Chémokines: au-delà de leur implication dans l'inflammation

Chemokines : au-de15 de leur implication dans l’inflammation

Christelle Marie, Jean-Marc Cavaillon

Les chemokines constituent une famille de cytokines prksentant des parent& biochimiques et posskdant divers pouvoirs chimiotactiques pour les cellules nucl&es sanguines. Essentielles au recrutement des cellules inflammatoires sur le site d’une agression, elles participent bgalement i la r6ponse immunitaire, l’angiogen&e, l’h6matopoGse et interagissent avec le systeme nerveux central.

Plus r&emment, encore, le clonage systkmatique de g&es, grdce aux avanc6es technologiques conside- rables dans ce domaine, a permis la decouverte de nombreuses nouvelles chkmokines et un klargissement des activites biologiques attribua- bles $ cette famille de cytokines. Ainsi, la dkcouverte r&ente de l’implication de certaines chkmokines et de leurs r&epteurs dans les me-

Unit6 d’immuno-allergic, lnstitut Pasteur, 28, rue canismes physiopathologiques du du Dr-Roux, 75015 Paris, France. sida a fait naitre un r6el regain d’in-

ANNALES DE L’INSTITUT PASTEUR / actualit& (1998) 9,2,191-210 0 Elsevier, Paris

L es chemokines constituent une famille de petites proteines, de masse molaire comprise entre

8 et 12 kDa, rkcemment d&rites et intenskment etudikes du fait de leur capacitk a recruter et ?I activer les cellules circulantes sur les sites inflammatoires et done ?I jouer un rBle prkpondkrant au tours des processus inflammatoires. Le terme cc chkmokines >> a 6t6 propose en 1992 pour regrouper au sein de cette famille les diffkrentes cytokines qui possPdent to&es en commun un pouvoir chimiotactique et dont les membres prgsentent 20 B 88 % d’homologie. Ce sont les h6- matologistes qui les premiers, entre 1977 et 1978, decouvrirent les deux premiers membres de cette famille. 11 s’agissait du c< platelet factor-4 B

(PF-4) et de la P-thromboglobuline

(P-TG), tous deux lib&& par les plaquettes activges. Les immunolo- gistes prennent la relPve et d&ri- vent en 1985 un peptide IPlO (gamma interferon inducible protein 10) produit par les macrophages acti- v@s par l’interfkron gamma. De trils nombreux membres de cette famille, dont l’interleukine-8, ont 6t6 decrits 5 partir de 1987.

t&3 pour cette famille de cytokines.

1. La famille des chkmokines

n 1.1. Classification

A ce jour, une quarantaine de ch& mokines humaines diff&entes ont & identifiees. On estime qu’il pourrait en exister plus de cinquante. Les chemokines sent caract&i&es par la pr&ence de quatre cyst&nes en position conserv& qui, en permettant la formation de ponts disulfure, leur conf&ent une structure tertiaire caract&istique (figure 1). Cette famille a longtemps & subdivisee en deux sous-groupes selon la position des deux premiPres cystCines qui sont soit adjacentes (sous-groupe CC ou chemokines-P), soit s6par6es par un acide amin (sous-groupe CXC ou

chemokines-a). Cette distinction structurale est gent?alement corn% lee avec des propriMs biologiques diffkrentes. La plupart des chemokines-a sont chimiotactiques pour les neutrophiles mais pas pour les monocytes, tandis que les chkmokines-p sont chimiotactiques pour les monocytes mais pas pour les neutrophiles. Cependant, cette rPgle n’est pas absolue et doit $tre pond& r6e au regard des nouvelles chemokines d&rites comme le stromal celI derived factor-l ou SDF-1 (chemokine-a) ou la leukotactine-1 (chbmokine-P) toutes deux chimiotactiques pour les neutrophiles et les monocytes (tableau I>. Deux nouveaux sous-groupes sont rbcemment ve- nus agrandir cette famille : le sous- groupe C, dont la lymphotactine est actuellement l’unique representant, ne possede que deux des quatre cys-

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Acronymes utilisk dans ce texte

AMAC-1 : alternative macrophage activation-associated CC chemokine-1 ATAC : activation-induced, T cell-derived, and chemokine related BLC : B-lymphocyte chemoattractant B-TG : beta-thromboglobulin CICN : cytokine-induced neutrophil chemoattractant CTAPIII : connective tissue activating peptide III CKBB : CC chemokine PS ENA : epithelial derived neutrophil attractant 78 GCP-2 : granulocyte chemotactic protein 2 GRO : growth-related oncogene HCC : hemofiltrate/human CC chemokine IL-8 : interleukine-8 II’10 : gamma interferon inducible protein 10 I-TAC : interferon inducible T-cell alpha chemoattractant LARC : liver and activation-regulated chemokine LMC : lymphocyte and monocyte chemoattractant MCAF : monocyte chemotactic and activating factor MCI’ : monocyte chemoattractant protein MDC : macrophage-derived chemokine

MDNCF : monocyte-derived neutrophil chemotactic factor ‘MGSA : melanocyte growth stimulatory activity MIG : monokine induced by IFN-y MIP : macrophage inf7ammatory protein MONAP : monocyte-derived neutrophil activating peptide MPIF : myeloid progenitor inhibitory factor MRP : MIP-related protein NAF : neutrophil activating factor NAP : neutrophil activating protein PARC : pulmonary and activation-regulated chemokine PBP : platelet basic protein PF4 : platelet factor 4 RANTES : regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted SDF-1 : stromal cell derived factor-l SLC : secondary lymphoid-tissue chemokine SCM-l : single cystein motif-l 6Ckine : j3 (CC) chemokine that exhibits an unusual pattern of six conserved cysteines STCP-1 : stimulated T cell chemotactic protein-l TARC : thymus and activation-regulated chemokine TECK : thymus expressed chemokine

FAMILLE STRUCTURE LOCUS - 1

cxc

cc

C

cxxxc

cxc C C NH2 1 1 1 .’ : I

I31 02 A COOH 4q12-21

83 h&e a sauf SDFI (chromosome IO:

cc C C NH2 ’ ’ -COOH 17q11.2-21

Rl 82 03 h&lice cx sauf MIP-3u (chromosome 2: MIP-3p (chromosome 9:

TARC & MDC (chromosome 16:

C C C NH2 1 I c I.

- COOH Bl 02 83 heYice a

1 q23

16ql3

COOH

Domaine cyioplasmique transmembranaire 1

Figure 1. La famille des ch6mokines (d’aprts B.J. Rollins, Blood 1997, 90, 909-928). La farnile des chdmokines est subdivistie en sowfamilies ayant des caracf&istiques structurales et g&omiques particuli&es (nombre de cyst&nes conserGes, nombre d’acides aminks compris entre la premibre et la deuxitme cysfbine et localisation chromosomique). Toufes /es chemokines onf une structure de base commune compos6e de trois feuillets p (not& p I g p3) et d’une h&e a en C terminal. La fractalkine (chbmokine CXXXC) poss&de le module caract&istique des chdmokines prolong6 par une structure d’unit& r6pMes de mucine, d’un domaine fransmembranaire et d’une courte queue cytoplasmique.

teines conservees tandis que dans le sous-groupe CXXXC, les deux premieres cysteines sont &par&es par trois acides amines. La fractalkine ou neurotactine est actuellement I’unique representant de ce genre. De faGon interessante, les premieres experiences concernant la lymphotactine indiquent qu’elle exerce une activite chimiotactique pour les lymphocytes T et B mais pas pour les monocytes ni les neutrophiles. Une autre particularite de ces chemokines est que les genes des chemokines CXC forment un cluster sur le chromosome 4, ceux des chemokines CC sont situ& sur le chromosome 17, tandis que les genes de la lymphotactine et de la fractalkine sont localises sur les chromosomes 1 et 16, respectivement. Cet arrangement suggere qu’a l’interieur d’une sous-famille les chemokines d&vent d’un gene an- cestral commun et que les differentes sous-familles ont &oh& separement. 11 faut cependant souligner qu’il existe des exceptions a cette regle et que le gene de SDF-1 est sur le chromosome 10, celui de MIP-38 se situe sur le chromosome 9, celui de MIP- 30. sur le chromosome 2 (MB? : macrophage inflammatory protein), et

192 ANNALES DE L’INSTITUT PASTEUR / actualit& (1998) 9,2

ceux de TARC et MDC sur le chromosome 16.

w 1.2. Les gibes des chbmokines

L’analyse des genes de certaines chemokines d&rites a ce jour r&Ye qu’ils sont constitues de 3 a 4 exons et de 2 a 3 introns dans le cas des chemokines CXC. Malgre cette I& gere variation, les similitudes qui existent entre les jonctions et la taille des introns et des exons des differents membres de cette famille, en plus de leur localisation chromosomique, confirment que tous ces genes derivent d’un ancetre commun. Uarrangement des genes des chemokines CC est plus homogene : tous ceux etudies a ce jour sont constitues de 3 exons et de 2 introns. Enfin, un sequencage systematique des sequences promotrices en amont du premier exon a egalement ete effectue pour un certain nombre de chemokines. Cette region est constituee de multiples sites poten- tiels de fixation pour des facteurs de transcription dont les plus fre- quents sont NFKB (nztcleav fuctor

KB), C/EPB (cis-regulatory enhancer binding protein), AI’-1, -2 et/au -3 (adaptnto~ protein-l, -2 et/au -3) et GRE (glucocorticoid responsive ele- ment). Le nombre, l’agencement et la combinaison de ces differents sites sont extremement variables d’un promoteur a I’autre [1161 et la recherche des regions promotrices minimales necessaires a la transcription des genes des chemokines revele une grande variabilite selon la chemokine etudiee et le type d’in- ducteur utilise. Ainsi, bien que les sequences promotrices de l’IL-8 (interleukine-8) et de l’ENA78 (epithelial derived neutrophil attractant 78) possedent toutes les deux un site de fixation pour NFKB et C/EPB, la transcription du gene de l’IL-8 induite par le TNF, l’IL-1 ou la PMA requiert imperativement la presence des deux sites tandis que dans le cas de ENA78, le seul site NFKB est suffisant [18]. La transfection de cellules epitheliales par une molecule IKB resistante a la degradation et a la phosphorylation previent la

Tableau Ia. Les chemokines CXC humaines et leur pouvoir chimiotactique.

‘BP /CTAPlll/ &TC

NAP-2

GROa I L GROP

GROy

ENA7f I SCP-2

SDF-I

PF4

IPlO

MIG

BLC

I-TAC

+

m*- I

I

- : absence d’actiwtC; k : nctw116 faible; + : actnak d&nontlCe: ++ : acti\itt’ forte

Tableau Ib. Les chemokines CC humaines et leur pouvoir chimiotactique.

NOMS

MCP-1

MCP-2

MCP-3

MCP-4

MCP-5

MIP-la

MIP-1 p

MIP-16

MIP-3a

MIP-3P

MIP-4

MIP-5

RANTE

EOTAX

EOTAX

SLC

I-309

HCC-1

HCCQ

HCC-4

MDC

LEUKO

TARC

TECK

STCP-1

LMC

PARC

CKPX

YNONYMI

- -

-

- - -

f

-

- -

+

- - -

-

+

-

ANNALES DE L’INSTITUT PASTEUR / actualit& (1998) 9, 193

Tableau Ic. Liste des chemokines C et CXXXC humaines et de leur pouvoir chimiotactique.

FRACTALKINE + / NEUROTACTINE

++

+ + 1

translocation nucleaire de NFKB et la production d’IL-8 par les cellules activees par 1’IL-1 [50].

4 1.3. ChCmokines CXC

Les chemokines CXC ont entre 24 et 88 % d’homologie de sequence en acides amines (fableau IO. Elles sont de plus subdivisees en deux sous- groupes selon qu’elles possedent ou non une sequence ELR (acide glutamique-leucine-arginine) en amont de la sequence CXC du tote N- terminal de la proteine. La presence de ce motif correle avec une activite chimiotactique et activa- trite (c’est-a-dire degranulation, augmentation du calcium intracellulaire) des neutrophiles et est necessaire a l’interaction de ces chemokines avec les recepteurs CXCRl et/au CXCR2. Cependant, la presence du motif ELR est necessaire mais pas suffisante h l’induction de I’activite chimiotactique pour les neutrophiles et il semblerait que la distance entre I’acide amine N-terminal et la sequence ELR determine l’amplitude de l’activite. Ainsi, le PBP (pIat& basic protein), le CTA- PI11 (connective tissue activating pep- fide) et la B-TG (beta-fhromboglobw line) ne sont pas chimiotactiques pour les neutrophiles. Seule la forme tronquee en N terminale, la NAP-2 (neufropkil activating protein- 21, est active. Dans le meme ordre d’idee, le clivage de I’extremite N- terminale de l’IL-8 de 77 acides amines conduit a une forme de 72 acides

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amines bien plus active. Pour d’autres chemokines CXC, la longueur de cette extremite N- terminale semble etre moins critique puisque les differentes formes degrnmtlocyte ckemotactic protein-2 (GCP-2) presentent la meme activite. Les sources cellulaires et les inducteurs de la synthese des chemokines CXC sont extremement variables d’une cytokine B l’autre. Si NAP-2 et PF4 (platelet factor 4) sont se&t& uniquement par les plaquettes activees, l’IL-8 peut quant i elle etre syntheti- see par une plethore de cellules activees et par un nombre considerable de produits differents tels que des cytokines, d’autres agents chimiotactiques (LTB4 ou C5a), des lectines ve- getales (ConA, PHA) ou des compo- sants bacteriens et viraux.

n 1.4. Chbmokines CC

Les chemokines CC ont entre 20 et 77 % d’homologie de sequence en acides amines (fahZeau ZI). Tout comme les chemokines CXC, on les denomme sous de nombreuses ap- pellations au gre de leur decouverte, de leur clonage ou de la des- cription de leur activite biologique. Globalement, les chemokines CC sont chimiotactiques pour les monocytes, les eosinophiles, les lymphocytes T et les basophiles et non pas pour les neutrophiles, meme si cette dichotomie tend a ne plus etre aussi tranchee avec la decouverte de chemokines appartenant a cette famille et qui apparaissent etre specifiques des lymphocytes : STCP-1

(stimulated T cell ckemotactic protein- l), SLC (secondary lympkoid-fissue ckemokine) et PARC (pulmonary and activation-regulated ckemokine). Les travaux originaux suggeraient que les chemokines CC etaient ex- primees de faGon selective par un type cellulaire donne comme par exemple les cellules T pour RAN- TES (regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted), MIP-la, MIP-1B ou I-309. 11 a Pte demontre ulterieurement que tout comme les chemokines CXC, de nombreux types cellulaires (monocytes/macrophage, fibroblastes, cellules epitheliales, cellules endotheliales, cellules mesotheliales, astrocytes, cellules du muscle lisse...) se&tent ce type de cytokines, une meme cellule pouvant etre la source de plusieurs chemokines B differentes. Les inducteurs de la production de ces chemokines sont nombreux, I’IL-10, le TNF et l’INFy etant les plus puissants, certaines de ces cytokines (IL-10 et INFy) agissant dans certains cas en synergie comme lors de l’induction de MCP- 1 et -2 (monocyfe ckemoattracfant protein-l et -2).

w 1.5. ChCmokine C

Simultanement decouverte par trois equipes differentes chez I’homme (SCM-l, single cysfein motif-2 et ATAC, activation-induced, T cell-derived, and ckemokine related) et chez la souris (lymphotactine), cette nouvelle chemokine presente des caracteristiques particulieres qui la distinguent de toutes les autres chemokines. Outre le fait qu’elle ne possede qu’une seule cysteine B l’extremite N-terminale, lui confe- rant ainsi une structure tertiaire dif- ferente des autres chemokines, son expression est restreinte aux cellules T et aux thymocytes CD8+ et contraste avec la tres large gamme de cellules capables de synthetiser les autres types de chemokines. De plus, son pouvoir chimiotactique s’exerce exclusivement sur les lymphocytes T et B. Bien que capable de recruter des lymphocytes T au sein d’une tumeur croissante, la lymphotactine n’a pas d’activite anti-

ANNALES DE L’INSTITUT PASTEUR / actualit& (1998) 9,2

Tableau II. Homologie de sequences d’acides amines de quelques chemokines CXC et CC humaines.

I ch*m;$=-a IL-6 1 NAP-2 1 GRO-a ( GRO-P ( GRO-y 1 ENA 1 PF4

HP-3 26 22 23 26 28 27 20

CKP6 33 37 31 50 41 32

TARC 24 24 28 29 26 28 24

tumorale. Mais, en association avec YIL-2, elle accroit l’immunite anti- tumorale [30].

W 1.6. ChCmokine CXXXC

La structure primaire des chemokines &ant hautement conservee et les outils informatiques extremement performants, il est tres aise et rapide d’isoler de nouvehes chemokines. Cette approche est basee sur la recherche de sequence caracteristique des chemokines (ESTs, pour expressed sequence tags) possedant un fort taux d’homologie avec des chemokines connues [121]. C’est ainsi qu’une nouvelle chemokine, et par la meme une nouvelle sous-famille, a et4 identifiee, la fractalkine. En cri- blant une banque genomique de cellules et de tissus non hemato-

poietiques h l’aide d’une sonde de la lymphotactine, les auteurs ont identifie et caracterise une sequence codant potentiellement pour un peptide de 373 acides amines in- cluant le module caracteristique des chemokines prolonge par une structure d’unites repetees de mu- tine, d’un domaine transmembranaire et d’une courte queue cytoplasmique. Cette ch&nokine existe en effet sous deux formes, membranaire ou s&&tee. La premiere serait impliquee dans le contr8le du trafic leucocytaire en favorisant l’adherence des leucocytes aux cellules endotheliales activees qui expriment cette forme membranaire. La forme soluble se revele quant a elle exercer un fort pouvoir chimiotactique sur les lymphocytes T et les monocytes.

ANNALES DE L’INSTITUT PASTEUR / actualit& (lY98) 9,2

2. RCcepteurs des chkmokines et transduction du signal

n 2.1. RCcepteurs des chCmokines

A l’instar de nombreux autres facteurs chimiotactiques (fMLP, C5a, PAF), les chemokines se lient a la surface des cellules sur des recepteurs a sept domaines transmembranaires associes a des prot&nesG. La complexite des diffkrents m&a- nismes controles par les chemokines reside au moins en partie dans le fait que plusieurs chemokines peuvent s’associer a un meme r-e- cepteur et qu’une chemokine donnee s’associe a differents recepteurs. Avant meme que l’un de ces recepteurs soit clone, les experiences de desensibilisation heterologue sugggraient une telle situation. Ain- si, l’IL-8 agissant au niveau des neutrophiles induit un flux de caIcium intracellulaire que l’on ne peut pas reproduire lors d’une seconde stimulation par le GROa (growth-related oncogcne 011, tandis qu’un pre- traitement par cette derniere cytokine ne previent pas le flux calcique induit par une seconde stimulation avec de l’IL-8 11191. Cette expe- rience suggerait clairement la presence a la surface des neutrophiles d’au moins deux recepteurs ; l’un d’entre eux reconnait a la fois l’IL-8 et GROa, tandis que le second ne reconnait que YIL-8. Cependant, cette heterogeneite de reconnais- sance ne se passe qu’a Yinterieur d’une sous-famille, aucune chemokine de type a ne possede de recepteur commun avec une quelconque chemokine de type 0. 11 existe cependant des exceptions a cette regle, le DARC (duffy mtigen receptor for chemokirws) auquel se lient differentes chkmokines CXC a motif ELR ainsi que des chemokines de type p avec une forte affinite, et le recepteur CXCR3 qui fixe a la fois IPIO, Mig et I-TAC (chemokines CXC) et SLC (chemokine CC) [llOa]. On connait actuellement un recepteur pour la fractalkine (CXXXC), cinq recepteurs pour les chemokines CXC (CXCRl B CXCRS), et neuf recepteurs pour les chemokines CC

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(CCRl a CCR8 et D6). Le recepteur D6 pourrait etre prochainement desi- gn& CCR9. Pour cela, il faudrait qu’une fonction de transduction de signal lui soit associee. Or parmi les tres nombreuses CC chemokines qui lient ce recepteur, aucune d’entre elles n’est capable d’induire une mobilisation de calcium dans les cellules exprimant ce recepteur 1911. De nombreuses approches experi- mentales sont en cows pour eluci- der le role et le fonctionnement de ce recepteur. Une autre serie de recepteurs a ete clonee par homologie de sequence avec des recepteurs connus des chemokines mais leurs ligands n’ayant pas ete identifies a ce jour, il n’en sera pas fait mention. Enfin, on connait trois recepteurs codes par des virus (U12, US28 et ECRF3). L’ensemble de ces recepteurs peuvent @tre regroup& selon quatre categories (&we 2). Les r&cepteurs spt!cifiques lient une seule chemokine. Quatre repondent

a ce jour a cette definition. Cette notion doit etre cependant consideree avec une extreme prudence dans la mesure oti les experiences de liaison et de competition sur ces differents recepteurs n’ont pas ete realisees avec toutes les chemokines connues et qu’a l’avenir, de nouvelles chemokines seront isolees. Ain- si, le recepteur CXCRl a tres longtemps ete considere comme le recepteur specifique de l’IL-8 ; tres recemment, il a ete demontre que GCP-2 pouvait egalement se fixer sur ce recepteur 11171. Les rtfcepteurs partagt3 sont ceux qui lient plusieurs chemokines differentes. Le recepteur CXCR2 a la particularite de fixer uniquement les chemokines de type a a motif ELR, tandis que le CXCR3 est specifique des chemokines saris motif ELR. Mais la majorite des recepteurs partages decrits a ce jour fixent des chemokines CC. Le r&epteur DARC ouantigPne Dl4jfy possede la particularite de fixer de

PARTAG& CCR4

t

TiRC

RANTES \

l-309

AM” I \ / TARC /

MCP-2 MCP-3 MCP-4/

Figure 2. Classification des r&%pteurs des chemokines humaines et de leurs ligands @actualis et adapt6 de : B.A. Premack et T.J. Schall, Nature Med. 1996, 2, 1174-7 178). Seuls /es r&epteurs dont au moins un Iigand est connu ont 8ti repr&ent&.

nombreuses chemokines appartenant aux deux sous-groupes a et p de cette famille. On le retrouve B la surface des erythrocytes et des cellules endotheliales. 11 est implique dans la penetration du parasite Plasmodium viuax de la malaria a l’interieur du globule rouge. Les erythrocytes des individus qui n’expriment pas cet antigene (70 % des afro-americains) ne fixent pas les chemokines. Loriginalite de ce recepteur reside dans le fait qu’il n’est pas internalise avec son ligand, bien qu’il presente une structure proche des autres recepteurs. Cette particularite a amen4 certains auteurs h suggerer que ce recepteur pourrait jouer un role d’<c epurateur )) en eli- minant de la circulation les chemokines produites en exces [26]. Ce- pendant, nous avons recemment demontre que, si on ne peut pas exclure totalement ce mecanisme, celui-ci ne se verifie probablement que lorsque les chemokines, et en particulier l’IL-8, sont produites en tres large exces, et que les sites recepteurs de haute affinite presents a la surface des cellules circulantes sont satures. En effet, la majorite de l’IL-8 trouvee associee aux cellules sanguines est associee aux leucocytes 1761. Les rtfccpteuus viraux sont des recepteurs dont la sequence codante se situe dans le genome de virus et qui sont exprimes par les cellules infectees. Ces recepteurs presentent de forts taux d’homologie avec les recepteurs des chemokines. On en connait actuellement trois : le CMV US28 code par le genome du cytomegalo- virus specifique des chkmokines CC, HSV ECRF3 issu du virus de l’herpes saimivi qui lie preferentiellement les chemokines CXC, et le HHV U12 code par le genome du virus de l’herpes humain specifique des chemokines CC.

W 2.2. Transduction du signal

La liaison d’une chemokine sur son recepteur conduit a une internalisation du complexe dans les minutes qui suivent l’interaction. Le ligand est degrade dans les compartiments lysosomaux tandis que le recepteur

196 ANNALES DE L’INSTITUT PASTEUR / actualit& (1998) 9,2

est recycle a la surface de la cellule. La seconde boucle intracellulaire, l’extremite C-terminale de la proteine et le troisieme segment transmembranaire interagissent avec la pro- t&e G heterotrimerique (figure 3). L’interaction l&and-recepteur conduit a un echange de GDP par du GTP lie a la sous-unite a de la proteine G. Cette derniere se dissocie alors du complexe, chacune des sous-unites a et Pr pouvant ainsi activer ou inhiber differentes enzymes impliquees dans la signaiisa- tion. 11 a et@ ainsi demontre que la sous-unite o! inhibait l’adenylate cy- clase et done contribuait a la diminution de l’AMPc, m@me si l’ensemble des intermediaires impliques dans cette voie de signalisation ne sont pas encore connus. Le dim&e Pr est quant a lui responsable de l/activation de la phospholipase CD2 (PLCp2). La conversion du phosphatidylinosi- to1 4,5-biphosphate (PIP2) membranaire en inositol tri-phosphate (IP3) et diacylglycerol (DAG) induit en cascade une augmentation du calcium libre intracellulaire, une activation des kinases (PKC, MAPK) et des phospholipases. L’interaction des chemokines avec leurs recepteurs conduit egalement a l’activation de petites proteines G des familles Rho, Rat et Ras plus specifiquement impliquees dans la regulation des processus qui dependent de l’actine comme la moti- lite et la formation de pseudopodes. Les mecanismes de transduction du signal induits par la liaison des chemokines CC sur leurs recepteurs sont tres legerement differents de ceux que nous venons de decrire. Ainsi, la stimulation des monocytes par du MCI’-1 ou MCI?-3 conduit a une elevation du calcium libre intracellulaire due a un flux de l’exte- rieur vers l’interieur de la cellule tandis que dans le cas des neutrophiles stimules par une chemokine CXC a motif ELR, c’est un relargage de calcium des stocks intracellulai- res qui est la cause de cette modifi- cation. On peut cependant s’etonner qu’une telle homologie dans la

structure des chemokines, de leurs recepteurs et dans leurs mecanismes de transduction du signal con- duise a une aussi grande heteroge- n&e d’activite biologique (chimiotactisme pour les monocytes ou les neutrophiles, activite angiostatique ou angiogenique, proliferation ceilu- laire...). 11 est actuellement extremement difficile de se faire une idee Claire de la faGon dont les differentes chemokines pro&dent pour accom- plir leurs differentes fonctions.

n 2.3. Modulation de l’expression des rkcepteurs

L’internalisation du recepteur a la suite de son interaction avec son ligand aboutit a une diminution de son expression a la surface de la cellule 11041. C’est peut-@tre un tel Pvenement qui est responsable de I’observation d’une expression re-

duite de recepteurs pour l’IL-8 a la surface de neutrophiles pulmonaires de patients souffrant d’infections chroniques respiratoires [109]. Par ailleurs, d’autres effecteurs ont la capacite de moduler l’expression de ces recepteurs. C’est ainsi le cas du G-CSF qui augmente l‘expression des IL-8 recepteurs [71] tandis que le TNF diminue l’expression de CXCR2 mais pas de CXCRl [S] a la surface des neutrophiles. L’interferon-y diminue l’expression de CXCR4 a la surface des cellules endotheliales [44], de CCR2 a la surface des monocytes 1961 et est requis pour le maintien de l’expression de CXCRl et CXCR2 a la surface des lymphocytes T [114]. De meme, l’IL-2 est necessaire a une expression conservee de CCRl et CCR2 a la surface des lymphocytes T en culture [72] tandis que l’IL-4 favorise l’expression de CXCR4 [511. 11 est fort pro-

DE LA PKC

CALCIUM DES STOCKS

REARRANGEMENT

MAPK ADHERENCE

PROLIFERATION

Figure 3. Schema de transduction du signal B la suite de /‘interaction d’une chemokine et de son r&epteur. Le r&epteur8 sept domaines transmembranaires est associ6 g une protiine G h.&rotrim&ique lap?). Les f/&ches en pointilk% figurent des voies empruntbes, mais dont tous /es intermediaires ne sont pas encore connus ou n’ont pas &! mis en Evidence dans ce syst&me. Abr&iations : PIP2 : phosphatidy/inositol4,5-biphosphate ; PLCPP : phospholipase (732 ; DAG : diacytglycero/; PKC : prot6ine kinase C ; IP3 : inositof triphosphate 1,4,5; Ras, Rho, Rat, Raf : petites prot&nes G ; ERK : extracellular signal regula ted kinase ; MA PK : mitogen activated protein kinase ; MEK : MA PKE RK kinase.

ANNALES DE L’INSTITUT PASTEUR / actualit& (1998) 9,2 197

bable que dans l‘avenir, eu egard au grand nombre de recepteurs et de cytokines, ce domaine connaisse une expansion tres importante.

3. Production de chbmokines

n 3.1. a l’hombostasie

Lanalyse des chemokines, en terme d’expression des ARN messagers ou par immunocytochimie, revele que certaines d’entre elles sont produites naturellement a l’homeostasie. Leur presence dans les differents tissus permet ainsi le recrutement regulier de leucocytes, cellules vigiles placees aux avant- postes, prets a intervenir en cas d’agression. Par ailleurs, l’expression de certaines chemokines a ete rapportee specifiquement dans les organes lymphoi’des. Leur presence illustre la participation de celles-ci dans la circulation et le homing des cellules immunocompetentes. Ces travaux ont bien stir ete essentielle- ment realises chez la souris. L’expression de cytokines dans le thymus comme le thymus expressed chemokine (TECK) [118] et le thymus and activation-regulated chemokine (TARC) [491 suggere leur implication dans le recrutement des lymphocytes circulants au sein du thymus, &ape indispensable dans la maturation et la diffirenciation des cellules T. La secondary lymphoid tissue chemokine (SLC) (431 exprimee dans l’endothelium veineux supe- rieur des ganglions et des plaques de Peyer, est sans nul doute impli- q&e dans le homing des lymphocytes vers les organes lympho’ides pe- ripheriques. Le B-lymphocyte chemoattractant (BLC) present dans la rate, les ganglions et les plaques de Peyer, attire plus specifiquement les lymphocytes B [42]. En revanche, la stimulated T cell chemotactic protein-1 (STCP-l), egalement exprimee dans les ganglions et le thymus, semble @tre plus specifiquement impliquee dans le recrutement des lymphocytes T actives puisqu’elle est sans effet sur les lymphocytes T au repos Il91, tout comme c’est le cas pour I’I-TAC [20a]. Quanta SDF-1, exprimee dans de tres nombreux tissus,

198

elle a la capacite de recruter les progeniteurs hematopoi’etiques circulants CD34+ [21. 11 est egalement possible de detecter a l’homeostasie la presence de certaines chemokines dans les liquides biologiques. C’est en particulier le cas pour I’IL-8 presente dans la sueur (Cl,2 ng/mLl, la salive (2 ng/mL), les larmes (5 ng/mL), le colostrum (3 ng/mL) ou le liquide seminal (1,6 ng/mL).

n 3.2. Lors de la rbponse inflammatoire

Le recrutement leucocytaire dans les foyers inflammatoires est une Ptape indispensable a la mise en place du phenomene inflammatoire. La contribution essentielle joule par les chemokines n’a pas ete immediate- ment suspectee. En effet, les cytokines qui orchestrent l’inflammation, a savoir I’interleukine-I (IL-11 et le tumor necrosis factor (TNF) furent initialement considerees comme possedant des proprietes chimiotactiques. C’etait en fait la consequence de leur capacite a induire la production de chemokines par un grand nombre de cellules differentes. Par exemple, monocytes/macrophages, astrocytes, cellules endotheliales, fibroblastes, cellules mksangia- les, cellules synoviales, cellules epitheliales, hepatocytes, neutrop hiles et chondrocytes sont autant de cellules qui produisent de l’IL-8 en reponse a l’IL-1 ou au TNE Comme cela est illustre sur la figwe 4, de nombreuses autres cytokines, qui diffe- rent selon la nature de la cellule cible, sont egalement capables d’induire la production d’IL-8.11 est fort probable que cette interconnection de cytokines &applique pour les differentes chemokines, avec bien stir des particularites propres a telles ou telles chemokines. Par exemple, une cytokine peut parfaitement induire la production d’une chemokine donnee, sans pour autant induire la production d’autres chemokines. C’est le cas de l’oncosta- tine M (OSM) qui induit la production d’ENA78 par les cellules endotheliales, mais qui est saris

effet sur la production d’IL-8 ]851, ou du leukemia inhibitory factor (LIF) et de l’IL-6 qui induisent la production de MU-1 par les cellules me- sangiales mais qui sont sans effet sur l/induction de MIP-2 ou de RAN- TES [46]. Par ailIeurs, les batteries elles-memes et leurs produits derives (endotoxines, polysaccharides cap- sulaires, peptidoglycanes, lipoarabi- nomannane, exotoxines...), les virus, les champignons et les parasites sont capables d’interagir directement avec diverses cellules produc- trices et d’induire la production de chemokines. L’analyse en sang total revele par exemple que la production d’IL-8 est initiee avec de tres faibles doses d’endotoxines, qui sont insuffisantes pour induire la production de TNF [171. A de plus fortes doses d’endo- toxine, la production d’IL-8 est bi- phasique : une premiere &ape est initiee directement par le LPS et une deuxieme fait suite a l’effet de l’IL-1 et du TNF produits sous l’action du LPS [28]. 11 est interessant de signaler que l’intensite de la production, voire la nature des chemokines induites, peut varier selon les micro- organismes consider-es. Par exemple, Saccharomyces cerevisiae au contact des neutrophiles induit de I’IL-8, mais non de la MIP-lo [45]. De meme, l/infection de monocytes humains par l’lnfluenza A virus aboutit a la production de MIP-1, de MCI’-1 et de RANTES, mais non d’IL-8 et de GROa [llll, tandis que l’infection de keratinocytes par le virus herpes simplex aboutit a une production de P-chemokines par ces cellules [82]. D’autres evenements associes aux processus inflammatoires peuvent initier la production de chemokines. C’est le cas de I’hypoxie, de I’ischemie-reperfusion, de la coagu- lation et des radiations ; il en est de meme de nombreux mediateurs directement impliques dans l’inflammation, tels que le monoxyde d’azote, la thrombine, la tryptase, l’elastase, l’anaphylatoxine C5a, les leucotrienes B4 ou l’histamine, ge- n&ant ainsi une boucle d’entretien du processus inflammatoire. Enfin, la production de chemokines peut


IL-1 I TNF IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-7 IL-8 1

t t t t t t t IL-10 IL-15 IFNy GM-CSF M-CSF LIF Endothelin-1

Figure 4. Production d’inferleukine-8. De nombreuses cyfokines agissanf sur des cellules cibles diverses induisent /a oroduction d’/L-8 ou /a favorisent. en association avec un autre activateur.

etre initiee a la suite d’interactions cellulaires comme celles se produi- sant entre les leucocytes et les plaquettes ou entre les leucocytes et l’endothelium.

4. La participation des chhmokines dans le recrutement des cellules inflammatoires

W 4.1. DCmonstration du chimiotactisme in vitro et in vivo

Le pouvoir chimiotactique des chemokines est generalement mis en evidence in vitro dans des protoco- les experimentaux utilisant des chambres de Boyden. Des modeles in vitro plus sophistiques associant des monocouches de cellules endotheliales ou epitheliales sont au- jourd’hui employ&. Ces proprietes sont generalement confirmees in vivo. La voie d’administration de la chemokine permettra de suivre le recrutement cellulaire dans des sites aussi differents que la peau, les articulations, la cavite peritoneale ou les branches et les poumons (administration intranasale, instillation intratracheale).

L’administration de certaines chemokines s’accompagne de l’activation des cellules recrutees et de la liberation de mediateurs de l’inflammation [ 161. Ainsi par exemple, l’IL-8, fortement chimiotactique pour les neutrophiles, entraine une degranulation de ces cellules et une liberation de mediateurs (elastase, B-glucuronidase, myeloperoxyda- se, lactoferrine, LTB4, 15HETE, p/a- te/et mtimfingfmtm, defensin-1 et -2, CAP-371, une activation d’enzymes de la cellule (arachidonate-S-li- poxygenase, phospholipase D, phosphatidylinositol-4-phosphate kinase), l’expression accrue de mar- queurs membranaires (CDllb/ CD18, CDllc/CDlB, FcaR) et l’augmentation de certaines fonctions (microbicidie, cytotoxicite de- pendante d’anticorps, explosion oxydative et production d’anion su- peroxyde). De plus, l’IL-8 retarde l’entree en apoptose spontanee et induite des neutrophiles. Un premier contact des leucocytes avec l’IL-1 ou le TNF rend souvent ces cellules encore plus reactives aux effets activateurs des chemokines. Ces Pvenements contribuent done a l’initiation de divers effets potentiellement deleteres associes a l’in-

ANNALES DE L’INSTITUT PASTEUR / actualit& (19%) 9,2

flammation. Par exemple, l’injection d’IL-8 dans l’articulation de la- pin entraine une inflammation ma- jeure et la destruction du cartilage [BO] tandis que l’administration intranasale d’IL-8 chez le rat est a l’origine d’une hyperreactivite bronchique [1241. En raison du grand nombre de chemokines, il est probable qu’au tours des processus inflammatoires, plusieurs d’entre elles puissent agir de concert, soit de facon additive, soit en synergie. Cette synergie peut aussi etre observee avec d’autres cytokines qui, sans appartenir a la famille des chemokines, possedent egalement la capacite de participer au recrutement cellulaire. Par exemple, il a et6 montre in vivo que l’interleukine-5 (facteur de differen- ciation et d’activation des eosinophiles) amplifiait le recrutement des eosinophiles par l’eotaxine 1211. De meme, d’autres mediateurs peuvent egalement accroitre le recrutement. C’est le cas des prostaglandines qui agissent en synergie avec l’IL-8 1331. Recemment, dans une fort elegante etude in vivo, Middleton et al. [Bl] ont precise comment une chemokine tissulaire pouvait interagir avec les cellules circulantes. 11s ont demontre que l’IL-8 ou le RANTES tissulaire etait capte par les cellules endotheliales a l’aide soit d’hepa- rane sulfate present a leur surface, soit de l’antigene Duffy (DARC). Apres transcytose, l’IL-8 se retrouve exprimee a la surface lumi- nale de la cellule endotheliale, ainsi offerte a l’interaction avec les leucocytes circulants.

W 4.2. EWsence des chCmokines au sein des foyers inflammatoires

La mise en evidence in situ des ARN messagers codant pour les chemokines peut se faire soit apres extrac- tion tissulaire des ARNm et analyse par Northern ou PCR, soit par hy- bridation in situ. Les chemokines sont generalement associees a l’he- parane sulfate de la matrice extra- cellulaire, formant probablement un gradient de concentration. La

199

presence proteique de la chemokine est detectee in situ par immunocytochimie ou mesuree par Elisa dans les liquides biologiques en contact avec le site inflammatoire, dans le lysat tissulaire et dans le lavage broncho-alveolaire (LBA) lors des pathologies pulmonaires. Ces differentes techniques ont permis de mettre en evidence la production des chemokines dans un grand nombre de pathologies humaines et dans differents modeles animaux experimentaux. Ainsi, de nombreuses chemokines (IL-8, MCP-1, RANTES, MIP-l...) ont ete detectees dans les tissus et les liquides synoviaux dans le cas de l’arthrite (arthrite rhumatoi’de, osteoar- thrite) et dans les biopsies, les liquides d’expectoration ou les LBA dans le cas des affections pulmonaires (asthme, inflammation allergi- que, fibrose idiopathique, mucovis- cidose, SDRA). Elles ont egalement ete mises en evidence au tours des atteintes traumatiques (systeme nerveux central), des processus d’ischemie- reperfusion (cceur, foie...), des affections cutanees (allergie de contact, hypersensibilite de type retardee, psoriasis...), des pathologies inflammatoires du tube digestif (ente- rocolite necrosante, maladie de Crohn) et des reins (nephropaties) et au tours des infections dans les tissus infect&, le liquide cephalo- rachidien (meningite), l’urine (infection urinaire), le liquide peritoneal (peritonite), le plasma (sepsis) ou le liquide pleural (pneumonies). Souvent, plusieurs types cellulaires sont a l’origine des chemokines. Ainsi, dans le cas de la fibrose pulmonaire idiopathique, le MCI’-1 a ete mis en evidence au sein des biopsies pulmonaires dans les cellules epitheliales, les macrophages, les cellules endotheliales vasculai- res et les cellules du muscle lisse [6]. C’est cependant un accroissement specifique aux cellules epitheliales qui a ete note chez les malades. Quelques chemokines semblent plus frequemment associees a certaines pathologies. C’est ainsi qu’ENA78 a regulierement ete rapportee dans les pathologies inflam-

200

matoires digestives [127]. La fractalkine, normalement exprimee dans le cerveau, voit sa production accrue lors de la cephalomyelite auto-immune experimentale 1931. L’eotaxine joue un role preponde- rant dans le recrutement des eosinophiles au tours de l’asthme 1661. Dans le syndrome de detresse respi- ratoire aigue de l’adulte (SDRA), une elegante etude demontre la presence accrue d’IL-8 dans les LBA des patients et une correlation avec le nombre de neutrophiles retrou- v&s dans ces memes lavages [831. De plus, les auteurs montrent que des concentrations elevees d’IL-8 sont associees a la mortalite. Nous avons retrouve cette m@me correlation lors de l’analyse de l’IL-8 dans le plasma de patients septiques 1791. Les taux d’IL-8 sont predictifs du devenir des l’admission des patients en service de soins intensifs. En revanche, ce n’est pas le cas pour les patients presentant un syndrome de defaillance multiviscerale d’origine non infectieuse.

n 4.3. DCmonstration h l’aide d’anticorps antich6mokines

Dans de nombreux modeles de pathologies inflammatoires experi- mentales, l’emploi d’anticorps ci- blant une chemokine particuliere aboutit a la diminution de l’intensite du processus inflammatoire. Cela a ete observe dans l’arthrite experimentale, le SDRA, la glomerulone- phrite, la fibrose pulmonaire, l’en- cephalomyelite auto-immune experimentale, la dermatite ou au tours de la reaction d’hypersensibilite retardee a la tuberculine. Dans un modele d’alveolite a complexes im- muns, Mulligan et al. [87] demon- trerent que l’instillation d’anticorps anti-IL-8 associes a l’antigene limi- tait I’inflammation pulmonaire sui- vie en terme de transsudation de I’albumine plasmatique, de recrutement de leucocytes et d’hemorra- gie. Plus recemment, le meme groupe demontra, a l’aide d’anticorps anti-MB’-:! (anti-macroyhage irzflarnmatovyprotei~-2) et anti-CICN (anti-cytokinc-induced neutrophil che- moattractmt) (MB’-2 et CICN etant

homologues chez le rat des molecu- les humaines GRO), que ces deux cytokines contribuaient egalement au processus inflammatoire 11061. La neutralisation d’une seule chemokine peut entra^mer des consequences en cascade. Par exemple, dans un modele d’infection par Cryptococcus neoformmzs, l’emploi d’anticorps anti-MCP-1 non seule- ment anihile le recrutement pulmonaire de macrophages, mais reduit egalement t&s significativement le nombre de neutrophiles, alors que MCI’-1 ne presente aucun pouvoir chimiotactique pour ces cellules 1481.11 est done fort probable qu’au tours du processus inflammatoire, les macrophages recrutes par le MCI’-1 contribuent au recrutement des neutrophiles en elaborant a leur tour des chemokines qui leur sont specifiques.

n 4.4. DCmonstration 2 l’aide d’antagonistes

Les etudes structurales des chemokines ont permis de generer des analogues qui presentent une activite antagoniste. Des formes tron- quees de l’IL-8 sont capables d’inhiber la liberation d’elastase des neutrophiles actives par l’IL-8 et GROor [861. Un heptapeptide inhibe la fixation de I’IL-8 aux neutrophiles et, par voie de consequence, le chimiotactisme, la liberation de p-glucuronidase et limite in vivo I’ccdeme cu- tan6 induit par l’injection d’IL-8 [47]. Des mutations ponctuelles, substituant la sequence Glu-Leu- Arg (ELR) par une sequence Ala- Ala-Arg au sein de la region N-terminale du CICN ont permis d’obte- nir un antagoniste du recepteur qui peut limiter le recrutement des neutrophiles dans la cavite peritoneale apres injection de zymosan [1281. L’addition d’une methionine a la molecule RANTES aboutit Pgale- ment a un antagoniste qui peut di- minuer l’incidence d’une arthrite experimentale induite par le colla- gene chez la souris 1981. 11 est fort probable que, sous lessor de la recherche d’inhibiteurs pour bloquer la penetration du virus du sida qui utilise pour cela des recepteurs de


chemokines, de nouveaux antagonistes soient prochainement decrits.

n 4.5. Souris dkficientes en chCmokines ou rCcepteurs

L’analyse des souris rendues deficientes pour une chemokine, un recepteur ou, au contraire, surexprimant une chemokine don&e con- firme I’essentiel de nos connais- sances sur la participation de ces facteurs dans le recrutement cellulaire et apporte parfois de nouvelles don&es. Ainsi par exemple, les souris deficientes en SDF-1 meurent a la naissance. SDF-1 apparait essentiel a la lymphopoiese B au tours du developpement embryonnaire. Outre le deficit en progeniteurs B dans le foie fcetal et la moelle osseuse, les souris SDFP- presentent egalement une diminution des progeniteurs myeloi’des dans la moelle osseuse. Enfin, comme les souris deficientes pour l’endotheline-1, ces souris presentent des perturba- tions au niveau du septum ventri- culaire du cceur, suggerant la contribution de cette cytokine lors de la mise en place des tissus cardiaques durant l’embryogenese [89]. Les souris deficientes pour I’eotaxine confirment la contribution de cette chemokine dans le recrutement des eosinophiles au sein des tissus 11011. Ces souris demontrent en outre la contribution de l’eotaxine dans l’eosinophilie precoce et non tardive, ainsi qu’une in- fluence sur le nombre d’eosinophiles circulants. Les souris rendues deficientes pour MU-1 expriment un nombre normal de macrophages residants, suggerant que cette chemokine ne joue pas de role essentiel a l’homeostasie [73]. En revanche, ces souris MCI’-l-l- sont incapables de recruter des macrophages apres injection de thioglycolate dans la cavite peritoneale ; l’accumulation de monocytes est affectee lors d’un test d’hypersensibilite retardee et la formation de granulomes pulmonaires en reponse B SclGstosoma mansoni est amoindrie, tout comme I’expression d’IL-4, d’IL-5 et d’interferon-y par les splenocytes. En revanche, ces souris se debarrassent

de Mycobacterium tuberculosis de la m@me facon que des souris sauva- ges. Les souris deficientes pour MIP-la presentent une importante reduction du processus inflammatoire, pneumonie ou myocardite, apres infection par YInfluenza virus et le Coxsackie viums, respectivement 1221. MIP-la utilise, entre autres recepteurs, CCRl. Les souris CCRl-/- presentent une perturbation de la proliferation et de la circulation des progeniteurs myeloi’des 1361. Dans un modele de pancreatite experimentale, il fut montre que l’inflammation consecutive au niveau pulmonaire etait fortement atttenuee chez ces souris 1381. Les souris gene- tiquement invalidees pour le recepteur CCR2 ne presentent pas d’anormalites hematopo’ietiques. En revanche, elles ont un fort deficit en recrutement de macrophages dans la cavite peritoneale apres injection de thioglycolate [ll, 641. De plus, ces souris developpent moins frequemment des granulomes et ceux-ci sont de taille reduite par rapport a ce qui est observe chez les souris normales [ll, 631. L’absence d’expression de l’homologue du recepteur de I’IL-8 aboutit a une lym- phoadenopathie et a une splenome- galie, associees a une augmentation des lymphocytes B et des neutrophiles. Ces derniers sont egalement trouves en tres grand nombre (x12) dans la circulation [I3]. Les souris rendues deficientes pour l’expression du recepteur CXCR4, le recepteur de SDF-1, meurent in utero 1113, 1321. L’analyse des embryons revele des anomalies identiques a celles observees chez les souris SDF-l-j-, suggerant que ce recepteur pourrait etre le seul recepteur de SDF-1. De plus, ces souris presentent des defauts dans la migration des cellules neuronales dans le cerebellum et un deficit dans la vascularisation du tractus intestinal. L’ensemble de ces observations illustre le role important de ce recepteur et de son ligand au tours de l’embryogenese. Les resultats obtenus chez les souris surexprimant les chemokines sont parfois plus complexes a analyser et


peuvent dependre du site d’hyper- expression. Lhyperexpression de KC, l’homologue murin de GROa, aboutit a un important infiltrat de neutrophiles dans les tissus corres- pondants. Cette accumulation ne s’accompagne pas forcement d’une activation cellulaire 1701 mais des syndromes neurologiques ont ete observes chez les souris surexprimant la chemokine dans les oligo- dendrocytes 11151. Chez les souris surexprimant MCI’-1 dans le thymus ou le cerveau, on observe une accumulation de macrophages 1351. En revanche, d’autres souris ne presentent pas un tel infiltrat lorsque la chemokine est amplifiee dans les poumons, les glandes salivaires ou les testicules [102]. En fait, ces dernieres constructions ont abouti a une hyperproduction de MCI’-1 avec de forts taux de chemokine cir- culante. 11 est possible que la presence de MU-1 en grande quantite dans la circulation ait abouti au contraire a une desensibilisation des cellules qui ne repondent plus alors aux signaux delivres au niveau des tissus. De la m@me facon, des souris surexprimant l’IL-8 humaine, qui ont de forte concentration d’IL-8 plasmatique, ont une importante accumulation de neutrophiles dans la microcirculation des poumons, du foie et de la rate et presentent un deficit de migration dans la cavite peritoneale apres stimulus inflammatoire [1071.

n 4.6. ChCmokines circulantes et chCmokines tissulaires

Ces dernieres observations sugge- rent que selon le compartiment dans lequel se trouve une chemokine, les consequences de sa signalisation puissent etre totalement differentes. On sait en effet que lorsqu’un leucocyte a ete en contact avec une chemokine, celui-ci de- vient anergique a une deuxieme stimulation par une chemokine qui partage son recepteur avec la premiere. Cette desensibilisation a ete particulierement etudiee dans le cas de l’IL-8. Par ailleurs, le groupe de Gimbrone demontra que l’IL-8 peut reprimer l’interaction des neutro-

201

philes avec I’endothelium vascu- laire et meme liberer de l’endothelium les neutrophiles faiblement adherents 140,751. L’ensemble de ces observations illustre le deficit dans l’accumulation de neutrophiles sur le site inflammatoire lorsque les facteurs chimiotactiques sont inject& par voie intraveineuse 123, 241. Ces resultats suggererent que le deficit dans la capacite de migration des neutrophiles observes durant le sepsis ou chez des volontaires humains rece- vant une injection intraveineuse de LPS pouvait etre le reflet d’une presence abondante d/IL-8 dans la circulation 11101. De fait, des quantites tres importantes d’IL-8 sont retrou- vees associees aux neutrophiles circulants des patients septiques 1761.

n 4.7. ChCmokines et 1ibCration d’histamine

Au tours des an&es 1980, de nombreux auteurs firent &at de facteurs influant sur la liberation d’histamine par les basophiles humains, facteurs dits histamine releasing fac- tow ou au contraire histamine release inhibitory factors. Au debut des an- nees 1990, il est apparu que ces facteurs n’etaient autres que des chemokines (figure 5). I1 faut cependant signaler que les liberations d’histamine ne sont pas observees chez tous les donneurs et dependent des chemokines. Si 80 % des sujets repondent positivement aux effets de MCI’-1 1591 et a RANTES 1621, seuls 20 % d’entre eux repondent a MIP- la [41. En revanche, pour MIP-la, le pour- centage atteint 70 % s’il s’agit de donneurs allergiques et pour RANTES, la quantite d’histamine liberee est pratiquement le double s’il s’agit de patients atopiques. De facon moins efficace, CTAPIII et NAP-2 sont egalement capables d’induire la liberation d’histamine 1611. MCI’3 11201, MCI’-4 I371 et dans une moindre mesure MCP-2 sont egalement actifs sur les basophiles humains. Lefficacite de ces memes cytokines sur des mastocytes est encore ma1 connue ou mo- deste.

202

A ce jour, seule MIP-la s’est revblee active sur les mastocytes murins et induit in vivo la degranulation des mastocytes tissulaires de faGon plus efficace que MCI’-1 [5]. Le plus fas- cinant dans ces interactions entre basophiles et chemokines est ce qui a ete rapporte pour l’interleukine-8. En effet, I’IL-8 induit la liberation d’histamine par des cellules pretrai- tees par de l’IL-3 (priming) [251. A l’inverse, l’IL-8 possede des proprietes inhibitrices sur cette liberation si elle agit avant l’IL-3 [581. Cette meme propriete a ete observee si CTAPIII est employe comme agent histamino-liberateur. NAP-2 se comporte comme 1’IL-8 et limite la production ulterieure induite par l’IL-3 [9]. Enfin, l’IL-8, mais aussi MIP-la/P, CTAPIII, PF4, II’10 et RANTES inhibent la liberation induite par MCI’-1 lorsqu’ils sont d’abord mis en contact avec les basophiles [3,60]. Ainsi existe-t-i1 un reseau complexe d’interactions qui illustre combien l’ordre de la sequence des chemokines et cytokines et leurs concentrations sont autant d’elemenls cles pour la nature du message final, a l’instar de I’ordre des mots et de leur intonation pour Ptablir le sens d’une phrase. Au bout du compte, la regulation de la liberation d’histamine par les chemokines apparait comme un evenement important au tours du processus inflammatoire.

I I HISTAMINE

5. R&e des chbmokines lors de la rCponse anti-infectieuse

Dans la mesure ou la mise en place dune reponse inflammatoire est un prerequis pour l’etablissement d’une reponse anti-infectieuse efficace, il va de soi que les chemokines jouent un role important parmi les acteurs impliques dans la lutte contre les pathogenes. La demonstra- tion peut etre obtenue in vitro : l’activation des neutrophiles par I’IL-8 accroit la capacite de phagocytose de ces cellules, comme cela a ete observe vis-a-vis d’AsperLyilltisf~r~ni- gfftlis 11001, et augmente le pouvoir microbicide, comme cela a ete rap- Porte vis-a-vis de Mycobacterium fortuitum [90] ou de Candida alhicans [31]. Comme evoque precedem- ment pour illustrer la contribution des chemokines au tours du processus inflammatoire, des demonstrations peuvent etre obtenues avec soit l’utilisation d’anticorps neutra- lisants, soit des souris genetique- ment invalidees. L’emploi d’anticorps anti-MCI’-1 aboutit a un accroissement du nombre de colonies (CFU) dans les poumons lors d’une infection par Cryptococcus neofor- mans 1481, tandis que des anticorps anti-MIP-2 entrainent une augmentation des CFU dans les poumons et le foie lors d’une infection par Klebsiella pnezrmoniae 1411. Par ailleurs, les souris genetique- ment invalidees pour MIP-la presentent une clairance diminuee

IL-8, RANTES, IPI 0,

WIP-lo& CTAPIII, PF4

Figure 5. Liberation d’histamine induite par les ch6mokines. A. De nombreuses chemokines peuvent induire /a lib&ation d’histamine par les basophiles, peu semblent pouvoir agir sur les mastocytes. B. Se/on la chronologie de I’interaction entre /es cytokines et /es basophiles, /es chemokines peuvent dklivrer un signal de libkration, ou au contraire un signal d’inhibition.

ANNALES DE L’INSTITUT PASTEUR / actualit6s (1998) 9,2

d’lnflzzerzzu uirtrs [22], les souris CCRl-/- presentent une mortalite accrue lors d’une infection par As- pergil2trs fzzmi@zzs [36] et les souris CCRF- exposees ti Listerilz monocy- togenes ont un nombre plus eleve de CFU dans les poumons, la rate et le foie [63]. Une fois encore, les modeles ne sont pas tous aussi simples a interpreter. Le fait que les souris qui surexpriment MCI’-1 soient davan- tage sensibles aux infections intra- cellulaires (M. tuberculosis, L. mono- cytogenes) peut etre interprete comme le resultat d’une deficience de leurs monocytes a marginer a la suite de la desensibilisation que nous avons evoquee plus haut [102]. Ces derniers travaux sont a opposer aux experiences relatant l’effet pro- tecteur d’une injection de MCI?-1 dans un modele d’endotoxinemie l&ale [131].

6. Le dktournement des chCmokines par les virus

Outre le fait que le virus d’immuno- deficience humaine utilise comme corecepteur des recepteurs de chemokines pour penetrer dans la cellule, les virus ont pris tres vite con- naissance du monde des chemokines et ont appris a en jouer ou a les dejouer (figure 6). Certains virus produisent des recepteurs membranaires qui presentent une forte homologie avec les recepteurs des chemokines [BB]. La finalite d’un tel piratage de genes pour induire l’expression de tels recepteurs 2 la surface de la cellule n’est pas totalement comprise : soit les cellules qui expriment de tels recepteurs peuvent etre alors stimulees par les chemokines avoisinantes, offrant ainsi un milieu intracellulaire plus adap- te a la replication virale, soit les cellules infectees peuvent ainsi capter les chemokines environnementales, limitant ainsi leurs effets pour le recrutement des cellules de defense. La finalite des autres strategies elaborees par les virus apparait plus evidente. Certains virus produisent des proteines capables de se lier aux chemokines au niveau de leur region liant l’heparine, et limitent ainsi leurs fonctions [65]. Enfin, d’au-

USAGE DE R&EPTEURS DE CHEMOKINES CD4 POUR LA

2

PeNgTRATION DANS LA CELLULE

y ex.: VIII (via CCR5 & CXCRI)

SYNTtlbEDE LIGANDS SOLUBLES POUR CHEMOKINES

ex.: Myxoma virus orthopoxvirus

poxvirus (fSch6mokines) [cowpox; variola; vaccinia;

Shope flbroma]

SYNTHiSEDE CHiMOKlNES VIRALES

ex.: Stealth virus (56% homol. GROu) Marek disease virus (40 Kaposi’s sarcoma associated virus vMIP-I (43% homol. MIP-la) vMIP-II (51% homol. MIP-la) BCK (25% homol. MIP-1fS) Molluscum contagium virus MC148 (27% homol. MCP-1) antagonise la chbnokines CC & CXC

SYNTHESEDE RtiCEPTEURS

VIRAUX POUR LES CHf!MOKINES

ex.: Cytombgalovirus (p mais pas a-chemokines)

virus herpes saimiri (a mais pas p -chbmokines)

virus herpes humain (U12 : f~ mais pas a-chemokines)

poxvirus

Figure 6. Interactions virus et chfhokines. Les strat.Ggies Blaborkes par /es virus leur permetfent d’utiliser /es chhokines et/m /em rkcepteurs B leur avantage, ou au contraire be /es inhiber.

tres virus sont capables d’elaborer des chemokines virales, presentant parfois plus de 50 o/o d’homologie avec les chemokines animales et qui se revelent etre d’excellents antago- n&es, qui bloquent l’action des chemokines naturelles elaborees lors du processus anti-infectieux [122]. Ces donnees illustrent, si necessaire, combien les chemokines sont indispensa- bles a la mise en place d’une reponse anti-infectieuse efficace.

7. Autres propri&s des chemokines

n 7.1. Chbmokines et syst&me nerveux central

La fievre figure parmi les mecanismes les plus primitifs pour lutter contre l’infection, que ce soit en limitant la multiplication ou la replication des agents pathogenes ou en amplifiant certains mecanismes de la reponse immunitaire. 11 a ete montre que certaines chemokines presentaient des proprietes pyroge- nes, en particulier lors d’injections intracerebroventriculaires. C’est ainsi qu’il est acquis que l’IL-8 ]129], MIP-la [1301 et MIP-lfi [84] sont effectivement capables d’in-

ANNALES DE L’INSTITUT PASTEUR / actualitbs (1998) 9,2 203

duire la fievre. Ce qui distingue ces fievres de celles induites par l’IL-1, le TNF ou l’IL-6 est que ces chemokines n’utilisent pas la voie des prostaglandines. Parmi les autres actions au niveau central, citons la capacite de l’IL-8, PF4, IPlO, MCP-1 et RANTES a limiter la prise ali- mentaire [971. Rappelons enfin, pour memoire, la presence indispensable du recepteur CXCR4 pour le developpement du cerebellum au tours de l’embryogenese.

n 7.2. ChCmokines et h6matopoSse

De nombreuses chemokines s’opposent a la proliferation des progeniteurs hematopdietiques. C’est en particulier le cas pour l’IL-8, MIP- lol, MIP-2a, PF4 et MCI’-1 qui agissent fortement en synergie [121. Au contraire, MIP-1 /3, MIP-2P, GROo, NAP-2 et RANTES apparaissent depourvus d’une telle propriete. En revanche, l’eotaxine joue un role positif dans l’augmentation des progeniteurs myeloldes au niveau de la moelle osseuse lors du processus inflammatoire [951. L’IL-8, NAP-2, MIP-la, MIP-1P et, dans une moindre mesure, PF4 inhibent

specifiquement la formation des megacaryocytes [39]. L’analyse fine de PF4 indique que la sequence DLQ (Asp - Ile - Gln) en position 54-56 est indispensable pour ob- server les effets inhibiteurs sur la myelopoi’ese, ce qui n’est pas le cas de la region liant l’heparine [69]. Plus recemment, d’autres facteurs decrits pour leur capacite inhibi- trite sur les precurseurs ont ete identifies comme etant des chemokines CC ; c’est le cas des nzye2oid progenitor inhibitory factor-l et -2 (MPIF-1 et -2) 1941 et du macrophage inflammatory protein-related protein-2 (MRP-2) [126]. Une fois encore, la localisation compartimentale des chemokines s’avere importante puisque l’injection d’IL-8 par voie intraveineuse chez le singe rhesus induit une forte mobilisation des progeniteurs et une augmentation de 30 fois du nombre de progeniteurs dans la circulation [67]. Une telle propriete, en association avec le stem cell facfor, peut meme ameliorer la survie d’animaux irradies [68].

@ CHEMOKINES ANGI~&~~~JES @

Extr6mit6 NH2 terminale : X-X-X- I E-L-R -C-X-C

IL-8 GROa CTAPIII ENA GROP PTG

TNF + + IL-8

-0 +

GCP-2 GROy NAP-2

CHliMOKINES ANGIOSTATIQUES

PF4 IPlO MIG SDF-1 IL-12-b

I I

figure 7. Ch6mokines et angiogen&se. A. La stimulation ou /‘inhibition de /‘angiogen&e diff&e se/on /a nature des ch8mokines. B. La nature des ch6mokines induites par /es cytokines explique /es proprMs atfribu4es aux dites cytokines.

H 7.3. Chkmokines et angiogenc%e

factor (bFGF) ou du z,asctllav endothelial growth factor (VEGF). Pour ce qui est des proprietes de modulation de l’angiogenese par diverses cytokines, elles sont souvent le fait de la capacite de celles-ci a induire preferentiellement les chemokines an- giogeniques (par exemple, le TNF qui induit l’IL-8 [125]) ou angiostatiques (par exemple, l/IL-12 qui induit la production d’interferon-y qui induit II’10 11051). On imagine bien entendu les consequences de ces proprietes, en particulier dans le controle de la vascularisation des cancers.

La neovascularisation est un evenement essentiel durant le developpement embryonnaire, la cicatrisa- tion, l’inflammation chronique et la croissance des tumeurs solides. Ou- tre les facteurs de croissance, les chemokines CXC exercent une activite notable sur l’angiogenese, soit en la favorisant, soit au contraire en s‘y opposant (figure 7). De facon tout a fait remarquable, le meme motif Glu-Leu-Arg (ELR) dans la region N-terminale de ces cytokines, qui permet de distinguer celles qui sont actives sur les neutrophiles de celles qui ne le sont pas, permet de regrouper les chemokines angio- geniques possedant cette sequence (IL-8, ENA78, GROa,B,y, GCP-2, CTAPIII, PTG et NAP-2) et les chemokines qui en sont depourvues et qui sont angiostatiques : PF4, IPlO, MIG (monokine induced by IFN-)I), SDF-1) [7]. L’activite angiogenique de l’IL-8, au niveau molaire, est aussi efficace que celle du basic fibroblasf growth

w 7.4. ChCmokines et dponse immunitaire

Les chemokines interagissent avec les lymphocytes T et les lymphocytes B mais leur role depasse le simple chimiotactisme a I’egard de ces cellules. En effet, selon la nature des chemokines, un recrutement selec- tif s’operera (figure 8). Ainsi, SDF-1 a semble specifique des lymphocytes T nai’fs, tandis que MIP-3cx apparait recruter selectivement les lymphocytes T memoires. La oh les chemokines peuvent jouer un role deter- minant, c’est dans leur capacite a recruter des lymphocytes Thl ou Th2, orientant ainsi de fafon signi- ficative la nature de la reponse immunitaire. Cela reflete la difference d’expression des recepteurs pour les chemokines qu’expriment ces deux populations. Ainsi, les Thl expriment plutot CCR5 et CXCR3, tandis que les Th2 expriment CCR3 et CCR4 [10,1031. Moyennant quoi,

les Thl repondent aux recrutements sous le controle d’IP10, MIP-la, MIP-lB, et de RANTES, les Th2 seront attires par l’eotaxine et la MDC (nzacrophagc>-derived chemokine), tandis que les deux populations migre- ront vers MCI’-1 et SDF-1 [14,108]. In vitro, a l’aide de lymphocytes T derivant de souris transgeniques pour un recepteur T (TCR) particulier, il fut demontre que MCI’-1 favorisait l’orientation Th2 et la production d’IL-4, tandis que MIP-la favorisait l’orientation Thl et la production d’IFNy [53]. Cette meme tendance a egalement ete rapportee avec des cellules T provenant de souris sensibilisees par un antigene soluble derive de l’wf de schistosome ou lors d’une stimulation mi- togenique par la concanavaline A [741. Les travaux men& avec des souris n’exprimant pas tel ou tel recepteur pour les chemokines ne sont pas forcement en concordance avec les experiences relatees ci-des- sus. Lorsqu’un granulome de type Tl est induit avec des billes couplees .?I la PPD chez des souris CClW- (done deficientes pour le recepteur qui fixe entre autres MCI’-I), il a ete rapporte une diminution de la capacite a produire de 1’IFNy par rapport a des souris normales [11,201. A l’inverse, lorsque la formation d’un granulome de type T2 est induite a l’aide de billes couplees a l’antigene de schistosome, les souris CCRlI/- (done depourvues du recepteur qui fixe entre autre MIP- la) presentent une capacite accrue

204 ANNALES DE L’INSTITUT PASTEUR / actualit6s (1998) 9,2

a produire de I’IFNy et une capacite reduite a produire de l’IL-4 par rapport a des souris normales 1361. Dans le domaine de la tolerance induite par voie orale, MCI’-1 s’est revelee favoriser ce phenomene, en limitant en particulier la production des cytokines de type 1 au niveau mucosal[521. Les chemokines n’agissent pas uniquement sur les lymphocytes T. En effet, celles-ci peuvent moduler la reponse des IgE et des IgG4 en agissant directement au niveau des lymphocytes B. Ainsi, I’IL-8 inhibe la production d’IgE et d’IgG4 spontanee et induite par un melange IL-4 + anti-CD40 [55] tandis que RAN- TES et MIP-la amplifient ces pro- ductions [56]. A ce jour, nous ne disposons pas de donnees pour l’ensemble des chemokines et il est done probable que dans les an&es a venir de nouvelles demonstrations illustreront davan- tage encore l’implication des chemokines dans la modulation de la reponse immunitaire.

8. La Ggulation nbgative de la production des chbmokines

Comme pour l’ensemble des cytokines, les corticoldes repriment la production de la majorite des chemokines. 11 faut cependant signaler que des differences peuvent s’ob- server entre les modeles in vitro et in vivo. Par exemple, la dexametha- sone qui inhibe in vitro la production de MIP-2 par des macrophages alveolaires actives par le LPS est sans effet in vivo sur MIP-2 dans un modele d’inflammation pulmonaire severe chez le rat apres administration intratracheale de LPS [92]. Les prostaglandines E2 (PGE2) peuvent egalement presenter quelques proprietes inhibitrices. Celles-ci dependent cependant de la nature de la cellule productrice de chemokines. Ainsi, les PGE2 inhibent la production d’IL-8 par les monocytes actives, sont saris effet sur les neutrophiles et au contraire amplifient la production d’IL-8 par les fibroblastes actives [1,123]. D’autres facteurs physiologiques peuvent egalement limiter la production de che-

:T- -.y

SLC (BCkine)

(5

. AS ;;;p

T NON “3 MCP-I,-2,-3

ACTI’& CM -) FRACTALKINE -EX LYMPHOTACTINE

IPlO IPlO MIP-lu MIP-lu

MIP-1 B MIP-1 B

RANTES RANTES

CXCR3 CXCR3

CCRS CCRS

MCP-1

SDF-1 > CCR4

CCFU

CCRR

Figure 8. Ch.Gmokines et lymphocytes. Diverses ch6mokines possbdent des pouvoirs chimiotactiques B /%gard des lymphocytes. Certaines sont sp&ifiques des lymphocytes 6, des lymphocytes T nai’fs ou mimoires, des lymphocytes Thl ou Th2. Ces diffirences peuvent s’expliquer par la nature des rkcepteurs exprimh par ces di&entes populations cellulaires.

MCP-1

RANTES IPlll

Figure 9. Modulation de la production des chemokines par /‘IL-4 et /‘IFiVy. Les messages db/ivr& oar /‘/L-4 et /‘WY diffkrent se/on la nature des chbmokines produites, des cosignaix et de /a cc//u/e sdurce.

mokines. C’est le cas par exemple des ccstrogenes [34]. La production ex vivo d’IL-8 par les neutrophiles de patients souffrant de pathologies inflammatoires sys- temiques est moindre que celle de sujets sains [77]. 11 est possible que la presence dans la circulation de cytokines anti-inflammatoires chez ces patients puisse rendre compte de notre observation. Cependant, la regulation de la production des chemokines echappe a la classification dichotomique simple qui a ete eta- blie avec les monocytes/macrophages et qui a aboutit a la classification des cytokines en pro-inflammatoires et en anti-inflammatoires. Cela est particulierement le cas pour l’in-

terferon gamma, classe comme pro- inflammatoire et l’IL-4, classee comme anti-inflammatoire. En effet, selon la nature de la cellule cible, selon l’existence ou non de cosi- gnaux et selon la nature de la ch& mokine consideree, ces deux cytokines peuvent soit amplifier, soit reprimer la synthese des chemokines (figure 9). Par exemple, lors de l’activation par le LPS, l’IL-4 et l/IL-IO inhibent la production d’IL-8 par les monocytes I291 et les neutrophiles 115,781, tandis qu’elles amplifient la production d’IL-8 lorsqu’elles agissent sur des cellules endotheliales l271.11 en est de meme pour Ie TGFB qui bloque la production d’IL-8 par les monocytes / macrophages et les

ANNALES DE L’INSTFUT PASTEUR / actualit& (1998) 9,2 205

cellules endothkliales, mais est sans effet sur les neutrophiles et peut induire par lui-mGme la production d’IL-8 par des cellules 6pitheliales [57]. 11 est Zi noter que I’efficacitk inhibitrice des cytokines anti-inflammatoires peut varier grande- ment selon la nature de l’activateur. Ainsi, nous avons montr4 que la production d’IL-8 par les neutrophiles actives par le TNF ne pouvait Gtre inhibee ni par I’IL-4 ni par l’IL- 10 [78]. Outre l/inhibition de la production, l’action des ch6mokines peut aussi Ptre antagonisee par d’autres cytokines. C’est ce qui a 6M rapport6 pour l’activitk chimiotactique de RANTES, MCP-1 et MIP-1 a qui est antagonishe par YinterfGron-p 11121. A l’inverse, l’IL-8 inhibe les propriP- t6s antivirales de l’interfkron a [54]. L’implication des chemokines dans de nombreux processus essentiels a la rPponse anti-infectieuse et le fait qu’elles soient souvent prises comme cibles par les agents pathogenes illustrent leur r6le cl6 pour le maintien de l’intkgrite de l’orga- nisme face ?i l’agression. Certaines de leurs propriktes pourraient etre envisag6es B des fins therapeutiques, comme dans le cas de la lutte anticancQeuse a l’aide de chemokines qui s’opposent & YangiogenPse. Au contraire, leur contribution ma- jeure dans les processus inflammatoires pourrait en faire des cibles thhapeutiques. Le blocage de l’interaction de la chkmokine avec son rhcepteur (A l’aide d’anticorps ou d’antagonistes) ou l’inhibition de sa production pourraient 6tre un moyen de limiter l’t!volution de certaines pathologies inflammatoires. De tels antagonistes ont deja 6t6 d& velopp&, tout particuliPrement pour la molecule RANTES 1321 et un antagoniste nature1 de MU-l, MCI’-2, MCI’-3 et RANTES a 6t6 rapport6 comme 6tant la mol6cule MCI’-2 dkpourvue des cinq premiers acides amin& [99]. Dans un futur proche, une meilleure compr6hension des Pv& nements rkgissant les interactions d’une chemokine avec son recepteur et des mecanismes de transduction du signal pourrait Gtre ?I

l’origine de rkelles avancees dans ce domaine. Cependant, la multiplici- t& des cht?mokines et la redondance de leurs activit@s risquent de limiter leur usage comme outils ou comme cibles therapeutiques.

1101

Remerciements

Les auteurs remercient vjvement Catherine Fitting pour son aide pre- cieuse lors de la relecture de ce ma- nuscrit.

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ANNALES DE L’INSTITUT PASTEUR / actualites (1998) Y,2

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Chémokines: au-delà de leur implication dans l'inflammation