Co-infection VIH-VHB,apport des études de cohorte

Dr Karine Lacombe

SMIT Saint-Antoine

UMR S-707, Paris

Université Pierre et Marie Curie, Paris VI

2èmes Rencontres Nord-Sud de l'IMEA - IRD (UMR 145)

Mercredi 05 décembre 2007 Palais de l'Unesco, Paris

Nb VIH+ Nb VHB+

33,2 M 400 M

P(VIH-VHB) = 2 – 4 M

Hépatite B chronique = 1ère cause de mortalité par CHC Hépatite B chronique = 620 000 décès annuels

depuis utilisation des cART, hépatites chroniques = cause majeure de décès chez patients VIH+ dans les pays du Nord dans les pays du Sud, accès de plus en plus large aux cART + prévalence élevée + surveillance plus difficile des complications = ATTENTION !!

Objectifs des études de cohorte sur la co-infection VIH-VHB

Incidence et prévalenceAu sein d’une population

Evaluation des pratiquesDe prise en charge

Evolution de la fibroseDéterminants des maladies terminales du foie

Histoire naturelle du VHBChez les patients VIH+

Impact des traitements

Prévalence de la co-infection VIH-VHB (1)

Cohorte Eurosida(Pays Européens + Argentine + Israël)

9802 patients VIH+ P(AgHBs) = 8,7%

P(HBsAg) = 0.68%

P(AgHBs+ / VIH+) = 7%

---------------------------------

Enquête CNAM / InVS 2005Enquête un jour donné, BEH 2005

Konopnicki, AIDS 2005

Prévalence de la co-infection VIH-VHB (2)

• Juxtaposition de zones de forte prévalence :

P (VIH+) > 6% P (VHB+) > 8%

P (VIH-VHB) =10 - 20%

Nombreuses études séro-épidémiologiques à partir de cohortes de donneurs de sang, de femmes enceintes, de patients VIH+ en attente de traitement :

- Côte d’Ivoire : 1002 femmes enceintes (ANRS 1236 – Ditrame) P(VHB/VIH+) = 9% v. P(VHB/VIH-) = 8%

- Tanzanie : 1599 donneurs de sang P(VHB/VIH+) = 8,6% v. P(VHB/VIH-) = 8,7%

- Bénin : 205 patients VIH+ sous cART P(VHB/VIH+) = 11,2% [IC95% 7,2 – 15,2]

Description de la variabilité génétique du VHB dans le contexte du VIH

Cohorte Paris / Lyon1

N = 206

Cohorte US / Austr2

N = 53

Cohorte Esp.3

N = 62

Génotype

- A

- B

- C

- D

- E

- F

- G

67%

0,5%

-

9,2%

11,2%

-

12,3%

83%

-

-

11,3%

-

-

5,7%

46,8%

-

-

43,5%

1,6%

3,3%

4,8%

Mutation PreC 28,4% - 24,2%

Mutation YMDD:

- médiane

- n

52,1 mois

62,6%

46 mois

74%

40 mois

27,4%

1Lacombe, AIDS 2006 2Matthews, AIDS 2006 3Ramos, JAIDS 2007

Histoire naturelle du VHB en présence du VIH (1)

Incidence de l’hépatite B aiguë chez les patients VIH+ cohorte de 12248 patients VIH+ suivis pendant 3 ans :

I(AgHBs+) = 12,2 cas/ 1000 PA (Kellerman et al. JID 2003)

Passage de la phase aiguë à la phase chronique cohorte de 140 patients VIH+ : 25% d’évolution vers la

chronicité après une hépatite B aiguë (Gatanaga et al. EJCMID 2000)

Evolution de la phase chronique cohorte exposés / non exposés au VHB et au VIH : 12% de perte de l’agHBe en 5 ans (Gilson et al. CID 1991)

fluctuations des transaminases (Gilson et al. CID 1991)

Histoire naturelle du VHB en présence du VIH (2)

espérance de vie + infections opportunistes

Décès de cause hépatique(Cohorte MACS, Thio, Lancet 2002)

des décès non liés au sida(dont 25% par cause hépatique)

(Cohorte Eurosida, Mocroft, AIDS 2002)

Décès de cause hépatique dans l’enquête « Mortalité 2005 » = 2ème cause de décès non lié au sida en France

(Mortavic, E. Rosenthal, J Vir Hepat 2007)

RR (décès si co-infection hépatique) = 3.58 [2.09 – 6.16] (Konopnicki, AIDS 2005)

RR(décès si VHB active) = 3.7 [2.4 – 5.9] (D:A:D, Arch Intern Med 2006)

Cohorte Eurosida

Progressionde la fibrose hépatique

Fibrose hépatique

Hôte (sexe, âge, alcool,

Stéatose, etc.)

Virus (génomique)

Environnement(comorbités associées)

Traitement(Effets secondaires, efficacité des molécules)

Mais à ce jour, aucune étude de cohorte ayant analysé l’impact global de ces déterminants sur l’évolution de la fibrose

Déterminants de la fibrose hépatique : 1- le virus

Rôle des génotypes : étude de cohorte VIH-VHB Paris/Lyon 308 patients : association forte du génotype G avec fibrose F3-F4OR = 12,60 [IC95% 1,72 – inf]Lacombe, AIDS 2006

Rôle des mutations à la lamivudine : étude de cohorte de patients mono-infectés VHB sous lamivudine pendant 3 ans

63 patients : association entre apparition YMDD et aggravation de la fibrose (15% v.5% des patients non YMDD) Dienstag, Gastroenterol 2003

Déterminants de la fibrose hépatique : 2- les comorbidités

Ex. : Rôle de l’hépatite Delta dans la sévérité de la fibrose hépatique

Analyse transversale de donnéesde cohorte prospective

Ex. de la cohorte Paris / Lyon

Lacombe, AIDS 2007 Sheng, CID 2007

Analyse prospectived’une cohorte exposé / non exposé

Ex. de la cohorte Taïwanaise

- 104 patients dont 26 VHD+/78 VHD-- pas d’impact sur la réponse cART

- hypertransaminasémies- hyperbilirubinémie- cirrhose- décès = 5.41 [1,39 – 23,85]

- 134 patients (13 VHD+)- pas d’impact du VHC sur la fibrose

- metavir F2 : 83,4% VHB-VHD100% VHB-VHC-VHD

- Fibrose F2 : OR = 8,17 [1,94 – 34,28]

Impact des traitements (1) :lamivudine

Benhamou, Ann Intern Med 1996

40 patients VIH-VHB suivis pendant 1 an, traités par 3TC pour VIH

Impact des traitements (2) : adéfovir

29 patients VIH-VHB, suivis pendant 144 semaines, traités par ADV car résistance au 3TC

Benhamou, J Hepatol 2006

Impact des traitements (3)Ténofovir

28 patients VIH-VHB, suivis pendant 71 semaines en médiane, traités par TDF pour leur VIH

- 4.6 log10- 4.6 log10

00 100100 200200 300300 400400 500500 600600

22

44

66

88

1010

DaysDays

Log 1

0(V

HB

)/m

LLo

g 10(

VH

B)/

mL

Lacombe, AIDS 2005

Impact des traitements (4)Adéfovir / ténofovir

Lacombe, CROI 2007

85 patients VIH-VHB, 29 sous ADV et 56 sous TDF

0 1 2 3 4 5 60

24

68

10

12

Time (months)

HIV

RN

A (

log

10 c

op

ies/

ml)

ADVTDF

HB

V D

NA

(lo

g10

co

pie

s/m

l)p = 0.0036

Tolérance des ARV 868 patients débutant une cART en Afrique du Sud (AgHBs+ ou -) I(cytolyse > 5N) = 7,7 / PA Délai médian = 57 jours

Hoffmann, AIDS 2007

308 patients sous cART en France (AgHBs+) I(cytolyse > 5N) = 5,0 / PA I(cytolyse > 2N) = 13,4 / PA

HBV-DNA > 20000 UI/mLHIV-RNA > 10000 c/mLCD4+ < 200/mL

Chauvel, Antiviral Ther 2007

Evaluation des pratiques

• Etude de cohorte multicentrique d’évaluation de la prise du VHB dans une cohorte « exposé / non exposé » au VIH.

• 477 patients VHB+ / 261 VIH+ : moins de suivi viro, séro et bio chez les VIH+ prédominance du type sauvage augmentation de la fréquence des traitements antiVHB combinés perte de l’AgHBe rare et associée à une amélioration histologique

Piroth, AIDS 2007

CONCLUSION• L’essentiel des données sur la co-infection VIH-VHB

issues des études de cohorte s’applique surtout au contexte du Nord :- Histoire naturelle de la co-infection quand

acquisition du VHB pendant l’enfance ?- Efficacité et tolérance des ARV avec activité duale

(TDF et rein du patient Africain, hépatotoxicité avec TTT anti BK) ?

- Prévention de la transmission du VHB de la mère à l’enfant chez les mères VIH + ?

- Influence de la variabilité génétique du VHB de souche africaine sur la réponse aux ARV ?

- Incidence et prévention des réactivations immunes VHB sous cART ?