Comprendre

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IntroduCtIon

La maLaria, un fLéau mondiaLPeste, tuberculose, lèpre choléra, variole, malaria… l’environnement infectieux a, depuis l’aube de l’hu-manité, représenté un facteur ma-jeur de sélection des populations humaines. Parmi les grands fléaux infectieux, la malaria a constitué et constitue malheureusement tou-jours une pathologie majeure, af-fectant entre 200 et 300 millions de personnes dans les zones tro-picales, responsable de 1 à 2 mil-lions de morts par an, notam-ment parmi les enfants (1, 2).

une pression de séLectionUne telle pathologie a représenté, depuis des millénaires, une pression de sélection majeure sur les popu-lations concernées, et l’on connaît bien l’influence qu’a eu la malaria sur la sélection positive de maladies de l’hémoglobine pourtant poten-tiellement sévères à l’état homo-zygote, comme la drépanocytose et l’ α-thalassémie. En effet, la dré-panocytose représente un facteur

majeur de résistance à la malaria, réduisant de plus de 80 % le risque de forme sévère (RR = 0,17) ; la pro-tection conférée par l’α-thalassémie étant un peu moins importante, avec un risque relatif de forme grave de 0,57 pour les homozygotes et de 0,73 pour les hétérozygotes. D’autres facteurs génétiques in-terviennent dans la résistance aux formes sévères de malaria, dont l’un constitue également un facteur de susceptibilité au lupus. Des études récentes ont montré que, au-delà du fait que ces deux maladies partagent un facteur gé-nétique commun, protecteur dans un cas, favorisant dans l’autre, la malaria pourrait influer direc-tement sur le risque d’émer-gence d’un lupus dans les popu-lations concernées.

InCIdenCe du lupusL’épidémiologie du lupus est dif-ficile à décrire, du fait de dispari-tés très importantes en fonction du sexe et de l’ethnie (3, 4). Sa prévalence a été estimée entre 12 et 64 cas pour 100 000, son in-cidence variant entre 1 et 14 cas

pour 100  000 personnes (3). Le lupus affecte environ 9 femmes pour 1 homme, et est 2 à 4 fois plus fréquent chez les non-Caucasiens que chez les Caucasiens (4). Le lu-pus est ainsi à la fois particulière-ment fréquent et plus sévère chez les afro-Caribéens (5).

GénétIque du lupus

infLuence des poLymorphismes du gène de fcγr2bComme la majorité des maladies dysimmunitaires, le lupus est une maladie plurifactorielle associant des facteurs génétiques et envi-ronnementaux. Cependant, le poids de la génétique est par-ticulièrement élevé, comme en atteste la concordance chez les jumeaux monozygotes, avec un risque relatif estimé à 29 dans une cohorte de latino-américains (6).

Les souris déficitaires en FcγR2b développent spontanément une maladie auto-immune très voisine du lupus humain, et la restauration de l’expression de FcγR2b chez ces

Comment la malaria protège du lupus ?

(Ou comment la résistance à une infectionpeut conférer un risque de maladie auto-immune ?)

n Des liens entre résistances à la malaria et au lupus ont été retrouvés. Quel est le mécanisme

en jeu ? Voici une description d’un modèle applicable à d’autres pathologies auto-immunes.

� Pr Thierry Schaeverbeke*

*Chef du service de rhumatologie, CHU de Bordeaux

Comment la malaria protège dU lUpUs ?

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souris prévient les phénomènes d’auto-immunité (7, 8). Le gène codant pour ce gène a donc été étu-dié dans des populations lupiques humaines. Des polymorphismes de FcγR2b ont effectivement été retrouvés associés au lupus hu-main, mais exclusivement dans des populations issues d’Afrique ou du Sud-Est asiatique, pas chez les Cau-casiens (9, 10). Le poids de ce fac-teur génétique est particulièrement grand dans ces populations, le risque relatif de porter l’allèle muté ayant été estimé à 2,45 (IC95 % : 1,49-4,02) chez les lupiques comparés aux su-jets sains. Comment expliquer que ce facteur génétique important soit spécifique des populations origi-naires d’Afrique ou d’Asie ?

La famiLLe fcγrPour comprendre le rôle de FcγR2b dans le lupus, il faut connaitre la fonction physiolo-gique de ce récepteur. La famille FcγR est une famille de récep-teurs largement exprimés par des cellules de l’immunité innée : polynucléaires neutrophiles, mo-nocytes, macrophages, natural killers, et par les lymphocytes B (11). Elle comprend 5 membres : FcγR2a, FcγR2b, FcγR2c, FcγR3a et FcγR3b. Ces récepteurs fixent le fragment Fc des immunoglobu-lines et, lorsque ces dernières ont elles-mêmes fixé un antigène, ils transmettent à la cellule un signal qui conduit à la phagocytose, à la production de cytokines pro-inflammatoires ou à l’induction d’une cytotoxicité (phénomène d’ADCC) (Fig. 1). Ces récepteurs sont très impliqués dans la clai-rance des complexes immuns. On peut remarquer que les récepteurs Fcγ permettent aux cellules de l’immunité innée de réagir de fa-çon adaptée à l’antigène, rôle théo-riquement dévolu à l’immunité adaptative… Ces récepteurs ampli-

fient la réponse innée (inflamma-tion, élimination de l’antigène) en l’adaptant spécifiquement à un an-tigène reconnu par le système im-munitaire. En biologie, à chaque fois qu’il y a un accélérateur, il y a également un frein. Ce frein est le récepteur FcγR2b, qui possède une fonction régulatrice en inhibant la phagocytose et en inhibant l’ac-tivation du lymphocyte B (Fig. 2). Cette propriété a des implications thérapeutiques : elle explique pro-bablement en grande partie l’effet immuno-modulateur des immu-noglobulines polyvalentes intra-veineuses : la saturation des FcγR par les Ig polyvalentes induit une

augmentation de l’expression de FcγR2b, qui réprime l’activation du système immunitaire (Fig. 3).

FCγr2b et résIstanCe à la malarIaOn a vu que les souris déficientes en FcγR2b développent une mala-die lupus-like. Mais elles ont éga-lement une autre caractéristique : elles sont naturellement résis-tantes aux manifestations sévères de l’infection par Plasmodium chabaudi chabaudi, l’équivalent murin de Plasmodium falciparum. Chez l’homme, l’activation des FcγR2a, 3a et 3b par les immuno-

Phagocytose

Cytotoxicité

Activation immunité adaptative

CD TCD4

PNN

Monocyte Macrophage

NK

Antigènes

Inhibition de l’activation lymphocytaire B

Inhibition phagocytose

Monocyte Macrophage

LB

Signal inhibiteur : fonction régulatrice

Figure 1 - rôle des Fcγr2a, 3a, 3b.

Figure 2 - rôle des Fcγr2b.

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Comprendre

globulines reconnaissant les anti-gènes portés par les mérozoïtes (la forme active du Plasmodium dans l’organisme hôte) exacerbe l’acti-vation du système immunitaire, accroît la phagocytose et la cyto-toxicité vis-à-vis des cellules infec-tées. A l’inverse, FcγR2b réprime la phagocytose de P. falciparum par les macrophages, ainsi que l’ac-tivation lymphocytaire (12). Un FcγR2b “déficient” (perte du frein) pourrait donc accroître la pression du système immunitaire vis-à-vis de Plasmodium : augmentation de l’activité des lymphocytes B, de l’activation des cellules myéloïdes, et promotion de l’élimination des globules rouges infectés (Fig. 4).

L’étude des conséquences de l’ho-mozygotie FcγR2bT232 (allèle dé-ficient) a montré que, chez les Africains, cette homozygotie est associée à une diminution du risque de forme sévère de mala-ria (OR = 0,56 [IC95 % : 0,42-0,74, p = 7,1.10−5]), ce qui correspond à un effet dont l’ordre de grandeur est similaire à celui de la thalassémie. Une méta-analyse des études gé-nétiques menées dans les popula-tions du Sud-Est asiatique et chez les Caucasiens a montré que cette même homozygotie est associée à un risque accru de lupus (OR = 1,73 [IC95 % (1,36-2,20), p = 8,0.10-6]) (12). Ainsi, les porteurs de l’allèle muté sont plus résistants au palu-disme, mais au prix d’une suscepti-bilité accrue au lupus…

incidence respective du Lupus, de La maLaria et de La mutation fcγr2bt232 dans Le mondeOn comprend parfaitement que la répartition mondiale de la muta-tion FcγR2bT232 corresponde fidè-lement à celle de la malaria : elle est le fruit d’une pression de sélec-tion majeure par une infection sé-

CD

PNN

Monocyte Macrophage

NK

• Saturation des FcgR par des Ig polyvalentes

• Augmentation de l’expression de Fc R2B

• Diminution de l’activation du système immunitaire spécifique d’antigène via Fc R

Phagocytose

Cytotoxicité

Activation immunité adaptative

!"#TCD4

PNN

Monocyte Macrophage

NK

Mérozoïtes

LB Activation lymphocytaire B

Allèle muté

Figure 3 - mécanisme d’action des immunoglobulines polyvalentes.

Figure 4 - rôle des récepteurs Fcγ dans la réponse à la malaria. Impact de la mutation

“perte de fonction” de Fcγ2b.

vère qui élimine les sujets jeunes, avant la procréation (Fig. 5).

Pour autant, le lupus n’est pas particulièrement fréquent ni en Afrique, ni dans le Sud-Est asia-tique… On retrouve cette augmen-tation de fréquence uniquement dans les populations transplan-tées, originaires d’Afrique ou du sud-est asiatique.

la malarIa pourraIt-elle protéGer du lupus ?Nos collègues de Fort-de-France ont conduit une étude sur l’incidence du lupus en Guyane française, où la population est originaire d’Afrique et est donc très voisine de la popu-lation de la Caraïbe. Cette incidence est faible, estimée à 2,59 cas pour 100  000 habitants (IC95 % : 1,5-4),

Comment la malaria protège dU lUpUs ?

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TT= 3 % IT= 20 % II = 77 %

*TT= 11 % *IT= 36 % *II = 77 %

TT= 1 % IT= 18 % II = 81 %

#TT= 9 % #IT= 41 % #II = 50 %

TT= 2 % IT= 22 % II = 76 %

TT= 1 % IT= 20 % II = 79 %

TT= 5 % IT= 35 % II = 60 %

TT= 5 % IT= 35 % II = 60 %

TT= 6 % IT= 39 % II = 55 %

TT= 7 % IT= 34 % II = 59 %

TT= 8 % IT= 43 % II = 49 %

°TT= 5 % °IT= 35 % °II = 60 %

° British afro-caribéens # British asiatiques * Afro-américains

Malaria Pas de malaria

MALARIA lupus

malaria LUPUS

malaria LUPUS

MALARIA lupus

Figure 5 - répartition mondiale des allèles mutés Fcγr2bt232.

Figure 6 - Impact de la présence de la malaria sur l’expression du lupus : tant que Fcγr2a, 3a et 3b sont “occupés” par les anticorps

anti-malaria, le risque de lupus est faible (les ac anti-plasmodium ont un effet équivalent aux IVIG). s’il n’y a plus la pression “malaria”,

l’excès de réponse Fcγr est responsable d’une augmentation de l’incidence et de la sévérité du lupus.

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très inférieure à celle retrouvée dans la population afro-caribéenne et afro-américaine (13). Ces auteurs retrouvent également moins de formes sévères de lupus. Comment expliquer que le poids de la géné-tique s’efface en Guyane ? Quel élé-ment différencie la Guyane des An-tilles ? La présence de la malaria…

L’explication pourrait être la suivante : tant que les Africains et les Asiatiques sont sous la pression de la malaria, les anticorps dirigés contre les mérozoïtes saturent les récepteurs Fcγ. L’hyper-réactivité du système immunitaire chez les porteurs de l’haplotype FcγR2bT232 est occupée par le contrôle de l’infection, et n’induit pas de phé-nomène d’auto-immunité. Si l’on soustrait ces sujets à la pression de la malaria, en transportant les Africains en Amérique du Nord ou aux Antilles, l’hyper-réactivité du système immunitaire va conduire les mêmes sujets à développer des

pathologies auto-immunes, et no-tamment des formes sévères de lupus. On reprend les mêmes sujets afro-caribéens et on les transplante cette fois en Guyane, où sévit la malaria, on retrouve une faible in-cidence de lupus et une diminution des formes sévères de la maladie (Fig. 5). Finalement, les anticorps an-ti-malaria jouent le rôle des immu-noglobulines polyvalentes !

Ce modèle est-Il applICable à d’autres patholoGIes ?Cette histoire constitue une mer-veilleuse illustration du yin et du yang de la réponse immunitaire. Un facteur génétique qui conduit à ren-forcer la réponse inflammatoire ou immunitaire vis-à-vis d’un agent in-fectieux va favoriser les porteurs de ce facteur génétique de résistance (pression de sélection positive). Ce-pendant, ce même facteur géné-tique peut, notamment à l’état

homozygote, favoriser l’expres-sion de maladies auto-inflam-matoires ou auto-immunitaires, prix à payer pour la résistance naturelle à l’infection.

Une explication du même ordre pourrait expliquer la fréquence de la fièvre méditerranéenne familiale au proche orient. Une maladie in-fectieuse sévère et fortement pré-valente dans cette région du monde aurait favorisé la sélection de sujets développant une réponse inflamma-toire particulièrement vigoureuse permettant un meilleur contrôle de l’infection. Le prix à payer serait, pour les homozygotes, une maladie se caractérisant par une réponse in-flammatoire inappropriée à des sti-muli parfaitement banals. n

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BiBliographie

mots-clés : malaria, lupus, maladie auto-im-

mune, prévalence, Générique, Fcγr2b