Le traitement du diabète de type II - chu … · Le traitement du diabète de type II Dr Magalie Miolanne-Debouit, Service de Nutrition Clinique, CHU Gabriel Montpied, Clermont-Ferrand

Le traitement du diabète de type II

Dr Magalie Miolanne-Debouit, Service de Nutrition C linique, CHU Gabriel Montpied, Clermont-Ferrand

2

GENERALITES

3

Epidémiologie

BEH 42-43 novembre 2010

• Prévalence du diabète traité ou non : 4,7% en 2006-2007

• Entre 2000 et 2009 :

� Prévalence du diabète traité a augmentée de 2,6% à 4,4%

� Taux de mortalité a baissé de 10%

• Un quart des diabétiques > 75 ans!!

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Diagnostic

� glycémie à jeun ≥ 1,26 g/l (7mmol/l) après un jeun de 8h vérifié à 2 reprises

� glycémie 2h après HGPO 75g ≥ 2 g/l (11,1 mmol/l)

� présence de symptômes (polyurie, polydipsie, amaigrissement) et glycémie ≥ 2 g/l (11,1 mmol/l)

OMS, 1999

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� HbA1c :� tous les 3 mois (4 fois par an) � Objectifs ? < 6,5% ou 7%

� Autosurveillance glycémique : � limitée à certains patients : 1 lecteur tous les 4 ans

� diabète mal contrôlé ou insulinosécréteurs : de 2 dextros par semaine à 2 dextros par jour

� insuline prévue ou 1 injection/jour : 2 à 4 dextros/jour � Insuline ≥2 injections/jour : ≥ 4 dextros/jour

� Objectifs :

� Avant les repas : 0,7 g/l à 1,2 g/l� En post-prandial (2h après le début du repas) : < 1, 8 g/l

HAS avril 2011

Contrôle de l’équilibre glycémique

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� HbA1c :� tous les 3 mois (4 fois par an) � Objectifs ? < 6,5% ou 7%

� Autosurveillance glycémique : � limitée à certains patients : 1 lecteur tous les 4 ans

� diabète mal contrôlé ou insulinosécréteurs : de 2 dextros par semaine à 2 dextros par jour

� insuline prévue ou 1 injection/jour : 2 à 4 dextros/jour � Insuline ≥2 injections/jour : ≥ 4 dextros/jour

� Objectifs :

� Avant les repas : 0,7 g/l à 1,2 g/l� En post-prandial (2h après le début du repas) : < 1, 8 g/l

HAS avril 2011

Arrêté ministériel 25 février 2011

remboursement limité à 200 bandelettes par an à

l’exception des patients sous insuline en cours ou prévue

Contrôle de l’équilibre glycémique

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Contrôle de l’équilibre glycémiquechez le sujet âgé

T Constans, Plasma glucose goals and therapeutic management in elderly diabetic patients, Diabetes Métab, 2005

2 g/l1,4 g/lGlycémie à jeun

ALFEDIAM

1999-7,5%

HbA1c

(tous les 3 mois)

EUGMS(European Union Geriatrics

Medicine Society)

2004

Recommandations

7,5% à 8,5%6,5% à 7,5%HbA1c

(tous les 6 mois)

1,26 à 1,6 g/l0,9 à 1,26 g/lGlycémie à jeun

Âgé fragileÂgé en bonne santé

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Bilan initial et suivi annuel

� TRIMESTRIEL � poids, tension artérielle � HbA1c

� ANNUEL� Clinique

� interrogatoire à la recherche de symptômes en faveur d'une atteinte cardio-vasculaire ou neurologique

� examen des pieds : état cutané, utilisation du monofilament en nylon et/ou diapason, ROT, gradation du risque podologique

� palpation des pouls , recherche de souffle abdominaux, fémoraux et carotidiens� recherche d'une hypotension orthostatique� examen de la bouche, de la sphère ORL, de la peau

ANAES 1999, ALFEDIAM 2004, HAS 2007

9

Bilan initial et suivi annuel

� ANNUEL

� Bilan biologique

� bilan lipidique après 12 h de jeun : CT, TG, HDL et LDL� créatininémie et calcul de la clairance par la formule de Cockcroft� protéinurie , hématurie, recherche d'infection par bandelettes urinaires. En l'absence de

protéinurie : recherche de microalbuminurie. En présence d’une protéinurie, la quantifier par une mesure sur les urines de 24 h.

� Bilan complémentaire :

� examen par un ophtalmologiste (acuité visuelle, tension oculaire, fond d’œil )� ECG de repos

� ECG d’effort (recherche d’une ischémie myocardique silencieuse) : diabétiques à haut risque vasculaire suivant les recommandations ALFEDIAM-Société Française de Cardiologie

� Échodoppler artériel : DT2>20 ans et autre fdr et/ou âge >40 ans puis tous les 5 ans voir moins en cas de tabagisme associé

� Bilan de tous les territoires si AOMI retrouvée

ANAES 1999, ALFEDIAM 2004, HAS 2007

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STRATEGIE THERAPEUTIQUE

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Recommandations HAS 2006

Seuil de prescription Stratégie thérapeutique Objecti f

HbA1c > 6%Etape 1

Mesure hygiéno-diététiques (MHD) HbA1c < 6 %

Si malgré étape 1HbA1c > 6 % (à la phase précoce du diabète) Si malgré étape 1HbA1c > 6,5 %

Etape 2MONOTHERAPIE + MHD : Metformine voire IAG

MONOTHERAPIE au choix + MHDMetformine ou IAG ou SU ou Glinides

MaintenirHbA1c < 6,5 %

Si malgré étape 2HbA1c > 6,5 %

Etape 3BITHERAPIE + MHD

RamenerHbA1c < 6,5 %

Si malgré étape 3HbA1c > 7 %

Etape 4TRITHERAPIE + MHD ou INSULINE ±±±± ADO + MHD

RamenerHbA1c < 7 %


Etape 5INSULINE ±±±± ADO + MHD INSULINE FRACTIONNEE + MHD

RamenerHbA1c < 7 %

ADO = Antidiabétiques oraux, IAG = Inhibiteurs des alpha-glucosidases, SU = sulfamides hypoglycémiants, insuline + ADO = mise à l’insuline : intermédiaire ou lente le soir ; insuline fractionnée : > 1 injection / J soit 2 à 4 / J MHD = mesures hygiénodiététiques

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Recommandations HAS 2006

Seuil de prescription Stratégie thérapeutique Objecti f

HbA1c > 6%Etape 1

Mesure hygiéno-diététiques (MHD) HbA1c < 6 %

Si malgré étape 1HbA1c > 6 % (à la phase précoce du diabète) Si malgré étape 1HbA1c > 6,5 %

Etape 2MONOTHERAPIE + MHD : Metformine voire IAG

MONOTHERAPIE au choix + MHDMetformine ou IAG ou SU ou Glinides

MaintenirHbA1c < 6,5 %

Si malgré étape 2HbA1c > 6,5 %

Etape 3BITHERAPIE + MHD

RamenerHbA1c < 6,5 %


Etape 4TRITHERAPIE + MHD ou INSULINE ±±±± ADO + MHD

RamenerHbA1c < 7 %


Etape 5INSULINE ±±±± ADO + MHD INSULINE FRACTIONNEE + MHD

RamenerHbA1c < 7 %

ADO = Antidiabétiques oraux, IAG = Inhibiteurs des alpha-glucosidases, SU = sulfamides hypoglycémiants, insuline + ADO = mise à l’insuline : intermédiaire ou lente le soir ; insuline fractionnée : > 1 injection / J soit 2 à 4 / J MHD = mesures hygiénodiététiques

2 MAI 2011

retrait par la HAS des recommandations de bonnes pratiques

élaborées par l’afssaps et la HAS en novembre 2006

« traitement médicamenteux du diabète de type 2 »

(conflit d’intérêt)

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Nouvelles recommandations

� Attendues pour 2012!!!� Nouvelles classes (incrétines)

� Données pharmacovigilance (glitazones)

� Données études morbi-mortalité (ACCORD, ADVANCE, VADT, UKPDS)

� Recommandations de l’ADA (janvier 2010) et de l’EASD (2009)

� Données économiques

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Etudes de morbi-mortalité

� UKPDS : � Intérêt d’un traitement précoce pour réduire les co mplications micro et

macrovasculaires (IDM) 10 ans après

� ACCORD : � mortalité plus élevée sous traitement intensif avec baisse rapide de l’HbA1c

(plus d’hypoglycémies graves et de prises de poids mais pas plus d’événements cardiovasculaires majeurs) � arrêt prématuré de l’étude après 3 ans ½

� ADVANCE : � moins de microangiopathies à 5 ans sous traitement intensif mais avec baisse

progressive de l’HbA1c (sans modifications des évènements cardiovx)

� Baisse de 33% néphropathies, 24% décès cardiovx, 18% mortalité toute cause en contrôlant intensivement le diabète et l’HTA

� VADT :� Pas de baisse des événements cardiovx majeurs sous ttt intensif à 6 ans

� Léger effet sur la progression de la néphropathie

HAS recommandations de bonne pratique / note de cadrage

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UKPDS : améliorer l’HbA1c réduit les complications du diabète

Chaque reduction de 1 %

d’HbA 1cREDUCTION DU RISQUE*

1%

Mortalitédue au diabète

Infarctus du Myocarde

Complications Microvasculaires

MaladieVasculaire

Périphérique

0

20

40

60

80

100

120

140

160

5 6 7 8 9 10 11

Tous crit¸res

Crit¸re Microvasculaire

Infarctus du Myocarde

21%

14%

37%

43%

Inci

denc

e aj

usté

epo

ur 1

,000

per

sonn

es-a

nnée

(%)

HbA1c moyenne (%)

N=4,585Incidence des Complications

Risque RelatifN = 3642

Stratton IM et al. BMJ 2000;321:405–412

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ANTIDIABETIQUES « ORAUX »

17

AMM

engouement

1ères déceptions

retrait ?

discussionsur son avenir

nouveau statut

nouveau succès

désaffection progressive

d’après André Scheen. Liège

La vie d’un médicament…

18

AMM

engouement

1ères déceptions

retrait ?

discussionsur son avenir

nouveau statut

nouveau succès

désaffection progressive

d’après André Scheen. Liège

La vie d’un médicament…

Acomplia ® oct 2008Mediator ® nov 2009Avandia® nov 2010

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Régulation de la glycémie

Augmentation de l’apport oral

en glucose

Augmentation de la libération d’insuline

Diminution de la sécrétion De glucagon

maintien du contrôle

de la glycémie

Augmentation de la captation du glucose

par le muscle et les tissus périphériques

Diminution de la production

hépatique de glucose Foie

20

Physiopathologie du diabète de type 2

Hyperglycémie

Foie

Production excessive de glucose

Résistance à l’insuline = moins de captage du glucose

Pancréas

Muscle et adipocyte

Excès de glucagon

Ilôt

Moins d’insuline

Moinsd’insuline

Cellule alphaProduit un excès de glucagon

CellulebêtaProduitmoinsd’insuline

D’après Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In : Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384.

21

Physiopathologie du diabète de type 2

Hyperglycémie

Foie

Production excessive de glucose

Résistance à l’insuline = moins de captage du glucose

Pancréas

Muscle et adipocyte

Excès de glucagon

Ilôt

Moins d’insuline

Moinsd’insuline

Cellule alphaProduit un excès de glucagon

CellulebêtaProduitmoinsd’insuline

Biguanides�� production hépatique de

glucose


glucose

Inhibiteursalpha

Glucosidase�� absorptiondes glucides

Inhibiteursalpha


Thiazolidinediones�� de l’insulinorésistance

Thiazolidinediones�� de l’insulinorésistance

sulfamidessulfamides

glinidesglinides

incrétinesincrétines

Insulinosécréteurs �� la sécrétion d’insuline


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Mécanismes d’action

Biguanides �� production hépatique de

glucose


glucoseBiguanides

↑ sensibilité à l’insuline

Biguanides↑ sensibilité à l’insuline

MetformineStagid® 700 (280)

Glucophage ®500, 850,1000

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Biguanides

� Pas de risque d’hypoglycémie, pas de prise de poids

� Metformine = GLUCOPHAGE® 500, 850, 1000

� Embonate de Métformine = STAGID® 700 (= 280 mg)

� ESI : troubles digestifs (nausées, diarrhées : minimisés par posologies progressives, prise pdt repas, association ½ sachet de QUESTRAN), rare acidose lactique si insuffisance rénale

� CI si insuf rénale avec Créat < 60 mL/min, insuf hépatique, toutes situations pourvoyeuses d’hypoxémie, grossesse, arrêt du ttt 48h avant anesthésie générale ou injection IV de produit de contraste

24


AcarboseGlucor® 50-100

MiglitolDiastabol ®

Inhibiteursalpha


Inhibiteursalpha


25

Les inhibiteurs des ALPHA Glucosidases

Retardent l’absorption des glucides ingérésPas de CI, effet sur la post-prandiale (limité)

� Acarbose = GLUCOR® 50,100

� Miglitol = DIASTABOL®50,100

� ESI : Flatulences, troubles digestifs

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Daonil® 1,25 - 2,5 - 5Diamicron® 80 - LM30-LM60

Amarel ® 1- 2- 3- 4

Glibénèse ®

27



glucose


glucose

Associations

Glucovance®Metf 500+

Glibenclamide 2,5 ou 5

28

Les sulfamides

Stimulent la sécrétion d’insuline par action directe sur les cellules B du pancréas (-1 à 2% d’HbA1C)

� Gliclazide = DIAMICRON® 80, 30 LM, 60 LM

� Glimépiride = AMAREL ®1,2,3,4 mg

� Glibenclamide = DAONIL ®Faible 1.25, HEMI DAONIL 2.5, DAONIL 5, EUGLUCAN 5

� Glipizide = GLIBENESE®, MINIDIAB®, OZIDIA® (demi-vie plus courte 2à 4h)

� ESI = Hypoglycémie (favorisé par l’alcool, le jeûne, l’exercice physique), prise de poids� Médicaments susceptibles de potentialiser l'action hypoglycémiante :

� le miconazole (DAKTARIN), le trimethoprime sulfamethoxazole (BACTRIM), les fibrates (LIPANTHYL, BEFIZAL, LIPUR...), le dextropopoxyphène (ANTALVIC, DIANTALVIC), les IEC

� tout médicament susceptible d'entraîner une insuffisance rénale aiguë

� CI si insuf rénale avec Créat < 30 ml/min, insuf hépatocellulaire, éthylisme chronique, grossesse

29




glinidesglinides

RépaglinideNovonorm ® O,5-1-2

30

Les Glinides

Stimulent la sécrétion d’insuline, mais demie-vie plus courte que les sulfamides � action sur la glycémie post-prandiale

� Répaglinide = NOVONORM ®0,5; 1 ; 2 mg� Natéglinide = STARLIX®

� ESI : prise de poids, risque d’hypoglycémie (arrêt si jeûne)

� CI si insuf hépatique mais utilisable si insuf rénale

31





32

Actions des incrétines

GLP1Sécrété par intestin

(iléon et colon)Dégradé par DPP4

33

Insulino sécrètion

sécrètion de glucagon

Vidange Gastrique

Appétit

Cardioprotection

Débit cardiaque

Biosynthèse de l’insuline

Prolifération des cellules ββββApoptosis de cellules ββββ

Neuroprotection

Production de glucose

Sensibilité à l’Insuline

Cerveau

Coeur

Tube digestif

Foie

Muscle

Estomac

GLP-1

Adapté de Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153–165.

Actions des incrétines

pancréas

34





Exenatidebyetta®

Liraglutidevictoza ®

GLP1GLP1

IDDP4 : gliptinesIDDP4 : gliptines

SitagliptineJanuvia®Xelevia®

VidagliptineGalvus®

SaxagliptineOnglyza®

35


glucose


glucose

Associations

Janumet ®Velmetia®

Metf+Sitagliptine50

Eucréas ®Metf+

vidagliptine50

IDDP4 : gliptinesIDDP4 : gliptines

36

www.afssaps.fr

37

ANALOGUES DU GLP 1

110€ / mois

à 175 € / mois

110€ / mois

REMBOURSEMENT

NOVONORDISK

LILLY

FIRME

Mars

2010

Avril

2008

VENTE

FRANCE

Cl créat<60ml/min

Insuffisance hépatique

Maladie inflammatoire de l’intestin, gastroparésie

<18 ans et >70-75 ans

Insuffisance cardiaque

Peu d’interaction cytochrome P450

Assos insuline

Surveiller INR

Nausées,

vomissement, diarrhée,

déshydratation

céphalées

Pancréatite ?

Cancer pancréas?

CMT?

�Bittt metf ou SU (baisser SU)

�Trittt metf + SU (baisser SU)

�Tritttmetf+glitazone

0,6 mg/j 1 semaine puis 1,2 voire 1,8 mg/jour

(sous-cut)

Victoza®Liraglutide

Cl créat < 30ml/min

Maladie gastro-intestinale sévère

<18 ans et >70-75 ans

Assos insuline, glucor

Diminution absorption ttt àfenêtre thérapeutique étroite / tttnécessitant absorption intestinale rapide,

↑ INR sous coumadine

Antibio, IPP et CO à prendre 1h avant Byetta

Nausées, vomissement, diarrhée +++

Baisse appétit

Perte de poids

Pancréatite ?

Cancer pancréas?

�Bittt metf ou SU (baisser SU) ou glitazone


�Tritttmetf+glitazone

5µgx2/j pdt 1 mois

puis 10µgX2/j

injections ss-cut

1h avant les repas

matin et soir

Byetta®Exénatide

CONTRE-INDICATIONS / PRECAUTIONS D’EMPLOIVIGILANCEAMMPOSOLOGIEDENOMINATIONSUBSTANCE

ACTIVE

Afssaps & VIDAL

38

IDPP4

45 € / mois

25 à 50€ / mois

45 € / mois

Non rembourséen fév 2011

REMBOURSEMENT

BMS/

ASTR

AZENECA

NOVARTIS

MSD

FIRME

Sept

2010

Aout

2009

Mars

2008

VENTE

FRANCE

Cl créat<60ml/min

Insuff hépatique CI stade C, précaution stade B

<18 ans et >75 ans

Insuff cardiaque NYHA III et IV (précaution I et II)

Contient lactose

Pas d’étude immunodéprimés

Interaction inducteurs CYP3A4

Métabolisme médié par cytochrome P450 3A4/5

Infections

Pancréatite?Hypersensibilitégrave?


5mg

1cp/jOnglyza®Saxagliptine

Cl créat<60ml/min

Insuff hépatique ou ALAT ou ASAT > 3N

<18 ans

Insuff cardiaque NYHA III et IV (précaution I et II)

Contient lactose

Faible potentiel d’interaction

Ni substrat, ni inhibiteur, ni inducteur des enzymes du CYP450

�dosage ASAT ALAT avant puis tous les 3 mois pendant 1 an, arrêt si >3N ou ictère

�Surveillance cutanée

�Bittt metf ou glitazone à 50mg X 2/j

�Bittt SU à 50mg/j

50mg

1ou 2 cp/j

Galvus®

Eucréas ®Vidagliptine

Cl créat<60ml/min

Insuff hépatique sévère (SCP>9)

<18 ans et >75 ans

Peu d’interaction avec les substrats du CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 et du système de transport cationique organique (OCT)

Troubles gastroentéro

Infections

Arthrose

Pancréatite?

Atteinte musculaire?

�Monottt (metf CI ou mal tolérée)



�Trittt metf+glitazone

�Assos insuline (avec ou sans metf)

100mg

1cp/j

Januvia®

Janumet ®

Xelevia®

Velmetia ®

Sitagliptine

CONTRE-INDICATION /

PRECAUTIONS D’EMPLOIVIGILANCEAMMPOSOLOGIEDENOMINATIONSUBSTANCE

ACTIVE

Afssaps & VIDAL

39


Thiazolidinediones �� de l’insulinorésistance


Thiazolidinedionesfonction ββββ préservée

Thiazolidinedionesfonction ββββ préservée

PioglitazoneActos®

RosiglitazoneAvandia ®

40


glucose


glucose

Associations

Competact®Metf850+Piog15



41

Les Glitazones (thiazolidinediones)

� Augmentation de la sensibilité du tissu adipeux à l'insuline et inhibition de la néoglucogénèse = diminuent l’insulinorésistance (pas de risque d’hypoglycémie)

� Diminution des triglycérides et augmentation du HDL-cholestérol = amélioration du profil métabolique

� Pourraient préserver, voire améliorer le potentiel insulinosécréteur des cellules bêta des îlots de Langerhans

� Rosiglitazone = AVANDIA®(retiré du marché 2010)

� Pioglitazone = ACTOS®

� ESI = œdèmes, prise de poids, augmentation de la réabsorption du sodium au niveau rénal (CI si insuf cardiaque congestive), risque de fractures, risque potentiel d'hépatotoxicité,

42

www.afssaps.fr

43




glinidesglinides


Inhibiteursalpha


Inhibiteursalpha



glucose


glucose

Insulinosécréteurs�� la sécrétion d’insuline

Insulinosécréteurs�� la sécrétion d’insuline

??

Au total

44

www.afssaps.fr

45

CONCLUSION

46

Régime et activité physique

Monothérapie orale

Bithérapie orale

Trithérapie orale ou Insuline

Insuline seule ±±±± ADO

L’escalade thérapeutique demeure la règle

� Progression de la maladie

� Échappement du traitement

� � de l’HbA1c

47

Conclusion

� Attente de recommandations� Alimentation sans sucres rapides et activité physique

� Metformine en 1ère intention ?

� Prudence pioglitazones et incrétines

� Traitement des autres facteurs de risque (HTA, dyslipidémie, tabac…)

� Bilan et prévention cardiovasculaires +++

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