption, érythème, exanthème et urticaire.


Quelques rares cas d'élévations isolées et asymptomatiquesdes transaminases et, exceptionnellement des cas d'ictèreet/ou d'hépatite ont été rapportées.


1. Indications

Traitement du diabète de type 2, en complément du régimealimentaire, en monothérapie comme en association auxautres thérapeutiques antidiabétiques.

2. Posologie

2.1. Posologie usuelle

- La posologie initiale recommandée est de 50 mg trois foispar jour. En fonction de l'effet observé sur les paramètresglycémiques, la posologie pourra être portée à 100 mg troisfois par jour.

- Dans quelques rares cas, la dose pourra être augmentéejusqu'à 200 mg trois fois par jour.

2.2. Mode d’emploi

Les comprimés doivent être avalés avec un peu d'eau audébut des repas ou croqués avec les premières bouchées.


- Hypersensibilité connue à l’acarbose.

- Enfant de moins de 15 ans, en l'absence de données.

- Appareil digestif : en raison de ses possibles effets indési-rables digestifs, l'acarbose ne doit pas être prescrit en cas demaladies chroniques associant des troubles de la digestionet de l'absorption, de maladies inflammatoires chroniquesde l'intestin, d’hernie intestinale majeure, d’antécédents desyndromes subocclusifs.

- Insuffisant rénal sévère : en l'absence de données chez lespatients atteints d'insuffisance rénale sévère, l'acarbose nedevra pas être utilisé chez des patients ayant une clairanceà la créatinine < 25 ml/mn/1,73 m2.

- Allaitement.


- En cas d'hypoglycémie, l'acarbose retardant la digestion etl'absorption du saccharose (sucre), il est recommandé d'ad-ministrer du glucose pour obtenir une remontée rapide de laglycémie.

- En cas d'insuffisance hépatique, un dosage des transami-nases devra être pratiqué régulièrement. En cas d'élévation du taux des transaminases, le traitementdevra être arrêté (cf Effets indésirables).

- En cas de suspicion de subocclusion ou d'occlusion, letraitement doit être immédiatement arrêté (cf Effets indési-rables).


En cas d'association à un autre antidiabétique oral ou à l'in-suline, l'abaissement de la glycémie peut nécessiter unediminution de la posologie des médicaments associés.

6. Grossesse et allaitement

6.1. Grossesse

L'acarbose ne s'est pas montré tératogène chez l'animalmais, en cas de grossesse, un relais par insuline doit êtreenvisagé. En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffi-samment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malfor-matif ou fœtotoxique de l'acarbose lorsqu'il est administrépendant la grossesse.

6.2. Allaitement

L’acarbose est contre-indiqué en cas d'allaitement.

7. Surdosage

Procéder à un traitement symptomatique des troubles diges-tifs (diarrhées). Éviter l'absorption de boissons ou d'aliments contenant deshydrates de carbones (poly-, oligo-, disaccharides) pendantles 4 à 6 heures suivant le surdosage.

68




1 - Chan JC, Chan KW, Ho LL, Fuh MM, Horn LC, Sheaves R,Panelo AA, Kim DK, Embong M. An Asian multicenter clinicaltrial to assess the efficacy and tolerability of acarbose comparedwith placebo in type 2 diabetic patients previously treated withdiet. Asian Acarbose Study Group. Diabetes Care 1998 ; 21 (7) :1058-61.

2 - Chiasson JL, Josse RG, Hunt JA, Palmason C, Rodger NW,Ross SA, Ryan EA, Tan MH, Wolever TM. The efficacy of acar-bose in the treatment of patients with non-insulin-dependent dia-betes mellitus. A multicenter controlled clinical trial. Ann InternMed 1994 ; 121 (12) : 928-35.

3 - Coniff RF, Shapiro JA, Seaton TB, Bray GA. Multicenter, pla-cebo-controlled trial comparing acarbose (BAY g 5421) with pla-cebo, tolbutamide, and tolbutamide-plus-acarbose in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Med 1995 ; 98 (5) : 443-51.

4 - Coniff RF, Shapiro JA, Seaton TB, Hoogwerf BJ, Hunt JA. Adouble-blind placebo-controlled trial evaluating the safety andefficacy of acarbose for the treatment of patients with insulin-requiring type II diabetes. Diabetes Care 1995 ; 18 (7) : 928-32.

5 - Costa B, Pinol C. Acarbose in ambulatory treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus associated to imminent sulfo-nylurea failure : a randomised-multicentric trial in primary heal-th-care. Diabetes and Acarbose Research Group. Diabetes ResClin Pract 1997 ; 38 (1) : 33-40.

6 - Güvener N, Gedik O. Effects of combination of insulin andacarbose compared with insulin and glicazide in type 2 diabeticpatients. Acta Diabetol 1999 ; 36 : 93-7.

7 - Hanefeld M, Fischer S, Schulze J, Spengler M, Wargenau M,Schollberg K, Fucker K. Therapeutic potentials of acarbose asfirst-line drug in NIDDM insufficiently treated with diet alone.Diabetes Care 1991 ; 14 (8) : 732-7.

8 - Hoffmann J, Spengler M. Efficacy of 24-week monotherapywith acarbose, metformin, or placebo in dietary-treated NIDDMpatients : the Essen-II Study. Am J Med 1997 ; 103 (6) : 483-90.

9 - Hoffmann J, Spengler M. Efficacy of 24-week monotherapywith acarbose, glibenclamide, or placebo in NIDDM patients. TheEssen Study. Diabetes Care 1994 ; 17 (6) : 561-6.

10 - Holman RR, Cull CA, Turner RC. A randomized double-blind trial of acarbose in type 2 diabetes shows improved glyce-mic control over 3 years. Diabetes Care 1999 ; 22 (6) : 960-4.

11 - Hotta N, Kakuta H, Sano T, Matsumae H, Yamada H,Kitazawa S, Sakamoto N. Long-term effect of acarbose onglycaemic control in non-insulin-dependent diabetes melli-tus: a placebo-controlled double-blind study. Diabet Med1993 ; 10 (2) : 134-8.

12 - Kelley DE, Bidot P, Freedman Z, Haag B, Podlecki D,Rendell M, Schimel D, Weiss S, Taylor T, Krol A, Magner J.Efficacy and safety of acarbose in insulin-treated patients withtype 2 diabetes. Diabetes Care 1998 ; 21 (12) : 2056-61.

13 - Lam KS, Tiu SC, Tsang MW, Ip TP, Tam SC. Acarbose inNIDDM patients with poor control on conventional oral agents. A24-week placebo-controlled study. Diabetes Care 1998 ; 21 (7) :1154-8.

14 - Lindstrom J, Tuomilehto J, Spengler M. Acarbose treatmentdoes not change the habitual diet of patients with Type 2 diabetesmellitus. The Finnish Acargbos Study Group. Diabet Med 2000 ;17 (1) : 20-5.

15 - Meneilly GS, Ryan EA, Radziuk J, Lau DC, Yale JF, MoraisJ, Chiasson JL et al. Effect of acarbose on insulin sensitivity inelderly patients with diabetes. Diabetes Care 2000 ; 23 (8) : 1162-7.

16 - Rosenstock J, Brown A, Fischer J, Jain A, Littlejohn T,Nadeau D, Sussman A, Taylor T, Krol A, Magner J. Efficacy andsafety of acarbose in metformin-treated patients with type 2 dia-betes. Diabetes Care 1998 ; 21 (12) : 2050-5.

17 - Wolever TM, Chiasson JL, Josse RG, Hunt JA, Palmason C,Rodger NW et al. No relationship between carbohydrate intakeand effect of acarbose on HbA1c or gastrointestinal symptoms intype 2 diabetic subjects consuming 30-60% of energy from car-bohydrate. Diabetes Care 1998 ; 21(10) : 1612-8.


69




1. Présentation

- Comprimés blancs sous plaquettes thermoformées (Polypropylène blanc/aluminium)Dosé à 50 et 100 mg.Boîte de 90.

- Excipients : amidon de maïs, cellulose microcristalline,stéarate de magnésium.


Trois ans.



Le miglitol est un inhibiteur réversible des alpha-glucosi-dases intestinales. Sous l'influence du miglitol, la digestion des hydrates decarbone complexes en monosaccharides absorbables auniveau de l'intestin grêle est retardée d'une façon dépendan-te de la dose. L'administration de miglitol réduit l'hyperglycémie post-prandiale et les fluctuations glycémiques quotidiennes.L'absorption de glucose administré par voie orale n'est pasinhibée par le miglitol. Contrairement aux sulfamides, lemiglitol ne stimule pas l'insulinosécrétion pancréatique.

Le traitement par le miglitol permet également une réduc-tion de la glycémie à jeun et une modification du taux d'hé-moglobine glycosylée (HbA1c). Ces modifications peuventcorrespondre à une réduction ou à une moindre aggravationdes taux d'HbA1c selon l'état clinique du patient et l'évolu-tion de la maladie. Ces paramètres sont modifiés par lemiglitol d'une façon dépendante de la dose.

L'activité pharmacodynamique du miglitol est locale auniveau du tractus gastro-intestinal.


2.1. Absorption

Après administration orale de faibles doses (12,5 à 25 mg),le miglitol est presque totalement absorbé. L'augmentationde la dose orale de miglitol de 25 à 200 mg entraîne desmodifications non linéaires de son absorption.

Pour les doses recommandées de 50 mg et 100 mg, le tauxd'absorption est respectivement de 90 % et 60 %. Les carac-téristiques d'absorption du miglitol suivent la cinétique deMichaelis-Menten avec une fenêtre d'absorption de 6 à 10heures suivant l'administration.

2.2. Distribution

Le volume de distribution du miglitol est de 0,18 l/kg àl'état d'équilibre. Il est distribué principalement dans l'espa-ce extracellulaire.

Il se fixe de façon négligeable aux protéines plasmatiques(< 4 %)

Sa demie-vie plasmatique est de l'ordre de 2 à 3 heures.

2.3. Métabolisme

Le miglitol n'est pas métabolisé.

2.4. Élimination

Le miglitol est éliminé sous forme inchangée, presqueexclusivement par voie rénale, l'excrétion biliaire étantinférieure à 1 %.

La clairance totale est égale à la clairance rénale et corres-pond au taux de filtration glomérulaire (99 à 114 ml/minchez le sujet jeune sain ; elle peut être réduite en cas d'in-suffisance rénale.

70

Miglitol

DCI Miglitol

Nom déposé DIASTABOL®

Laboratoire Sanofi Pharma

Classe pharm ther Antidiabétique oral (Inhibiteur des 'alphaglucosidases)

Code ATC A10BF02

Statut AMM - 50 mg : 345867-9 - 100 mg : 345868-5

Remb Séc Soc 65 %

Agrément Coll Oui

Liste I



Études cliniques

Cf Tableaux.



Compte tenu de son mode d'action, le miglitol peut entraî-ner chez certains patients une augmentation de la quantitéd'hydrates de carbone non digérés dans le côlon. Ceshydrates de carbone peuvent aussi être utilisés par la floreintestinale, entraînant alors une augmentation de la produc-tion de gaz intestinaux avec flatulence, diarrhée, et douleursabdominales. Un météorisme, des selles molles, des borbo-rygmes et une sensation de réplétion peuvent également semanifester. Ces effets peuvent être minimisés par une bonneadhésion au régime diabétique prescrit, et en évitant lesucre et les aliments sucrés. Si les symptômes sont mal tolé-rés, il est recommandé de réduire la posologie.

Nausées, constipation, dyspepsie, hypoglycémie en casd'association à d'autres traitements antidiabétiques (sulfa-mides et insuline) sont plus rarement observés.

Lors de l'utilisation du miglitol en association à d'autrestraitements antidiabétiques (sulfamides et insuline), des casd'hypoglycémies ont été rapportés.


Non renseigné


1. Indications

Le miglitol est indiqué en complément du régime ou durégime associé aux sulfamides dans le traitement du diabè-te de type 2 chez des patients insuffisamment équilibrés parun régime seul ou par un régime associé à un sulfamide.

2. Posologie

2.1. Posologie initiale

La posologie initiale recommandée est de un comprimé à50 mg trois fois par jour.

2.2. Posologie d’entretien

En fonction de la tolérance, la posologie sera en généralportée à la dose d'entretien recommandée de 1 comprimé de100 mg 3 fois par jour après 4 à 12 semaines de traitement.

2.3. Sujet âgé

Aucune modification de la posologie n'est requise.

2.4. Insuffisant hépatique

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez l’insuffisanthépatique.

2.5. Insuffisant rénal

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez l'insuffisantrénal léger à modéré (clairance à la créatinine supérieure à25 ml/min).


- Hypersensibilité au miglitol ou à l'un des excipients.

- Enfant et sujets de moins de 18 ans.

- Grossesse et allaitement.

- Patients présentant une maladie inflammatoire du côlon,une ulcération colique, une occlusion intestinale partielleou une prédisposition aux occlusions intestinales.

- Patients souffrant de troubles intestinaux chroniques associésà des troubles importants de la digestion ou de l'absorption.

- Patients dont l'état peut être aggravé par l'augmentationde la formation des gaz intestinaux (ex : hernie intestinalemajeure).

- Patients ayant une clairance à la créatinine inférieure à 25ml/min.


HypoglycémieLe miglitol peut potentialiser l'effet hypoglycémiant dessulfamides dont la posologie devra être ajustée en consé-quence. Des épisodes hypoglycémiques sont survenus lors desessais cliniques en cas d'association avec l'insuline. Les hypoglycémies survenant au cours du traitement doi-vent, si nécessaire, être traitées par une administration deglucose et non de saccharose, car le miglitol retarde l'ab-sorption des disaccharides et non des monosaccharides.

(suite du texte page 78 )

71



Tableau : Miglitol - Études cliniques


Advantages of alpha-glucosidase inhibition as monotherapy in elderly type 2 diabetic patients - 1998 (3).

ObjectifÉtude de l'efficacité et la tolérancedu miglitol versus glibenclamide etplacebo chez le patient âgé diabé-tique de type 2, non équilibré par lerégime seul.



miglitol : 25 mg 3 fois par jour.

* Bras 2 (n = 104) : miglitol : 50 mg 3 fois par jour.

* Bras 3 (n = 104) : Glibenclamide : 5 mg par jour.

* Bras 4 (n = 102) placebo


RésultatsAnalyse d'efficacité : bras 1 = 94 % ; bras 2 = 82 % ;bras 3 = 88 % : bras 4 = 90 %.

* HbA1c :- bras 1 : diminution de 0,50 %,- bras 2 : diminution de 0,41 %,- bras 3 : diminution de 0,93 %,- bras 4 : diminution de 0,001 %

p < 0,05 à 0,01, bras 1, 2 et 3 versus bras 4 : p < 0,05,bras 3 versus bras 1 et 2 : p < 0,05.

* Glycémie à jeun :- bras 1 : diminution de 0,75 mmol/l,- bras 2 : diminution de 1,08 mmol/l,- bras 3 : diminution de 1,70 mmole/l,- bras 4 : augmentation de 0,06 mmol/l

bras 1, 2 et 3 versus bras 4 : p < 0,05,bras 3 versus bras 1 : p < 0,05.

* Glycémie post-prandiale (à 1 heure) : - bras 1 : diminution de 2,44 mmol/l,- bras 2 : diminution de 3,21 mmole/l,- bras 3 : diminution de 1,81 mmol/l,- bras 4 : augmentation de 0,03 mmol/l,

bras 1, 2 et 3 versus bras 4 : p < 0,05,bras 2 versus bras 3 : p < 0,05.

Tolérance* Diarrhée :bras 1 = 15 % ; bras 2 = 23 % ;bras 3 = 12 % : bras 4 = 11 %.

* Flatulence :bras 1 = 24 % ; bras 2 = 34 % ;bras 3 = 13 % : bras 4 = 14 %.

* Hypoglycémie :bras 1 = 10 % ; bras 2 = 9 % ;bras 3 = 46 % : bras 4 = 8 %.

* Arrêts d'étude :bras 1 = 10 % ; bras 2 = 12 % ;bras 3 = 6 % : bras 4 = 6 %.

Inclusion- Âge : 60 ans et plus (60 % dessujets devant avoir plus de 65ans).- HbA1c : 6,5 % à10 %.- Glycémie à jeun :

> 7,7 mmol/l.- Régime seul depuis au moins12 semaines.

ExclusionNon renseigné.


* Critères secondaires :- glycémie à jeun, - glycémie post-prandiale,- insulinémie, - albuminurie et glycosurie sur24 heures, - lipides sanguins.

Conclusion

Conclusion de l'étudeLe miglitol permet chez le sujet âgé diabétique de type 2 une améliora-tion significative de la glycémie, en particulier post-prandiale, au prixd'effets indésirables gastro-intestinaux faibles à modérés qui s'atténuentpar la suite. Il expose le patient à moins de risque d'hypoglycémie.

Remarque CNHIMPlus d'interruptions de traitement et de patients non inclus dans l'analysed'efficacité pour la posologie de miglitol la plus élevée.



Tableau : Miglitol - Études cliniques (suite 1)


Long-term titrated-dose alpha-glucosidase inhibitionin non-insulin-requiring hispanic NIDDM patients - 1998 (1).

ObjectifÉtude d'efficacité et de toléranced'une dose titrée de miglitol chez lepatient hispanique diabétique de type2.



miglitol : . 50 mg x 3 jusqu'à la 13ème semaine, . 100 mg x 3 jusqu'à la 26ème semaine, . 150 mg x 3 jusqu'à la 39ème semaine, . 200 mg x 3 jusqu'à la 52ème semaine.

* Bras 2 (n = 131) :placebo


RésultatsAnalyse d'efficacité : bras 1 = 87 % ; bras 1 = 92 %.

* HbA1c à 6 mois :- bras 1 : diminution de 0,26 %,- bras 2 : augmentation de 0,57 % soit 0,83 % de différence (0,63 % à la 13ème semaine, 0,92 % à 1 an).

* Glycémie post-prandiale à 6 mois :- bras 1 : diminution de 1,41 mmol/l,- bras 2 : augmentation de 0,53 mmole/l.

* Glycémie à jeun :- bras 1 : diminution de 0,10mmol/l,- bras 2 : augmentation de 0,59 mmol/l

p = 0,0587.

* Lipides : différence non significative.

Tolérance* Flatulence :- bras 1 = 60 % ; - bras 2 = 34 %.

* Diarrhée :- bras 1 = 56 % ; - bras 2 = 14 %.

* Arrêts d'étude :- bras 1 = 9 % ; - bras 2 = 5 %.

Inclusion- Américain de type hispanique(mexicain, cubain....).- HbA1c : 6,5 % à 12 %.- Régime seul

ou régime + sulfamidedepuis au moins 12 semaines avant la randomisation.

ExclusionMal renseigné : "maladie pou-vant interférer avec la participa-tion à l'étude".


HbA1c à 6 mois.


à 2 heures,- insulinémie, - lipides sanguins.

Conclusion

Conclusion de l'étude50 à 200 mg 3 fois par jour de miglitol entraînent une baisse de l'HbA1c sur 1 an statistiquement et cliniquement signifi-cative ; une dose supérieure à 100 mg n'amène pas une augmentation notable de l'efficacité.

Remarque CNHIMAbsence d'analyse en intention de traiter.





Chronic treatment of african-american type 2 diabetic patients with alpha-glucosidase inhibition - 1998 (2).

ObjectifÉtude de l'efficacité et de la toléran-ce d'une dose titrée de miglitol chezle patient américain d'origine africai-ne diabétique de type 2.



miglitol : . 50 mg 3 fois par jour

pendant 12 semaines . puis 100 mg 3 fois par jour

(cas de 93 % des patients à 6 mois)


* Maintien régime et posologie dusulfamide pendant les 6 premiersmois (sauf si hypoglycémie).


RésultatsAnalyse per protocole : bras 1 = 89 % ; bras 2 = 90 %(% d'arrêts de traitement comparables).85 % des patients étaient traités par sulfamides.

* HbA1c à 6 mois :- bras 1 : diminution de 0,53 %,- bras 2 : augmentation de 0,66 %

soit 1,19 % de différence (p < 0,0006).

* Glycémie à jeun à 6 mois :- bras 1 : diminution de 0,3 mmol/l,- bras 2 : augmentation de 1,6 mmol/l

(p < 0,0006).

* Glycémie post-prandiale (à 1 heure) : - bras 1 : diminution de 1,3 mmol/l,- bras 2 : augmentation de 1,6 mmol/l

(p < 0,0006).

* Insulinémie : pas de différence significative.

* Triglycérides à jeun :- bras 1 : diminution de 6,4 mmol/l,- bras 2 : augmentation de 11,0 mmol/l

différence significative.

* Cholestérol LDL - bras 1 : diminution de 0,04 mg/dl,- bras 2 : augmentation de 0,2 mg/dl

différence significative.

ToléranceEffets indésirables faibles à modérés unique-ment :

* Flatulence :- bras 1 : 37 %,- bras 2 : 8 % (p < 0,0001).

* Selles molles ou liquides :- bras 1 : 47 %,- bras 2 : 16 % (p < 0,0001).

Inclusion- Américain d'origine africaine.- HbA1c : 6,5 % à 12 %.- Régime seul

ou régime + sulfamide depuis au moins 12 semaines avant la randomisation.

ExclusionMal renseigné : "maladie pou-vant interférer avec la participa-tion à l'étude".


HbA1c à 6 mois.


à 2 heures,- insulinémie, - lipides sanguins,(variation moyenne).

Conclusion

Conclusion de l'étudeDans le diabète de type 2, le miglitol apparaît aussi efficace chez lepatient américain d'origine africaine que dans la population diabétiquede type 2 en général, et peut représenter une option thérapeutiqueimportante pour ces patients à haut risque de complications microvas-culaires.

Conclusion CNHIMAbsence d'analyse en intention de traiter.





Long-term effectiveness of a new alpha-glucosidase inhibitor (BAY m1099-miglitol) in insulin-treated type 2 diabetes mellitus - 1998 (4).

ObjectifÉtude de l'efficacité à long terme dumiglitol versus placebo chez lepatient diabétique de type 2 traité parinsuline.


Schéma posologiqueInsuline - maintenue et au besoin augmentéesi l’élévation de la glycémie post-prandiale est de plus de 2,8 mmol/l - ou diminuée si la glycémie à jeunest < 3,8 mmol/l.

* Bras 1 (n = 60) : miglitol :

. 50 mg 3 fois par jourles 4 premières semaines,

. puis 100 mg 3 fois par jour.


Durée de l’étude :24semaines.

RésultatsAnalyse d'efficacité : bras 1 = 97 % ; bras 1 = 98 %.

* HbA1c à 24 semaines :- bras 1 : diminution de 1,6 %,- bras 2 : diminution de 0,3 %

soit 16 % de baisse relative dans le bras 1(p < 0,0001).

* Glycémie post-prandiale à 24 semaines :- bras 1 : diminution de 4,1 mmol/l,- bras 2 : diminution de 0,7 mmol/l

(p < 0,001).

* Glycémie à jeun :- bras 1 : diminution de 1,4 mmol/l,- bras 2 : diminution de 0,5 mmol/l

(p < 0,001).

* Peptide C : pas de différence significative.

* Glycosurie :- bras 1 : 17/58 (29 %),- bras 2 : 54/59 (92 %)

(p = 0,01).

Tolérance* Flatulence :bras 1 = 30 % ; bras 2 = 0 %.

* Diarrhée :bras 1 = 12 % ; bras 2 = 2 %.

* Hypoglycémie modérée :bras 1 = 23 % ; bras 2 = 2 %.

* Arrêts d'étude :bras 1 = 2 % ; bras 2 = 0 %.

Inclusion- Âge : 44 à 75 ans.- HbA1c : 9 % à 13 %.- Insulinothérapie depuis aumoins 1 an.

ExclusionAutre maladie que le diabète detype 2.


HbA1c à 24 semaines.

* Critères secondaires :- glycémie, - peptide-C à jeun, - glycémie et peptide-C post-prandiaux (à 1 heure), - glycosurie,(variation moyenne).

Conclusion

Conclusion de l'étudeLe miglitol est efficace et bien toléré chez le patient diabétique de type 2 mal équilibré sous insuline.

Remarque CNHIMAvec une incidence plus élevée d'effets indésirables modérés, mais pour une dose de miglitol assez importante.





Comparison of miglitol and glibenclamide in diet-treated type 2 diabetic patients - 1998 (5).

ObjectifComparaison de l'efficacité du migli-tol versus glibenclamide chez lepatient diabétique de type 2 avecrégime.



miglitol : - 50 mg 3 fois par jour

pendant 6 semaines, - puis 100 mg 3 fois par jour

pendant 6 semaines.

* Bras 2 (n = 50) :glibenclamide :

- 2,5 mg 2 fois par jour pendant 6 semaines,

- puis 5 mg 2 fois par jour pendant 18 semaines.


RésultatsAnalyse en intention de traiter.Ont achevé l'étude : bras 1 = 49 % ; bras 2 = 47 %.

* HbA1c :- semaine 8 : . bras 1 : diminution de 7,7 %,. bras 2 : diminution de 6,9 % (p = 0,002),

- semaine 16 :. bras 1 : diminution de 7,5 %,. bras 2 : diminution de 6,7 % (p = 0,01),

- semaine 24 : . bras 1 : diminution de 7,4 %,. bras 2 : diminution de 6,8% (différence nonsignificative).

* Glycémie à jeun :- bras 1 : 8,7 mmol/l,- bras 2 : 8 mmol/l

(p < 0,0025).

* Lipides : pas de différence significative.

Tolérance* Effets indésirables- bras 1 : 10 patients (20 %),- bras 2 : 10 patients (21 %).

* Flatulence :- bras 1 : 8 patients,- bras 2 : non renseigné.

* Selles molles ou liquides :- bras 1 : 2 patients,- bras 2 : non renseigné.

* Asthénie, sensation de faim modérées avec leglibenclamide.

Inclusion- Âge : 40 à 70 ans.- IMC < 30kg/m2.- HbA1c : 7 % à 11 %.- Régime seul

ou patient précédemment sous metformine (arrêt depuis au moins 2 mois).

Exclusion- Créatininémie > 176,8 mmol/l.- Hb < 11dg/l.- Traitement antérieur par anti-diabétiques oraux autres que lametformine.


HbA1c à 24 semaines.

* Critères secondaires :- glycémie à jeun, - lipides sanguins.

Conclusion

Conclusion de l'étudeLe miglitol est efficace à long terme et bien toléré chez le patient diabétique de type 2 mal équilibré sous régime seul, etpeut être administré en première intention.

Conclusion CNHIMLe miglitol est moins efficace sur la glycémie à jeun. La tendance vers une valeur plus élevée de l'HbA1c comparée au sulfa-mide n'est plus significative à moyen terme.





The efficacy and safety of miglitol therapy compared with glibenclamide in patients with NIDDM inadequately controlled by diet alone - 1998 (6).

ObjectifComparaison de l'efficacité du migli-tol versus glibenclamide et placebochez le patient diabétique de type 2suivant un régime.



miglitol : . 50 mg 3 fois par jour

les 4 premières semaines, . puis 100 mg 3 fois par jour.

* Bras 2 (n = 69) : Glibenclamide : 3,5 mg/j.

* Bras 3 (n = 65) placebo


Résultats- Sorties d'étude : bras 1 = 20 %, bras 2 = 18 %, bras = 9 %.

- Résultats comparables pour l'analyse enintention de traiter (n = 186) et pour l'analyseper-protocole (n = 119) :bras 1 = 40, bras 2 = 37, bras = 42.

* HbA1c :- bras 1 versus bras 3 : diminution de 0,75 %

(p = 0,002),- bras 2 versus bras 3 : diminution de 1,01 %

(p = 0,0001).

* Glycémie à jeun :- bras 1: diminution de 0,56 mmol/l,- bras 2 : diminution de 0,78 mmol/l,- bras 3 : augmentation de 0,72 mmol/l

(p = 0,0001).

* Glycémie post prandiale :- bras 1: diminution de 1,72mmol/l,- bras 2 : diminution de 1,78 mmol/l,- bras 3 : augmentation de 0,44 mmol/l

(p = 0,0001).

Tolérance* Flatulence :bras 1 = 16 % ; bras 2 = 9 % ; bras 3 = 5 %.

* Diarrhée :bras 1 = 12 % ; bras 2 = 3 % ; bras 3 = 2 %.

* Tremblements (hypoglycémie possible) : bras 1 = 0 % ; bras 2 = 9 % ; bras 3 = 0 %.

* Arrêt traitement :bras 1 = 4 % ; bras 2 = 3 % ; bras 3 = 2 %.

Inclusion- Âge : 30 à 70 ans.- IMC < 30kg/m2.- HbA1c : 7,5 % à 9,5 %.- Diabète de type 2

depuis au moins 3 mois.

Exclusion- Autre maladie que le diabète

de type 2.- Autres antidiabétiques dans

les 3 mois précédant la randomisation.


HbA1c.

* Critères secondaires :- glycémie à jeun, - glycémie post-prandiale,- insulinémie, - poids corporel.

Conclusion

Conclusion de l'étudeLe miglitol est efficace et bien toléré en monothérapie chez le patient diabétique de type 2, notamment dans le diabètemodéré récent. Il entraîne moins d'hypoglycémies, d'hyperinsulinémie et de prise de poids que le glibenclamide, mais estmoins efficace sur l'HbA1c et cause plus d'effets indésirables gastro-intestinaux

Conclusion CNHIML'analyse en intention de traiter n'est pas faite sur l'ensemble des patients randomisés (qui n'avaient pas tous au moins 1mesure de HbA1c après randomisation!), et l'analyse per-protocole ne porte que sur 59 % des patients randomisés (quiseuls avaient 1 mesure de HbA1c après 20 semaines), ce qui limite l'interprétation des résultats.





- Les biodisponibilités du glibenclamide, de la metformine,du propranolol ou de la ranitidine peuvent être légèrementdiminuées par l'administration concomitante de miglitol. Lapertinence de ces interactions n’est pas établie.

- Les adsorbants intestinaux (ex : charbon) ou les produits àbase d'enzymes digestives responsables de la digestion deshydrates de carbone (ex : amylase, pancréatine) peuventdiminuer les effets du miglitol et ne doivent donc pas êtreadministrés simultanément au miglitol.

- Le miglitol pouvant entraîner des troubles gastro-intesti-naux telles que des selles molles et des diarrhées, les effetsdes laxatifs peuvent être majorés.

- Comme avec toute autre cause de diarrhées, il faut prendreen compte les effets potentiels sur l'activité des médicationsconcomitantes, particulièrement les préparations à libéra-tion prolongée, en raison de la modification possible dutemps de transit gastro-intestinal.

- Aucune interaction n'a été observée entre le miglitol et lanifédipine, ni entre le miglitol et les antiacides à base d'hy-droxyde de magnésium et d'aluminium.

6. Grossesse et allaitement

6.1. Grossesse

Les études expérimentales conduites chez l'animal n'ont pasmontré à ce jour d'effets nocifs.Cependant, il est déconseillé d'utiliser le miglitol au coursde la grossesse. Si une grossesse est découverte au coursd'un traitement sous miglitol, le médicament devra êtrearrêté et remplacé par une autre thérapeutique appropriés.

6.2. Allaitement

Le miglitol, excrété dans le lait maternel en très faibleconcentration, ne doit pas être utilisé au cours de l'allaite-ment.

7. Surdosage

Il n'y a pas eu jusqu'ici de cas de surdosage rapportés avecle miglitol. Il n'y a pas d'antidote actuellement connu.

Dans l'éventualité d'un surdosage, le patient est susceptiblede présenter des troubles gastro-intestinaux telles que flatu-lences, diarrhées et douleurs abdominales.

Un météorisme, des selles molles, des borborygmes et unesensation de réplétion pourraient également survenir.

La consommation de boissons ou d'aliments contenant deshydrates de carbone doit être évitée pendant les 4 à 6 heuressuivant la prise de miglitol. Les diarrhées doivent être trai-tées par les mesures symptomatiques usuelles.


Au cours des études de toxicité chronique avec le miglitol,le facteur limitant de l'étude de la dose a été l'observationd'une perte de poids.

Aucun organe cible spécifique de toxicité n'a pu être déter-miné.

Il n'a pas été observé de potentiel génotoxique au cours destests de génotoxicité et aucun signe de carcinogénicité n'aété induit chez le rat et la souris.


1 - Johnston PS, Feig PU, Coniff RF, Krol A, Davidson JA,Haffner SM. Long-term titrated-dose alpha-glucosidase inhibi-tion in non-insulin-requiring Hispanic NIDDM patients. DiabetesCare 1998 ; 21 (3) : 409-15.

2 - Johnston PS, Feig PU, Coniff RF, Krol A, Kelley DE,Mooradian AD. Chronic treatment of African-American type 2diabetic patients with alpha-glucosidase inhibition. Diabetes Care1998 ; 21 (3) : 416-22.

3 - Johnston PS, Lebovitz HE, Coniff RF, Simonson DC, RaskinP, Munera CL. Advantages of alpha-glucosidase inhibition asmonotherapy in elderly type 2 diabetic patients. J Clin EndocrinolMetab 1998 ; 83 (5) : 1515-22.

4 - Mitrakou A, Tountas N, Raptis AE, Bauer RJ, Schulz H,Raptis SA. Long-term effectiveness of a new alpha-glucosidaseinhibitor (BAY m1099-miglitol) in insulin-treated type 2 diabetesmellitus. Diabet Med 1998 ; 15 (8) : 657-60.

5 - Pagano G, Marena S, Corgiat-Mansin L, Cravero F, Giorda C,Bozza M, Rossi CM. Comparison of miglitol and glibenclamidein diet-treated type 2 diabetic patients. Diabete Metab 1995 ; 21(3) : 162-7.

6 - Segal P, Feig PU, Schernthaner G, Ratzmann KP, Rybka J,Petzinna D, Berlin C. The efficacy and safety of miglitol therapycompared with glibenclamide in patients with NIDDM inadequa-tely controlled by diet alone. Diabetes Care 1997 ; 20 (5) : 687-91.


78



Natéglinide et pioglitazone

Deux autres dérivés - un glinide, le natéglinide, et une gli-tazone, la pioglitazone - ont obtenu récemment une AMMeuropéenne en 2001. Peu d'études ont été jusqu'alors publiées.

1. Natéglinide

1.1. Renseignements généraux et galéniques

AMM européenne accordée à Novartis Europharm Limited(janvier 2000). Code ATC : A1 0BX03

* PrésentationComprimés pelliculés dosés à 60 , 120 et 180 mg de natéglinide.Excipients : lactose monohydraté, cellulose microcristalli-ne, povidone, croscarmellose sodique, stéarate de magné-sium, oxyde de fer (rouge, E 172), hypromellose, dioxydede titane (E 171), talc, macrogol, silice colloïdale anhydre.

* Conservation : 2 ans, à température inférieure à 30°C.

1.2. Propriétés pharmacologiques

* Mécanisme d’action

Le natéglinide est un dérivé d'un acide aminé (phénylalani-ne). C’est un “glinide”, insulinosécrétagogue d'action rapi-de et de courte durée. Son effet est dépendant du fonction-nement des cellules bêta des îlots de Langhérans. Son mécanisme d’action est semblable à celui du répaglini-de (cf page 30). En association avec la metformine, qui agitessentiellement sur la glycémie à jeun, le natéglinide induitun effet additif sur le taux d'HbA1c, comparativement àchacun des médicaments administré seul, L'efficacité dunatéglinide a été inférieure à celle de la metformine enmonothérapie.

* Pharmacocinétique— Absorption et biodisponibilité : après administrationorale avant un repas, le natéglinide est rapidement absorbé,les pics moyens de concentrations plasmatiques étant géné-ralement atteints en moins d'une heure ; la biodisponibilitéabsolue par vole orale est estimée à 72 %.

— Distribution : le volume de distribution du natéglinide àl'état d'équilibre est d’environ 10 litres ; la liaison aux pro-téines sériques est très importante (97-99 %), essentielle-ment à l'albumine.

— Métabolisme : le natéglinide est largement métabolisé ; l'activité des deux principaux métabolites est respective-ment environ 5-6 et 3 fois moins importante que celle dunatéglinide. Seul le métabolite mineur isopropène exerce uneactivité, presque aussi importante que celle du natéglinide.

— Excrétion : le natéglinide et ses métabolites sont élimi-nés rapidement et totalement par voie urinaire (90 %) et voiefécale (10 %).

— Effet de l'alimentation : la vitesse d'absorption est ralen-tie (diminution du Cmax et et un allongement du Tmax),sans modification de l’AUC.

— Sous-populations : l'âge, le sexe, une insuffisance hépa-tique légère à modérée, une insuffisance rénale légère àmodérée (clairance de la créatinine de 31 -50 ml/min) etsévère (clairance de la créatinine de 15 - 30 ml/min) et nesubissant pas de dialyse, ne provoquent pas de manière cli-niquement significative de modifications cinétiques parrapport aux sujets sains.

1.3. Études cliniquesCf tableaux I.


Sur la base de l'expérience disponible avec le natéglini-de et les autres antidiabétiques oraux, les effets indési-rables suivants ont été observés {fréquences, définiespar : fréquent (entre 1/10 et 1/100), peu fréquent (entre1/100 et 1/1000), rare (entre 1/1000 et 1/10 000) et trèsrare (< 1/10 000)}.

* Hypoglycémie : dans les essais cliniques terminés, lessymptômes d'hypoglycémie ont été rapportés dans 10,4 %des cas avec le natéglinide en monothérapie et 14,5 % descas avec l'association natéglinide + metformine.

* Troubles du système immunitaireRare : réactions d'hypersensibilité tels que éruptions cuta-nées, démangeaisons et urticaire.

* Troubles du métabolisme et de nutrition Fréquent : symptômes suggestifs d'hypoglycémie.

* Troubles hépato-biliaires Rare : augmentations du taux des enzymes hépatiques. Ces augmentations, légères et transitoires, n'ont que rare-ment nécessité l'arrêt du traitement.

* Autres événements : troubles digestif, céphalées.

1.5. Renseignements thérapeutiques

* IndicationsLe natéglinide est indiqué en association avec la metformi-ne chez les patients présentant un diabète de type 2 insuffi-samment contrôlé par la dose maximale tolérée de metfor-mine en monothérapie.

79

Perspectives thérapeutiques



Tableau I : Natéglinide - Études cliniques


Nateglinide alone and in combination with metformin improves glycemic control by reducing mealtime glucose levels in type 2 diabetes - 2000 (5).

ObjectifÉtude de l'efficacité et de la toléran-ce du natéglinide et de la metformineseul et en association, chez le patientdiabétique de type 2 mal équilibrépar le régime seul.

MéthodologieÉtude randomisée, double aveugle701 patients.

Schéma posologique4 semaines de placebo.24 semaines de traitement.4 bras.

* Bras 1 (n = 179) : natéglinide120 mg avant les 3 principaux repas.

* Bras 2 (n = 178) : metformine 500 mg 3 fois par jour.

* Bras 3 (n = 172) : natéglinide + metformine.



Résultats

*HbA1c en fin détude : - bras 1 : diminution de 0,5 %,- bras 2 : diminution de 1,4 %,- bras 3 : diminution de 0,8 %,- bras 4 : augmentation de 0,5 % bras 1 et 2 versus bras 4 : p ≤ 0,0001,bras 3 versus bras 1 et 2 : p ≤ 0,01.

*Glycémie à jeun en fin détude : - bras 1 : diminution de 0,7 mmol/l,- bras 2 : diminution de 1,6 mmol/l,- bras 3 : diminution de 2,4 mmol/l,- bras 4 : augmentation de 0,4 mmol/l, bras 1 et 2 versus bras 4 : p ≤ 0,0001,bras 3 versus bras 1 et 2 : p ≤ 0,01.

* AUC de la glycémie post-prandiale(0-130 min)- bras 1 : diminution de 2,1mmol.h/l,- bras 2 : diminution de 1,1 mmol.h/l,- bras 3 : diminution de 2,5 mmol.h/l,- bras 4 : diminution de 0,6 mmol.h/l,bras 1 versus bras2 et 4 : p ≤ 0,0001,bras 3 versus bras 2 et 4 : p ≤ 0,0001.

ToléranceBonne tolérance dans les 4 bras.

InclusionHbA1c : entre 6,8 % et 11 %.

ExclusionNon renseigné

Évaluation- HbA1c.- Glycémie à jeun.- Glycémie post-prandiale.- AUC de la glycémie post-prandiale (Sustacal challenge)

Conclusion de l’étude

Natéglinide et metformine administrés en monothérapie permettent de contrôler la glycémie selon deux mécanismes dif-férents :- le natéglinide diminue l’hyperglycémie post-randiale, - la metformine diminue principalement la glycémie à jeun.Leur association a donc des effets complémentaires.

Remarque CNHIMLa comparaison de l’efficacité du natéglinide en association avec la metformine à celle de l’association metformine-sul-famide hypoglycémiant serait intéressante.



Tableau I : Natéglinide - Études cliniques (suite)


Rapid and short-acting mealtime insulin secretion with nateglinide controls both prandial and mean glycemia - 2000 (4).

ObjectifÉtude de l'efficacité et de la toléran-ce de 4 doses de natéglinide chez lepatient diabétique de type 2.

MéthodologieÉtude randomisée en double aveugle,versus placebo, multicentrique.289 patients.

Schéma posologique12 semaines de traitement.






Durée de l’étude :12 semaines

Résultats

* Après un repas d’épeuve (liquide) :En moins de 30 minutes, le natéglinide permetl’augmentation de l’insulinémie et la diminu-tion de la glycémie. La triglycéridémie n’estpas modifiée.

*HbA1c en fin détude : - bras 1 : non renseigné,- bras 2 : diminution de 0,45 %,- bras 3 : diminution de 0,62 %,- bras 4 : diminution de 0,64 % - bras 5 : non rapporté dans la publicationbras 2, 3, 4 versus bras 5 : p <0,05.

*Glycémie à jeun en fin détude : - bras 1 : non renseigné,- bras 2 : non renseigné,- bras 3 : diminution de - 1,14 mmol/l- bras 4 : non rapporté dans la publication,- bras 5 : non rapporté dans la publication,bras 3 versus bras 5 : p <0,01.

ToléranceLe natéglinide a été bien toléré quelle que soitla dose.

InclusionPatient diabétique de type 2.


Évaluation- HbA1c.- Glycémie à jeun.- Fructosamine.- Lipides sanguins.

Après un repas d’épeuve(liquide) :- glycémie et insulinémie,- peptide C,- triglycérides sanguins.


Le natéglinide permet un contrôle de la glycémie de manière dose-dépendant.



* Posologie et mode d'administrationLe natéglinide doit être pris 1 à 30 minutes avant les repas.La dose initiale recommandée est de 60 mg trois fois parjour avant les repas. Celle-ci peut être augmentée à 120 mgtrois fois par jour. La dose maximale recommandée parprise est de 180 mg à prendre avant les 3 principaux repas.En l'absence de donnée, le natéglinide n’est pas recomman-dé chez les patients de moins de 18 ans et chez l’insuffisanthépatique sévère. Aucun ajustement posologique n'estnécessaire chez les patients présentant une insuffisancehépatique ou rénale légère à modérée.

* Contre-indications- Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients- Diabète de type 1, acidocétose diabétique, avec ou sans coma.- Grossesse et allaitement- Insuffisance hépatique sévère.

* Précautions d'emploi- Le natéglinide ne peut pas être utilisé en monothérapie. - Risque d’hypoglycémies (majoré par des exercices phy-siques intenses ou par la consommation d'alcool).- Insuffisance hépatique modérée

* Interactions médicamenteuses- Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine(IEC) : majoration de l'effet hypoglycémiant du natéglinide.- Diurétiques, corticostéroïdes et bêta 2-agonistes : réduc-tion de l'effet hypoglycémiant du natéglinide.Il conviendra, lors de l'administration ou de l'arrêt de cestraitements, d'instaurer chez les patients sous natéglinideune surveillance étroite afin de déceler des modifications del'équilibre glycémique.

* Grossesse et allaitementLes études chez l'animal ont montré une toxicité sur ledéveloppement embryonnaire. Le natéglinide n'est pasrecommandé au cours de la grossesse.Bien que son passage dans le lait humain ne soit pas établi,le natéglinide ne doit pas être utilisé chez la femme qui allaite.

* SurdosageUn surdosage pourrait se traduire par un effet hypoglycé-miant exagéré et l'apparition de symptômes d'hypoglycé-mie. Le traitement consiste en l'administration de glucoseper os, voire en intraveineux en cas d’hypoglycémiessévères. En raison de la forte liaison aux protéines, la dia-lyse ne permet pas d’éliminer le natéglinide du sang.

2. Pioglitazone

2.1. Renseignements généraux et galéniques

AMM européenne accordée à Takeda Europe (février 2001)Code ATC : A1 0BG03.

* Présentation- Comprimés à 15 et 30 mg de chlorhydrate de pioglitazone.- Excipients : carmellose calcique, hydroxypropylcellulose,iglustine monohydraté et stéarate de magnésium.

* Conservation : 3 ans, sans précautions particulières.

2.2. Propriétés pharmacologiques

* Mécanisme d’actionLa pioglitazone est un agoniste sélectif des récepteursnucléaires PPAR-γ (peroxisornal proliferator activatedreceptor gamma ou récepteurs activateurs de la proliféra-tion des peroxisomes gamma). Son mécanisme d’action estsemblable à celui de la rosiglitazone (cf page 41).

* Pharmacocinétique— Absorption et biodisponibilité : après administrationorale, la pioglitazone est rapidement absorbée (Tmax = 2heures) ; les concentrations plasmatiques sont proportion-nelles à la dose ; l'administration répétée n'entraîne pas d'ac-cumulation de la substance active ou de ses métabolites ;l'absorption n'est pas influencée par la prise alimentaire. Labiodisponibilité absolue est supérieure à 80 %.

— Distribution : le volume de distribution estimé est de0,25 l/kg : la pioglitazone et tous les métabolites actifs sontfortement liés aux protéines plasmatiques (> 99 %).— Métabolisme : la pioglitazone est hydroxylée dans le foie ;l’un des métabolites est environ trois fois plus actif que lamolécule mère.

— Excrétion : l’élimination de la pioglitazone et de sesmétabolites se fait essentiellement dans les fèces (55 %) età un moindre degré dans les urines (45 %).

— Effet de l'alimentation : pas d’influence sur l’absorption.

— Sous-populations. L’âge n’influence pas la cinétique de la pioglitazone. . Chez l’insuffisant rénal, il est noté une diminution desconcentrations plasmatiques de la pioglitazone et de sesmétabolites mais la clairance plasmatique est inchangée.. Chez l’insuffisant hépatique, la concentration plasmatique totalereste inchangée, mais le volume de distribution est augmentée.

2.3. Études cliniquesCf tableaux II.


Les fréquences des effets rapportés sont définies comme suit :fréquent entre 1/10 et 1/100 ; rare > entre 1/100 et 1/1000.

* En association avec la metformine— Lignée sanguine rougeFréquent : anémie.

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— Métabolisme et nutritionFréquent : prise de poids.— Système nerveux central et périphériqueFréquent : céphalées.— Troubles de la visionFréquent : vision anormale.— Système gastro-intestinalRare : flatulence.— Système musculo-squelettiqueFréquent : arthralgie.— Système urinaireFréquent : hématurie.— Trouble de la reproductionFréquent : impuissance.

* En association avec un sulfamide hypoglycémiant— Métabolisme et nutritionFréquent : prise de poids. Rare : glycosurie, hypoglycémie, augmentation des LDH,augmentation de l'appétit.— Système nerveux central et périphériqueFréquent : sensations d'étourdissement.Rare : céphalées, vertiges.— Troubles de la vision :Rare : vision anormale.— Système gastro-intestinalFréquent : flatulence— Peau et annexesRare : sudation— Système urinaireRare : protéinurie— État généralRare : fatigue— Augmentation modérée du cholestérol total, principale-ment due à une augmentation du HDL-cholestérol.— Élévation des ALAT supérieure à 3 fois la limite supé-rieure de la normale, équivalente à celle du placebo.

2.5. Renseignements thérapeutiques

* IndicationsLa pioglitazone est indiquée dans le traitement du diabètede type 2, uniquement en association avec un hypoglycémiantoral lorsqu'une dose maximale tolérée d'une monothérapieorale par metformine ou sulfamide hypoglycémiant ne per-met pas d'obtenir un contrôle glycémique suffisant : - en association avec la metforrnine uniquement chez lespatients obèses, - en association avec un sulfamide hypoglycémiant unique-ment chez les patients intolérants à la metformine ou pourlesquels la metformine est contre-indiquée.

* Posologie et mode d'administrationLa pioglitazone est administrée par voie orale en une seuleprise par jour pendant ou en dehors des repas.

— Adulte. En association avec la metformine, la pioglitazone peutêtre utilisée à la dose de 15 ou 30 mg en une seule prisequotidienne. Lors de l'instauration du traitement par piogli-tazone, la metformine peut continuer à être administrée à lamême posologie.. En association aux sulfamides hypoglycémiants, elle peutêtre utilisée à la dose de 15 ou 30 mg en une seule prisequotidienne. Lors de l'instauration du traitement par piogli-tazone, le sulfamide hypoglycémiant peut continuer à êtreprésent à la même posologie. En cas d'hypoglycémie avé-rée, la dose de sulfamide hypoglycémiant devra être diminuée.

— Cas particuliers :. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez lesujet âgé, chez les patients atteints d'une insuffisance réna-le (clairance de la créatinine > 4 ml/min). . Elle ne doit pas être administrée chez les patients dialyséset chez les sujets de moins de 18 ans (absence d’informa-tion) ainsi que chez les patients en insuffisance hépatique.

* Contre-indications- Hypersensibilité à la pioglitazone ou à l'un des excipients.- Insuffisance cardiaque ou antécédents d'insuffisance car-diaque (NYHA stades I à IV).- Insuffisance hépatique.- Association avec l'insuline.

* Précautions d'emploiLa pioglitazone ne doit pas être utilisée en monothérapie. - Recherche des symptômes de rétention hydrique et d’in-suffisance cardiaque.- Surveillance périodique des enzymes hépatiques. Undosage des enzymes hépatiques devra être pratiqué avantl'instauration du traitement par pioglitazone. Un traitementpar pioglitazone ne devra pas être instauré chez les patientsayant des enzymes hépatiques élevées (ALAT > 2,5 fois lalimite supérieure de la normale). En cas d'ictère ou d'aug-mentation confirmée de 3 fois la normale des enzymeshépatiques, le traitement doit être interrompu.- Surveillance pondérale. Respect du régime alimentaire.- Recherche d’une éventuelle anémie.- Cycle ovarien. Du fait de l'amélioration de la sensibilité àl'insuline, une reprise de l'ovulation peut se produire chezles patientes ayant des cycles anovulatoires dus à l'insulino-résistance. Les patientes devront être informées du risquede grossesse et lorsqu'une patiente souhaite devenir encein-te ou devient enceinte, le traitement devra être arrêté.

* Interactions médicamenteusesLa pioglitazone n'a pas d'effet notoire sur la pharmacociné-tique et la pharmacodynamie de la digoxine, de la warfari-ne, de la phenprocoumone et de la metformine. Les inducteurs ou inhibiteurs des isoenzymes P450 nedevraient pas modifier de façon significative la pioglitazo-ne ou ses métabolites actifs.

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Tableau II : Pioglitazone - Études cliniques


Pioglitazone hydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus : a randomized, placebo-controlled study - 2000 (3).

ObjectifÉtude de l'efficacité et de la toléran-ce de la pioglitazone association à lametformine chez le patient diabé-tique de type 2.

MéthodologieÉtude randomisée, en double aveugle,puis ouverte.328 patients.


pioglitazone : 30 mg une fois par jour,+ metformine.

* Bras 2 (n = 160) : placebo + metformine.

* Étude ouverte (n = 154) :(72 semaines) :pioglitazone : 30 mg (jusqu’à 45 mg),+ metformine.


Résultats- Ont achevé l’étude : 249 patients.

154 sont recrutés dans l’étude ouverte

* HbA1c :- bras 1 : diminution de 0,83 %, - bras 2 : non rapporté dans la publication,bras 1 versus bras 2 : p ≤ 0,05.

* Glycémie à jeun :- bras 1 : diminution de 37,7 mg/dl,diminution apparaissant dès la première mesu-re à la 4ème semaine de traitement,- bras 2 : non rapporté dans la publication,bras 1 versus bras 2 : p ≤ 0,05.

* Triglycérides :- bras 1 : diminution de 18,2 %,- bras 2 : non rapporté dans la publication,bras 1 versus bras 2 : p ≤ 0,05.

* HDL cholestérol :- bras 1 : augmentation de 8,7 %,- bras 2 : non rapporté dans la publication,bras 1 versus bras 2 : p ≤ 0,05.

* HDL cholestérol :- bras 1 : augmentation de 8,7 %,- bras 2 : augmentation de 11,9 %,différence non significative.

* Cholestérol total :- bras 1 : augmentation de 4,1 %,- bras 2 : augmentation de 1,1 %,différence non significative.

* Étude ouverteHbA1c : diminution de 1,3 %, Glycémie à jeun : diminution de 63,0 mg/dl.

ToléranceLes deux traitements ont été bien tolérés.Aucun patient n’a eu une augmentation desALAT ≥ 3N.

Inclusion- HbA1c : ≥ 8 %. - Peptide C : > 10 ng/ml.- Patients traités par la metfor-mine depuis au moins 30 jours.- Âge moyen : 56 ans.- Race blanche : 84 %.- Hommes : 57 %

Exclusion- Rétinopathie.- Néphropathhie.- Neuropathie.- Insuffisance rénale. - Insuffisance hépatique.- Troubles cardiovasculaires.- Troubles cérébrovasculaires.

Évaluation- HbA1c.- Glycémie à jeun. - Lipides sanguins.


L’association pioglitazone + metformine permet un contrôle efficace etdurable de la glycémie chez les patients atteints de type 2, sans effethépatotoxique.



Tableau II : Pioglitazone - Études cliniques (suite)


Pioglitazone hydrochloride monotherapy improves glycemic control in the treatment of patients with type 2 diabetes: a 6-month randomized placebo-controlled dose-response study - 2000 (1).

ObjectifÉtude de l'efficacité et de la toléran-ce de 4 doses de pioglitazone enmonothérapie chez le patient diabé-tique de type 2.

MéthodologieÉtude randomisée en double aveugle,versus placebo, multicentrique.408 patients.

Schéma posologique26 semaines de traitement.

* Bras 1 (n = non renseigné) : pioglitazone7,5 mg 1 fois par jour.

* Bras 2 (n = non renseigné) : pioglitazone15 mg 1 fois par jour.

* Bras 3 (n = non renseigné) : pioglitazone30mg 1 fois par jour.

* Bras 4 (n = non renseigné) : pioglitazone45 mg 1 fois par jour.

* Bras 5 (n = non renseigné) : placebo.

Résultats

*HbA1c :- bras 1, 2, 3 et 4 :

diminution de 1,0 à 1,60 %,- bras 5 : non renseignébras 1, 2, 3, 4 versus bras 5 : différence significative,(différence plus marquée chez les patients naïfs :diminution de 2,55 % pour le bras 4).

*Glycémie à jeun :- bras 1, 2, 3 et 4 :

diminution de 39,1 à 65,3 mg/dl,dès la deuxième semaine de traitement,maximale à la 10-14ème semaine jusqu’à la fin de l’étude (26ème semaine),

- bras 5 : non renseignébras 1, 2, 3, 4 versus bras 5 : différence significative,(différence plus marquée chez les patients naïfs :diminution de 79,9 mg/dl pour le bras 4).

* Lipides sanguins :- Triglycéridesbras 1, 2, 3 et 4 : diminution significative ver-sus bras 5.

- HDL cholestérolbras 1, 2, 3 et 4 : augmentation significativeversus bras 5.

- LDL cholestérol et cholestérol totaldifférence non significative.

Tolérance

La tolérance dans chaque bras a été équivalen-te, sans signes d’hépatotoxicité ou d’augmenta-tion des ALAT.

Inclusion- HbA1c : ≥ 7 %. - Glycémie à jeun :

≥ 140 mg/dl.- Peptide C : > 1 ng/ml. - Patients naïfs ou déjà traités.


Évaluation- HbA1c. - Glycémie à jeun.- Lipides sanguins.


La pioglitazone permet un contrôle efficace et durable de la glycémiechez les patients atteints de type 2, avec un effet bénéfique sur leslipides sanguins et sans effet hépatotoxique.



Les AINS et la pioglitazone pouvant entraîner une rétentionhydrique, leur administration concomitante peut accroître lerisque d'oedème.

* Grossesse et allaitement

— Grossesse

Chez l'animal, les études de toxicité ont montré une dimi-nution de la croissance fœtale chez des fœtus exposés. Lapioglitazone ne doit pas être utilisée pendant la grossesse.

— Allaitement

En l'absence de données concernant le passage de la piogli-tazone dans le lait maternel, la pioglitazone ne doit pas êtreutilisée chez la femme qui allaite.

* SurdosageUn épisode d'hypoglycémie peut survenir en associa-tion avec les sulfamides hypoglycémiants ou l'insuline.En cas de surdosage, un traitement adapté à l'état cliniquedu patient doit être instauré.

Autres médicaments en développement

1. Les dérivés imidazoliniques

Les dérivés imidazoliniques agiraient en stimulant la sécré-tion d’insuline selon un mécanisme d’action dépendant del’entrée du calcium dans les cellules cibles. Ils n’auraientpas d’effet hypoglycémiant.

2. Les dérivés guanidiniques

Les dérivés guanidiniques seraient insulinosécréteurs, selonun mécanisme d'action dépendant des canaux potassiquesATP-dépendants de la cellule ß des îlots de Langhérans.

3. Autres médicaments

3.1. Dérivés du Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)

Des dérivés du peptide Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)sont à l'étude. Ce peptide est sécrété physiologiquement parles cellules L du tractus digestif inférieur (jéjunum distal,iléon et côlon) et active la sécrétion d'insuline en se fixantsur un récepteur de la cellule bêta pancréatique. Il a permisde corriger seul l'hyperglycémie à jeun de patients maléquilibrés sous traitement oral, mais n'a été utilisé qu'enperfusion intraveineuse ou injections sous-cutanées rap-prochées.

3.2. Benfluorex

Le benfluorex pourrait devenir plus qu'un simple adjuvantdu diabète asymptomatique avec surcharge pondérale : ilpermettrait de réduire les doses d'insuline chez des patientsdiabétiques de type 2 obèses insulino-traités, et son actionsur la glycémie pourrait être comparable à la metforminemais cela reste à confirmer (2).

3.3. Orlistat

L'orlistat est le premier inhibiteur des lipases intestinalescommercialisé dans l'obésité. Chez plus de 300 diabétiquesde type 2 traités par sulfamides pendant un an, ce médica-ment a permis parallèlement à la perte de poids : d'amélio-rer le contrôle glycémique par diminution de l'insulinoré-sistance liée à l'obésité et de diminuer la dose de sulfamide,mais il est encore coûteux et non remboursé (2).

3.4. Divers

- Vanadate : insulinomimétique.

- Agonistes des récepteurs bêta-3-adrénergiques : favori-sent la captation périphérique du glucose et la sensibilité àl’insuline.

- Dichloroacétate, dérivés des acides monocarboxyliqueshalogénés...


1 - Aronoff S, Rosenblatt S, Braithwaite S, Egan JW, MathisenAL, Schneider RL. Pioglitazone hydrochloride monotherapyimproves glycemic control in the treatment of patients with type2 diabetes : a 6-month randomized placebo-controlled dose-res-ponse study. The Pioglitazone 001 Study Group. Diabetes Care2000 ; 23 (11) : 1605-11.

2 - Brogard JM, Neyrolles N, Andres E, Blicklé JF.Actualitésdans les traitements de diabète de type 2. Renouveau des médica-ments de l'insulinorésistance; Rev Méd Interne 1999 ; 20 (suppl 3) :371-8.3 - Einhorn D, Rendell M, Rosenzweig J, Egan JW, Mathisen AL,Schneider RL. Pioglitazone hydrochloride in combination withmetformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a rando-mized, placebo-controlled study. The Pioglitazone 027 StudyGroup. Clin Ther 2000 ; 22 (12) : 1395-409.4 - Hanefeld M, Bouter KP, Dickinson S, Guitard C. Rapid andshort-acting mealtime insulin secretion with nateglinide controlsboth prandial and mean glycemia. Diabetes Care 2000 ; 23 (2) :202-7

5 - Horton ES, Clinkingbeard C, Gatlin M, Foley J,Mallows S, Shen S. Nateglinide alone and in combinationwith metformin improves glycemic control by reducingmealtime glucose levels in type 2 diabetes. Diabetes Care2000 ; 23 (11) : 1660-5

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Conclusion

La stratégie thérapeutique dans le diabète de type 2 a faitl'objet d'une importante mise au point représentée par lesdocuments incontournables que sont les recommandationsde l'AFSSAPS puis de l'ANAES. Elles accordent cependantpeu de place aux deux nouvelles familles de médicamentsque sont les glinides et les glitazones qui étaient encore seu-lement en développement au moment de leur parution.Pour certains auteurs (1), certains points essentiels méritentd'être nuancés.

Le premier est le seuil de HbA1c à partir duquel un traite-ment par antidiabétique oral doit être instauré. Certainsauteurs plaident pour une prescription de metformine oud'un inhibiteur des alphaglucosidases, sans risque d'hypo-glycémie, et ce quel que soit l'IMC du patient, dès que lavaleur d'HbA1c est supérieure à la normale (> 6 %).L'ANAES n'envisage une monothérapie que pour unevaleur supérieure à 6,5 % et en évaluant le rapport bénéfi-ce-risque de cette prescription.

Le deuxième point est le choix du traitement de premièreintention. L'ANAES ne recommande la metformine que sil'IMC est supérieur à 28 kg/m2, alors que la réduction pon-dérale due à la metformine est bénéfique pour l'équilibreglycémique de tous les patients (IMC < 28 inclus), et qu'aucontraire les sulfamides entraînent une prise de poids de 2 à 4 kg.

Ces mêmes auteurs insistent également sur la nécessitéd'une prescription d'insuline au coucher dès que la glycémieà jeun dépasse 9 à 10 mmol/l (1,60 ou 1,80 g/l) malgré l'as-sociation metformine-sulfamide, même si l'HbA1c estencore inférieure à 8 %, afin d'assurer une glycémie infé-rieure à 1,40 g/l au réveil et avant le stade de carence abso-lue en insuline.

En ce qui concerne les deux familles d'antidiabétiquesoraux les plus récentes - les glinides et les glitazones -, lerecul clinique est encore insuffisant.

Les glinides devront montrer en pratique si leurs rapportsbénéfice/risque et bénéfice/coût sont supérieurs à ceux dessulfamides, et si l'observance de ces traitements reste com-parable malgré un nombre de prises souvent plus élevé avecles glinides.

Si les glitazones diminuent la graisse viscérale et la stéato-se hépatique, elles entraînent aussi une prise de poids et uneaugmentation significative du LDL cholestérol dont l'im-pact sur la morbi-mortalité cardiovasculaire n'est pas enco-re évalué. La rosiglitazone et la pioglitazone devraient doncêtre indiquées dans l'insulinorésistance en deuxième inten-tion en association avec la metformine.

(1) - Grimaldi A, Hartemann-Heurtier A. Diabète de type 2: quel-le stratégie thérapeutique? Presse Med 2001 ; 30 (6) : 288-97.

AbstractNEW ORAL ANTIDIABETIC DRUGS IN TYPE 2 DIABETE TREATMENT

The type II diabete (non-insulin-dependent diabete) is a great public health problem because of the complications it pro-duces.Its etiology is various.The pancreas endocrinic activity involving insulin (pancreatic ß cells) and glucagon (pancreatic α cells) is responsible ofthe glycemia stability. The regulation of the insulin secretion is controlled by a “glucose detector”, which is located on theß cells membrane as soon as the glycemia exceed 6 mnol/l.The type II diabete physiopathology is characterised by a disturbed pancreatic hormonal secretion (decrease in insulinsecretion and increase in glucagon secretion) and an insulino-resistance. These troubles are more important in obese dia-betic people.The oral antidiabetic drugs combined with an appropriate diet constitute the main type II diabete treatment.Sulfonylurea and glinides (repaglinide, nateglinide) stimulate the insulin secretion. Metformin decreases the glucose hepa-tic production and could increase the insulin activity on muscular cells. Thiazolidinediones (glitazone : rosiglitazone, pio-glitazone) stimulate the lipogenesis. Alphaglucosidase inhibitors such as acarbose or miglitol, are essentially efficient onpostprandial glycemia. Sulfonylurea, glinides, glitazones and metformin decrease the insulino-resistance.The education of the patient is essential in the type II diabete treatment and in its follow-up.No antidiabetic drug is necessary if the glycated hemoglobin is ≤ 6,5% with a diet and physical activity only.If the glycated hemoglobin is > 6,5% an oral monotherapy and then a bitherapy must be prescribed. If the bitherapy is notefficient, then insulin is recommanded. The treatment monitoring is based upon glycated hemoglobin dosage every 3 to 4monthes, and eventually fructosamine and C peptide dosages. Complications have to be detected and treated as soon aspossible.

Key words : acarbose, diet, glycated hemoglobin, hyperglycaemia, insuline, metformine, miglitol, nateglinide, oral anti-diabetic, pioglitazone, repaglinide, review, rosiglitazone, type 2 diabete.



Annexe 1 : Éducation diététique du diabétique de type 2 (d’après ANAES 2000)

Faire au moins 3 repas par jour.

Arrêter tout grignotage entre les repas.

Manger peu de graisses.

Diminuer de façon préférentielle les graisses d’origine animale (viandes grasses, œufs, charcuterie, fromages, beurre,crème fraîche) mais aussi les aliments riches en gras tels que les fritures, les cacahuètes ou autres fruits oléagineux, leschocolats, les glaces, les pâtisseries et autres viennoiseries, les biscuits apéritifs.

Augmenter la fréquence de consommation des poissons. Préférer les viandes maigres (filet de porc, volailles sans la peau),les laitages écrémés ou demi-écrémés.

Choisir, pour cuisiner, des matières grasses d'origine végétale riches en acides gras monoinsaturés (olive, arachide, colza)ou polyinsaturés (tournesol, pépins de raisin, maïs, etc.) au détriment des acides gras saturés.

Favoriser les modes de cuisson sans graisse.

Éviter d'associer plusieurs aliments gras dans un même repas.

Manger suffisamment de glucides.

Privilégier la consommation de féculents (glucides complexes). Manger des fruits (glucides simples).

Répartir les glucides entre les différents repas (surtout en cas de traitement par sulfamides hypoglycémiants ou par insuli-ne).

La quantité est à évaluer en fonction de l'activité physique (professionnelle ou privée) et de l'âge.

Favoriser les glucides qui ont un index glycémique bas (fruits, lentilles, haricots blancs, pâtes, etc.).

Ne pas interdire les produits sucrés avec du saccharose (sucre de table), surtout s'ils sont consommés en fin de repas.Néanmoins, ils doivent être considérés en équivalence avec les autres aliments glucidiques du repas (attention, ils sont sou-vent gras, donc à consommer avec modération).

Les boissons sucrées sont les seuls interdits, sauf en cas d'hypoglycémie.

Proposer des édulcorants comme l’aspartam, la saccharine, l’acesulfame de potassium et les boissons édulcorées avec cesproduits (lire les étiquettes et comparer avec les produits de référence).

Manger des aliments riches en fibres : un fruit et/ou des légumes verts à chaque repas, penser aux céréales complètes etaux légumes secs.

La consommation d'alcool considérée comme acceptable est de l’ordre de 2 verres de vin par jour. Elle doit se faire aucours des repas.

Le pain doit faire partie de l’alimentation des diabétiques, à condition de le répartir entre les différents repas.



Annexe 2 : Suivi du patient diabétique de type 2 (d’après ANAES 2000)

Interrogatoire

- Éducation (autonomie, règles hygiéno-diététiques). - Éducation (autonomie, règles hygiéno-diététiques).- Observance du traitement. - Observance du traitement.- Autosurveillance glycémique (si prescrite). - Autosurveillance glycémique (si prescrite).- Problèmes psychosociaux. - Problèmes psychosociaux.

- Tabagisme ?- Évaluation complémentaire de la prise en charge de samaladie par le patient :“Savez-vous quels sont les résul-tats du dépistage des complications ?”, “Quand devez-vous être dépisté de nouveau ?”- Symptômes de complications cardio-vasculaires ou neurologiques.- Pour les femmes en âge de procréer : contraception oudésir d’enfant ?

Examen clinique : examen clinique complet et en particulier :

- Poids. - Examen des pieds : état cutané, neuropathie sensitive(monofilament nylon ± diapason).

- Tension artérielle. - Réflexes ostéotendineux.- Examen des pieds. - Palpation des pouls.

- Recherche de souffles abdominaux, fémoraux et carotidiens.

- Recherche d'une hypotension orthostatique.- Examen de la bouche, de la sphère ORL, de la peau.

Examens paracliniques

- HbAlc. - Examen par un ophtalmologiste.- ECG de repos.- Bilan lipidique à jeun : LDL, HDL, triglycérides

et cholestérol total.- Créatininémie et calcul de la clairance par la formule

de Cockcroft.- Protéinurie et hématurie, recherche d'infection par

bandelettes urinaires.- Si pas de protéinurie, recherche de microalbuminurie.

Lors de la première visite d'un patient diabétique :

- pour les patients dont le diabète est déjà connu : anamnèse du diabète, traitement actuel et résultats des bilans précédents,

- diabète nouvellement diagnostiqué : recherche de signes en rapport avec un diabète secondaire,

- pour tous : antécédents médicaux, traitements en cours, antécédent familiaux coronariens, d'hypertension artérielle et dedyslipidémie, habitudes alimentaires et activité physique, statut socio-économique,

- diagnostic éducatif : ”Que sait-il ? Quelles sont ses possibilités ?”

* pour un patient équilibré.

Tous les 3-4 mois* Une fois par an

Documents

Traitement du diabète de type 2