Comment gérer au mieuxla thérapeutique de la maladie de Crohn :

un avis Evidence-Experience-Based

M.A. BIGARD

Service d’Hépatogastroentérologie

CHU de NANCY

PLAN

• Nos moyens actuels et leurs résultats

• Les médicaments du futur

• Optimiser nos stratégies

Nos moyens actuels

et leurs résultats

Quel est l’apport exact d’un médicament ?

• Expression en NNT = Number Needed to Treat

• Correspond au nombre moyen de sujets qu’il est nécessaire de traiter pour éviter un événement

1

DA (différence absolue des risques)

Si DA = 0,10 NNT = 10

NNT =

Mésalazine – 5-ASA• Pas d’efficacité en cas de poussée

• Pas d’efficacité pour le maintien d’une rémission induite médicalement

• Efficacité modeste pour prévention de la récidive post-opératoire après résection intestinale

6 essais : 1141 malades

Réduction récidive :

endoscopique 18%

clinique 15%

NNT incalculable

NNT incalculable

NNT = 5,5

NNT = 6,6

Corticoïdes : prednisone/solone

• Obtention de rémission d’une poussée- Posologie 0,5-0,75mg/kg/j

Rémission vs placebo 60% vs 30%

- Posologie 1mg/kg/j

Rémission vs placebo 83% vs 38%

NNT = 3

NNT = 2

Corticoïdes : budésonide

• Rémission poussées MC iléales modérées à moyennes

A 12 semaines : 62% vs 40% NNT = 5

Corticoïdes

• Tolérance budésonide supérieure à celle de prednisone

Effets indésirables- moins fréquents- moins graves- moins de réduction de la densité osseuse (-1,0% vs -3,84%)

Corticoïdes

Maintien en rémission

• Prednisone : absence d’efficacité (essai NCCDS de 1979)

• Budésonide : 4 essais négatifs

NNT incalculable

NNT incalculable

Azathioprine

• Action trop lente pour traiter les poussées

• Maintien de la rémission à 1 an vs placebo

Méta-analyse 67% vs 52%

Mais effet dose réponse 2,5mg/kg/j

NNT = 7

NNT = 5

Azathioprine

• Prévention de la récidive post-opératoire

• Méta-analyse versus placebo – 5-ASA

Récidive clinique à 2 ans : -13%

Récidive endoscopique à 1 an : (i2-i4) -15%

NNT = 8

NNT = 7

Azathioprine

• Tolérance médiocre

28% des malades ont des signes d’intolérance (syndrome pseudo-grippal à S3, leucopénie 3%, Hépatotoxicité, pancréatite 3%)

• Un malade sur 4 arrête traitement dans deux premiers mois

Méthotrexate

• Maintien de la rémission

à 40 semaines vs placebo

65% vs 39% NNT = 4

Méthotrexate

• Intolérance 10% - 17%

Attention aux pneumopathies

Contraception ++

• Voie S/C ou IM exclusivement

25mg/semaine initialement, réduction à 15mg/semaine souvent possible

Anti-TNF• MC luminale

Méta-analyse 16 études : 4244 malades

• Rémission à 4ème semaine :

Différence avec placebo : 11% NNT = 9

NNT = 5 pour infliximab, 7 pour adalimumab, 10 pour certolizumab

NNT = 9

Anti-TNF

• MC luminale

• Maintien de la rémission à 6 mois

Différence avec placebo :

23% pour répondeurs

8% pour tous sujets inclus

NNT = 4

NNT = 13

Anti-TNF• MC fistulisée

Méta-analyse 10 études : 776 malades

• Pas d’efficacité pour fermeture ou réduction > 50% des essais d’induction en double aveugle

• Efficacité seulement pour essais de maintien en rémission après induction en ouvert

Différence avec placebo 16% NNT = 6

Anti-TNF

• Méta-analyse tolérance

21 études : 5356 malades

Pas d’augmentation risque décès, malignité, infections sévères

• Dans essais cliniques 3-4% infections sévères et risque augmenté avec nombre d’IS

• Risque lymphome T hépatosplénique chez adultes jeunes recevant un IS

Anti-TNF

• Posent un problème important de tolérance

- Infliximab : maladies « sériques », effets cutanés

- Adalimumab : intolérance aux points d’injections, effets cutanés

Chirurgie

• Résection iléo-colique droite :

Taux de récidive endoscopique : 50% à 6 mois

Taux de récidive clinique : 50% à 3 ans

Taux de réintervention : 50% à 20 ans

Taux de 3ème intervention : 50% à 10 ans

• Proctocolectomie totale avec iléostomie définitive : 50% rechutes à 10 ans

Prévention de la récidive après résection intestinale

• Efficacité

–probable = arrêt du tabac, azathioprine

–limitée si elle existe = 5-ASA

–non démontrée = MTX, anti-TNF

–nulle = probiotiques

Les médicaments du futur

Figure 1

Lymphocytes T CD4+Macrophage

Activation et migration des leucocytes

Bactéries

IL-1

IL-6

IL-12

IL-8

TNF- Th17Th2

Th1

ICAM-1

Vizilizumab

Daclizumab

Basiliximab

Abatacept

Natalizumab

MLN02

Alicaforsen

CCX282-B

ABT-874

CNTO 1275

Atlizumab

Apilimod

Fontolizumab

ABT-874

CNTO 1275

Teduglutide (GLP-2)

Somatropin (GH)

Sargramostim (GM-CSF)

Filgrastim (G-CSF)

Somatropin (GH)

PMN

Barrière

épithéliale

• 4 cibles thérapeutiques principalesA – Thérapie par cytokines

Cibles : IL12/IL23 – IL6 – Interferon γ B – Blocage des cellules T

Cibles : CD3 – CD4 – CD28C – Molécules anti-adhésion

Cibles : 41 - 47 intégrines – ICAM 1D – Facteurs de croissance

Cibles : épithélium intestinal

Les aléas du développement• Blocage cellules T

–Visilizumab : pas d’efficacité (RCH - MC fistulisée) arrêt développement

–Daclizumab : pas d’effet arrêt• Blocage activité ou différenciation cellules T

–Abatacept : AMM dans PR Phase III en cours–Tocilizumab : phase III dans PR–Fontolizumab : inefficace arrêt–Apilimod : inefficace arrêt

• Facteurs de croissance–Sargramostim : inefficace arrêt

Les aléas du développement

• Natalizumab (Tysabri®) anti 41 et 47 intégrines–Essai initial négatif (1000 patients) Positif

dans sous-groupe avec PCR élevée–Essai phase III 500 patients avec PCR élevée

Réponse S8-S12 48% vs 32% mais cas de leucoencéphalopathie progressive multifocale à virus JC

AMM aux USA Refus en Europe

Les aléas du développement

• Certolizumab (Cimzia®)

AMM aux USA Refus en Europe

Motifs :

– Pas de différence de rémission avec placebo

– Pas d’essai randomisé de plus de 6 mois

– Sécurité d’emploi peut être inférieure (hémorragies)

Espoirs à court terme très limités

• Natalizumab®

Seul médicament ayant prouvé une certaine efficacité dans maladie de Crohn

• Espoir dans MLNO2, anti 47 plus spécifique de l’intestin

• Espoir dans abatacept (Orencia®) bloquant la voie CD28. AMM dans PR après échec des anti-TNF

Optimiser nos stratégies

Identifier les patientsà risque d’évolution sévère ?

Difficile en pratique• 3 facteurs identifiés par L. Beaugerie et al

– Corticothérapie au cours de la poussée initiale

– Age inférieur à 40 ans au diagnostic– Lésions anopérinéales au diagnostic

Pas d’apport des données biologiques

Introduire précocement les ISen cas de maladie sévère

• Fumeurs• Début avant 18 ans• Expression non inflammatoire• Atteinte extensive du grêle et/ou du

côlon• Atteinte périnéale sévère

Prescrire plus souvent le méthotrexate

• En cas d’intolérance à l’azathioprine, essayer MTX plutôt que de recourir immédiatement aux anti-TNF

• Réponse rapide arrêt après 3 mois si échec

Ne pas interrompre un traitement efficace par IS

• Possibilité de rechute même après 8-10 ans d’IS

• Ne pas arrêter azathioprine pendant grossesse

• Ne pas arrêter pour infections bénignes à répétition

Ne pas oublierque nous n’avons que deux anti-TNF

• Ne pas changer trop vite de molécule• Effets secondaires souvent gérables

– petites réactions à perfusion ou injection

– éruptions psoriasiformes• Si perte de réponse, rapprocher

perfusions/injections ou augmenter posologie

Éviter infliximab à la demande

• Risque plus élevé de chirurgie• Possibilité de re-traitement par IFX

aléatoire• Développement d’anticorps anti-

infliximab entraînant– perte de réponse– intolérance

Top-down vs step-up ?une question non résolue

• Essai publié 133 malades 102 suivis à 2 ansIS + IFX vs corticothérapie puis AZA puis IFX– Pas de différence de rémission après 52

semaines mais schéma d’IFX à la demande

– Introduction IFX peut-être trop tardive

Le choix de l’anti-TNF de première intention pour MC luminale n’a pas d’influence

• Pas de comparaison face à face

• A 6 mois, taux de rémission de 20-30% et taux

de réponse de 60% pour les deux molécules

• Tenir compte de la nécessité d’un effet rapide

• Prendre l’avis du malade +++

Augmenter la posologie avant de parler d’échec

• Infliximab : jusqu’à 10mg/kg toutes les 4 semaines

• Adalimumab : jusqu’à 40mg/semaine (tolérance 80mg/semaine inconnue)

Résultats de rotation mal connus

• Infliximab puis adalimumab = 20% de rémission (GAIN)

• Adalimumab puis infliximab = inconnu• 3ème anti-TNF ? Bénéfice clinique

initial dans 60% des cas mais 36 arrêts sur 67 patients à 20 semaines ! (intolérance 13, échec primaire 8, perte efficacité 15)

Savoir recourir à la chirurgie

• En cas de maladie limitée et

sténosante

• En cas de survenue d’abcès

• En cas d’aggravation sous anti-TNF

Chez le malade jeune, penser à une monothérapie une fois la rémission obtenue

• Essai belge : pas de différence clinique à 2 ans chez malades ayant arrêté IS après 6 mois de IFX+IS vs malades ayant poursuivi l’IS mais infliximabémie plus basse

• Dans essais des anti-TNF : analyses post-hoc ne montrent pas de différence entre malades IS+ et IS-

Les experts aiment se contredire !

• Dogme il y a 3-5 ans : Pas d’anti-TNF sans IS

• Dogme en 2008 : Arrêt des IS à 6 mois si rémission

• Dogme en 2009 ? Résultats Essai SONIC en octobre 2008

= IS vs IFX vs IS + IFX

La durée optimale d’un traitementpar anti-TNF n’est pas connue

• Essais limités à un an avec certains suivis à 2 ans

• Étude belge 603 malades traités par IFX entre 1995 et 2007 :

– Bénéfice clinique soutenu dans 65% des cas après suivi médian de 4 ans

– Sevrage en corticoïdes dans 72% des cas

La durée optimale d’un traitement par anti-TNF n’est pas connue

• Réduction de recours à la chirurgie à un an (décalage ?)

• Réduction des hospitalisations

• Amélioration qualité de vie

En pratique, les anti-TNFc’est comme le mariage

On se marie pour la vie

mais ça s’arrête souvent avant

(30-40% pour le mariage

comme pour les anti-TNF)

311 malades

28 non répondeurs initiaux

Épisodique Entretien Épisodique puis entretien

Bénéfice clinique à long terme

68,9% 69,5% 45,2%

Expérience personnelle MC luminale

Take home messages

1 - Médicaments de la MC limités aux corticoïdes, IS, anti-TNF. Intolérance fréquente avec ces 3 classes.

2 - Introduction rapide des IS encore trop rarement utilisée.

3 - Penser au MTX si intolérance à azathioprine. 4 - Épuiser les possibilités d’un anti-TNF avant de

changer de molécule. 5 - Évaluer rapport bénéfice-risque de bithérapie chez

sujet jeune. 6 - Savoir discuter chirurgie surtout si possibilité geste

limité.