Complications respiratoires et déficit Complications respiratoires et déficit immunitaireimmunitaire (DI)(DI)

J DERELLEJ DERELLE

CHU NANCYCHU NANCY

Complications respiratoires Complications respiratoires et déficit immunitaireet déficit immunitaire (DI)(DI)

Complications respiratoires Complications respiratoires et déficit immunitaireet déficit immunitaire (DI)(DI)

�� Cause importante de morbidité et de mortalitéCause importante de morbidité et de mortalité

� Mécanisme plurifactoriel�� Dominées par les infections opportunistesDominées par les infections opportunistes� Chimiothérapie � Radiothérapie � Réaction du greffon contre l'hôte (GVH)

� Spécificité de certains DI : articles de synthèse

Revue du praticien 2007 tome 57 N°15Notarangelo JACI 2004;114:677-687

Notarangelo JACI 2010;125:S182-194

Epidémiologie Epidémiologie

� � fréquence DI secondaire� � traitements immunosuppresseurs� � transplantations� SIDA

� � complications infectieuses� Amélioration des connaissances DI primitif > 200� Précaution de transfusion et respect de greffe

donneur / receveur CMV� � temps d'aplasie grâce aux facteurs de croissance et

allègement des conditionnements myéloablatifs� Prévention des infections opportunistes

Complications respiratoires Complications respiratoires et déficit immunitaireet déficit immunitaire (DI)(DI)

Complications respiratoires Complications respiratoires et déficit immunitaireet déficit immunitaire (DI)(DI)

�� Révélatrices d’un DI méconnuRévélatrices d’un DI méconnu

� Secondaires à un DI connu� Secondaires à un DI connu

� DI ignoré

Reconnaître les DIPReconnaître les DIPReconnaître les DIPReconnaître les DIPReconnaître les DIPReconnaître les DIPReconnaître les DIPReconnaître les DIP� Amélioration des connaissances des DIP

� Sous évaluation des DIP

� Programme de dépistage des DIP � Enfant et Adulte

Prise en charge plus précoce� Prise en charge plus précoce� Amélioration du pronostic� Conseil génétique� Centre de référence des déficits immunitaires héréditairesCEREDIH 2005 contact@ceredih.fr www.ceredih.fr

� � complications infectieuses parpar prévention des infections communautaires et opportunistes

Déficit immunitaire méconnuDéficit immunitaire méconnuDéficit immunitaire méconnuDéficit immunitaire méconnu� Pathologie respiratoirePathologie respiratoirePathologie respiratoirePathologie respiratoire

� Infections ORLInfections ORLInfections ORLInfections ORL� Otites Otites Otites Otites � SinusitesSinusitesSinusitesSinusites

� Infections pulmonairesInfections pulmonairesInfections pulmonairesInfections pulmonairesBronchopathies Bronchopathies Bronchopathies Bronchopathies

� Antécédents

� Fréquence ?� Bronchopathies Bronchopathies Bronchopathies Bronchopathies � Pneumonies Pneumonies Pneumonies Pneumonies � Pleurésies Pleurésies Pleurésies Pleurésies � AbcèsAbcèsAbcèsAbcès

� DDBDDBDDBDDB

� Pathologie interstitiellePathologie interstitiellePathologie interstitiellePathologie interstitielle

� Associations

� Critères de gravité ? � Médecin � Toux pour les

parents

Recherche de signes évocateurs spécifiquesRecherche de signes évocateurs spécifiquesRecherche de signes évocateurs spécifiquesRecherche de signes évocateurs spécifiques

� Antécédents : � Retard de chute du cordonRetard de chute du cordonRetard de chute du cordonRetard de chute du cordon défaut en adhésines leucocytaires� Cardiopathie Cardiopathie Cardiopathie Cardiopathie Di George

� Examen clinique : � Albinisme Chediak Higashi,

Griscelli type 2� Eczéma , purpura Wiskott Aldrich� Eczéma , purpura Wiskott Aldrich� Ataxie- télangiectasie � Dysmorphie Di George, Hyper IgE� Alopécie Cartilage Hair Hypoplasia� Petite taille DIC, Bloom� Microcéphalie Nijmegen

� Imagerie RT absence de thymusabsence de thymusabsence de thymusabsence de thymus

BiologieBiologieBiologieBiologie

� Ciblée // Données cliniques

� Hypocalcémie Di George� Thrombopénie Wiskott Aldrich� Hyper-IgE AD/HIES STAT3 et AR/HIEDAR/HIEDAR/HIEDAR/HIED� Hyper-IgE AD/HIES STAT3 et AR/HIEDAR/HIEDAR/HIEDAR/HIED� � α foetoprotéine Ataxie- télangiectasie

� Examens spécifiques : service spécialisé

� Bilan immunologique � Anomalies génomiques

Déficit immunitaire connu : I ou II: I ou II: I ou II: I ou II

�� DI modéréDI modéré : : �� Déficit humoralDéficit humoral�� Bronchopathies à répétition communautairesBronchopathies à répétition communautaires�� DDB, troublesDDB, troubles ventilatoiresventilatoires

�� DI humoral moyen DI humoral moyen le plus souvent Ile plus souvent I�� DI humoral moyen DI humoral moyen le plus souvent Ile plus souvent I�� DDB, infections à germes encapsulésDDB, infections à germes encapsulés�� PleuroPleuro--pneumopathies pneumopathies ±± abcédéesabcédées

�� DI sévère I ou II DI sévère I ou II : : �� Infections opportunistesInfections opportunistes�� Pathologie alvéoloPathologie alvéolo--intertitielleintertitielle�� Evolution rapide et sévèreEvolution rapide et sévère�� Urgence diagnostique et thérapeutiqueUrgence diagnostique et thérapeutique

DI ignoré ou sous-estimé

�� Attention à l’absence de reprise de la prophylaxie si Attention à l’absence de reprise de la prophylaxie si reprise ou reprise ou �� ttt immunottt immuno--suppresseursuppresseur

�� Méfiance pour DI « ignorés » ou sousMéfiance pour DI « ignorés » ou sous--estimésestimés�� Méfiance pour DI « ignorés » ou sousMéfiance pour DI « ignorés » ou sous--estimésestimés�� Corticothérapie au long coursCorticothérapie au long cours�� SplénectomisésSplénectomisés�� HémoglobinopathiesHémoglobinopathies�� AntiAnti--TNF TNF αα

Nécessité d’un diagnostic rapide

� Symptomatologie parfois déroutante au début : AEG, fièvre

� Tableau respiratoire :DR, polypnée, toux,

� Examen � Pulmonaire� Cardiaque � Poids : inflation

hydrique

DR, polypnée, toux, douleurs thoraciques,

hémoptysie..

� SpO²

� RT insuffisante� Patient alité� Importance du respect

des paramètres� Numérisation

Scanner ++++ Scanner ++++ Scanner ++++ Scanner ++++ � Complément diagnostic indispensable

� Limites chez le petit enfant

� Coopération radio-clinique

� Évaluation comparative : Attention irradiation� Évaluation comparative : Attention irradiation

� Âge de l enfant � ↑ avec le jeune âge� K du sein à l adolescence

� Répétition de l imagerie� Risque majoré de K radio-induit dans DIP : Ataxie-télangectasie

Scanner haute résolution +++

LOCALISÉES Troubles ventilatoires bactéries Syndrome alvéolaire bactéries Infiltrats, nodules, abcès bactéries

mycobactérie + si halo , croissant champignons

DIFFUSES Syndrome alvéolaire, interstitiel virus, parasitesSyndrome bronchique bactéries Nodules denses ± halo champignonsNodules denses ± halo champignons

PLEURALES Pleurésies bactéries, mycobactéries champignons

Pneumothorax CMV, pneumocystis

� Heussel 1999 sur 112 neutropéniques : RP Nle mais 60% TDM ANx� Merlini Pediatr Radiol 2008 intérêt après GMO

Approche étiologique

� 1ère intention : rechercher une cause infectieuse

� Infections communautaires� Infections communautaires

� Infections opportunistes +++

� 2ème temps : Rechercher les autres étiologies

Bilan étiologique infectieux 1Bilan étiologique infectieux 1Bilan étiologique infectieux 1Bilan étiologique infectieux 1� Sanguin

� Hémoculture, sérologies sans grand intérêt � Antigénémie virale, antigénurie ( légionelle) � Interféron δ (mycobactéries)� Nouvelles approches Ag mycotique:

� galactomannane (Asp) test majeur� mais faux + pour aliments : céréales.., AB : tazocilline, amoxicilline

� 2 fois par semaine si GCSHScaglione Hematology 2005;10:469-481 De Pauw EORTC/MSG Clin Infect Dis 2008;46:1813-1821

� β 1-3 D glucane De Pauw EORTC/MSG Clin Infect Dis 2008 Mularoni Clin Vaccine Immunol 2010

� s-ICAM élevé : marqueur précoce poumon radique� s-ICAM élevé : marqueur précoce poumon radique

� Expectoration induite Pneumocystis ⊕ Leigh Lancet 1989 Ognibene 1989

� Difficile chez l’enfant

� Prélèvement naso-pharyngé : Pneumocystis

� Aspiration : 3 enfants LAL Richards Arch Dis Child 1994 71 : 251- 5

� Lavage avec 10 cc de sérum : nourrisson + SIDAMartino Ped Pulmonol 1999 28 : 352-5

� Actualité encourageante :résultats id //LBA Samuel BMC Infect Dis 2011;11:329

� Voie exhalée recherche chez 16 adultes d’Aspergillus par un enregistreur électronique par spectrométrie de masse eNose ATS 2013

Bilan étiologique infectieux 2 : endoscopie bronch iqueBilan étiologique infectieux 2 : endoscopie bronch iqueBilan étiologique infectieux 2 : endoscopie bronch iqueBilan étiologique infectieux 2 : endoscopie bronch ique

� Réalisation parfois difficile :

� Problèmes d'hémostase, d'hématose � Réduction du volume de sérum pour LBA si IR� Patients anxieux

� Conditions d'asepsie ++

� Objectifs � Exploration endo-bronchique : nécroses mucormycoses, masse

� LBA ++ Gold standardDe Blic ERJ 2000 -Bissinger Diagn Microbiol Infect Dis 2005;52:275-280

Bilan étiologique 3 : LBA en première intentionBilan étiologique 3 : LBA en première intentionBilan étiologique 3 : LBA en première intentionBilan étiologique 3 : LBA en première intention

Etudes microbiologiques : IF, PCR, culture...

� Bactéries (BG Θ , BG ⊕), mycobactéries, germes atypiques

� Virus : CMV, EBV, HHV 6, HHV 2-3-8, adénovirus, VRS, métapneumovirus...

� Champignons :� Champignons :

� Candida, Aspergillus (galactomannane ) , Cryptococcus, zygomycètes….

� Pneumocystis

� Parasites : toxoplasmose…..

Problème :

différencier une colonisation et une infection ?

Bilan étiologique 3 : LBA en première intentionBilan étiologique 3 : LBA en première intention

Etudes cellulaires

� Cytologiques � ↑ PNN atteinte bactérienne , BO Ratjen Arch Dis Child 1996

� ↑ lymphocytes PO Perrin 1995� Sidérophages

� Immunologiques � Immunologiques � ↑ TNF α // sévérité BO Hauber BMT 2002.30:485-490

� ↑ CD8� origine médicamenteuse : pneumopathie hypersensibilité

Fauroux Ped Pulmonol 1994

� PIL� Anatomo-pathologiques

syndrome lympho-prolifératif BMT Shellhase Ped Pulmonol 1998

PAS pour protéinose

Bilan étiologique 4 : Biopsie en seconde intentionBilan étiologique 4 : Biopsie en seconde intentionBilan étiologique 4 : Biopsie en seconde intentionBilan étiologique 4 : Biopsie en seconde intention

� BPTB Scanno-guidée� complément infectieux Barbera 1996

� extra-infectieux Whitehead 1997

� Chirurgicale en 2ème intention White AJRCCM 2000

� Meilleure rentabilité : 50% apport diagnostic Rano Thorax 2001 Sharma Chest 2005;128:1385-1392

� Hétérogénéité des lésions� Contrôle de l’hémostase� Intérêt mycotique enfant

Hayes-Jordan J Peadiatr Surg 2002;37:446-452

� Différencier une colonisation d’une infection CMV

� Mais agressivité, peu reproductible

Complément diagnostic et évolutif : EFR

� En dehors de situation aiguë

� Intérêt d’une évaluation de référence si possible

� Évaluation complète dont ductance +++

� Surveillance répétée surtout si TCSH

Importance d’évaluation de la gravitéImportance d’évaluation de la gravité

Mayaud C Thorax 2000;55:511-517

� DI� Profondeur� Durée

� Phase de traitement� Phase de traitement

� Agents infectieux

� Cause du DI

Facteurs de risque évolutifs 1Facteurs de risque évolutifs 1Profondeur et durée du DI

Facteurs de risque évolutifs 1Facteurs de risque évolutifs 1Profondeur et durée du DI

� Neutropénie :

� SDRA � Infections :

� Bactériennes � Mycotiques :

PNN < 500 ≥ 2 sem, <100 qq soit la durée� Virales

� Lymphopénie : parasitoses, Pneumocystis

Facteurs de risque évolutifs 2Facteurs de risque évolutifs 2AGENTS INFECTIEUX

Facteurs de risque évolutifs 2Facteurs de risque évolutifs 2AGENTS INFECTIEUX

� Infections bactériennes graves, septicémies, SDRA

� Mycoses

� Virus

� Parasites

Infections bactériennesfréquentes et précoces

� bacilles pyocyaniques, SAMR, E Coli, Kebsiella, Proteus, Serratia, légionelles… après induction de chimiothérapie et greffe, DI sévère

� streptocoques, germes atypiques après splénectomie, irradiation splénique ou drépanocytose

� mycobactériesSIDA, BMT

BCG si granulomatose septique, DICS, Σ Hyper IgETTT par anti-TNFα

� staphylocoques

Σ Buckley

Facteurs de risque évolutifs 2Facteurs de risque évolutifs 2AGENTS INFECTIEUX

Facteurs de risque évolutifs 2Facteurs de risque évolutifs 2AGENTS INFECTIEUX

� Infections bactériennes graves, septicémies, SDRA

� Mycoses :

59 % localisation pulmonaire chez 139 enfants immunodéprimés Burgos Pediatrics 2009

� Virus

� Parasites

Infections fungiques� 90% Candida, Aspergillus++� Scedoporium � Blastomyces, Coccidioides� Cryptococcus, Histoplasma� Zygomycètes :

Rhizopus, Mucor, Absidia

voriconazole ?

Mattner Scand J Infect Dis 2004;36:312-4 Hantise des services • d ’immunodépression• et TCSH ++

• Conditionnement –myéloablatif retarde les infections sans les éviter

1ère cause de décès

• Très mauvais rendement du LBA : 40 à 60 %• Intérêt de la biopsie: 80% EnfantHayes-Jordan J Peadiatr Surg 2002;37:446-452

• Autopsie : 100%

Les aspergilloses respiratoires : un continuum anatomo-clinique

Sensibilisationimmuno-allergique

Colonisation d’une cavité préformée avec prolifération

Infection avec prolifération

Avec prolifération

Sans prolifération

Localisée Semi-invasive

Invasive

ABPA Asthme Aspergillome Bronchite Aspergillose Aspergillose ABPA AsthmeAAE

Aspergillome Bronchite Pléurésie

Aspergillose ChroniqueNécrosante

Aspergillose pulmonaire �Angioinvasive�Non angioinvasive

Asthme ± atopieMucoviscidose

Immuno-compétent

Tuberculose Asthme Mucoviscidose

NeutropéniqueImmunodéprimé

communautaire nosocomial

Aspergillose pulmonaire invasive

� Formes angioinvasives� Mécanisme

� Occlusion des artères de calibre large ou moyen par des amas d’hyphes

� Infarctus hémorragique

� Scanner � Scanner � Nodules avec halo : nécrose

hémorragique autour de la lésion nodulaire

� Pseudo masses� Condensations alvéolaires� Croissant aérique :

séquestre rétracté 2 à 3 semaines après les signes initiaux

Aspergillose pulmonaire invasive

� Formes bronchoinvasives� Mécanisme

� Aspergillus dans la � Aspergillus dans la membrane basale des voies aériennes

� Réaction neutrophiliques aux hyphes

� Scanner � Épaississement

bronchique� Nodules centrolobulaires

± arbre bourgeonnant

Critères diagnostiques EORTCCritères diagnostiques EORTC

�� API prouvéeAPI prouvée

- Neutropénie < 500/mm3 ≥ 10 jours - Allogreffe - Corticoïdes > 3 sem- TTT T-suppresseur (CSA), anti-TNFα, Ac monoclonaux- DICS ou granulomatose septiqueDe Pauw, Walsch EORTC/MSG Clin Infect Dis 2008;46:1813-1821

�� API prouvéeAPI prouvée�� API probableAPI probable�� API possibleAPI possible

API prouvée

Histo -pathologie

Découverte dans le tissus obtenu par biopsie ou prélèvement à l’aiguille dirigé de l’agent mycotique associé à des lésions tissulaires

Culture Découverte d’Aspergillus en culture sur un Culture Découverte d’Aspergillus en culture sur un tissus obtenu par biopsie ou prélèvement à l’aiguille dirigé à l’exclusion d’un LBA

Sang Culture positive dans un contexte d’infection compatible (pour fusarium)

Sérologies

API probable : Terrain

� Neutropénie récente < 500/mm3 depuis > 10 j

� TCSH allogénique

Utilisation prolongée de corticoïdes (en excluant les � Utilisation prolongée de corticoïdes (en excluant les ABPA) à une dose min de 0,3 mg/kg /j de prednisone ou équivalent depuis > 3 mois

� Traitement immunosuppresseur (T) comme la cyclosporine, anti-TNFα, Ac monoclonaux

API probable :Critères « cliniques »

� Infections des VAI� Présences de 3 signes au scanner

� Lésion dense bien circonscrite avec ou sans signe du halo

� Croissant gazeux� Cavité

� Trachéobronchite : ulcère, nodulaire, pseudo-membraneuse,..

� Infection sinusienne� Infection du SNC� Candidose disséminée

API probable : Critères mycologiques

� Tests directs :� cytologie, examen direct ou culture� présence d’éléments fungiques spécifiques ou culture

positives dans l’expectoration, LBA, brossage bronchique, aspiration sinusienne

� Tests indirects : marqueurs solubles d’angioinvasion

� Ag GM détectés dans le sérum, LBA ou LCR� β-D glucan� PCR

API possible

� Facteurs de risque

� Critères cliniques

� Aucune documentation fungique

28 infections fungiques• 10 K• 12 GMO (HCT)• 6 greffe organe solide (SOT)• 6 greffe organe solide (SOT)Sur 1966 enfants à risque

14 A fumigatus8 A flavus1 A terrus2 zygomycètes 1 fusarium2 Alternaria

Pneumonie à Pneumocystis (PCP)

Triade classique d’apparition progressive de : - fièvre- toux sèche - dyspnée d’intensité croissante

VIH +VIH + VIH VIH --

Début insidieux brutal

Fièvre + +

Toux sèche + +

Thomas et Limper, 2004

Imagerie : pneumopathie interstitielle (absence dans 10-15% des cas)Scanner : verre dépoli irrégulier

Populations à risque :

- Infection VIH- Hémopathies malignes- Greffe de moelle osseuse- Transplantation d’organes solides

- Cancers solides- Maladies inflammatoires et auto- immunes- Traitements immunosuppresseurs- Nourrissons prématurés ou atteints de déficits

immunitaires

Toux sèche + +

Dyspnée +/- +

Evolution lente rapide

Mortalité 10 à 20 % 30 à 60 %

Morris Emerg Infect Dis 2004, Sepkowitz CID 2002

Facteurs de risque évolutifs 2Facteurs de risque évolutifs 2Facteurs de risque évolutifs 2Facteurs de risque évolutifs 2

AGENTS INFECTIEUX

� Infections bactériennes graves, septicémies, SDRA

� Mycoses

� Virus

� Parasites

VIRUSVIRUSVIRUSVIRUS

� CMV ou HHV5� en ↓ après greffe, mais stable dans DICS� SDRA, PNO, PNM Cordonnier 1991

� ↓↓ 2 % après greffe géno-id mais stable pour haplo � GVH� Réactivation virus latent si receveur CMV+

� Adénovirus en augmentation, + chez l’enfantAvinash Pediatr Pulmonol 2000 29 69-73

� VRS dans DICS

� Métapneumovirus

� Autres herpès virus� HHV6 BMT� HHV8 SIDA+ Kaposi� HHV 2 et 3 varicelle, zona� HHV4 ou EBV greffe +

lymphoprolifération

Critères diagnostiquesCritères diagnostiques

�� PrimoPrimo--infection : isolement de CMV et séroconversion ?infection : isolement de CMV et séroconversion ?

�� Infection récurente : Infection récurente : ReRe--infection : 2 types ≠ de CMVinfection : 2 types ≠ de CMV�� ReRe--infection : 2 types ≠ de CMVinfection : 2 types ≠ de CMV

�� Réactivation : 2 types id de CMVRéactivation : 2 types id de CMV

�� Maladie : «Maladie : « end organe diseaseend organe disease »»�� Poumon : présence de CMV au LBA + anomalies Poumon : présence de CMV au LBA + anomalies

histologiqueshistologiques

CMV

VRS

Urgence thérapeutiqueUrgence thérapeutiqueUrgence thérapeutiqueUrgence thérapeutique

� Anti-infectieuse � Probabiliste avant toute donnée étiologique� Procédures nationales et loco-régionales� Adaptée aux données microbiologiques

�� Traitement extraTraitement extra--infectieuxinfectieux

� Assistance respiratoire02

VNI => retarde VA Antonelli JAMA 2000

� Autres

Complications spécifiquesComplications spécifiques DI primaireR Buckley Ped Respir Rev 2004 : 5; S225-S233

� Déficits humoraux : a et hypoδ, DICVsinusites, DDB LM et LI, pneumonie interstitielle Thickett 2002DICV 5-15 % maladie pulmonaire granulomateuse lymphocytaire Park 2010

Prasse 2013

� Déficits cellulaires et DICS� Di George dyskinésie bronchique, inf virale, PJ

Market 1997

� DICS inf virale, PJ, protéinose Jennings 1995� DICS inf virale, PJ, protéinose Jennings 1995

� DICV PI lympho-granulomateuse Park 2010, Prasse 2013

� Ataxie-télangectasie DDB, attention aux Rx=> néoplasie� Buckley abcès froid� Purtilo ou Duncan EBV

� Défaut de bactéricidie et d’adhésion� Granulomatose septique BCGite

lyse costale : ostéomyélite, pleurésieinf à staph, serratia, aspergillus

� Wiskott Aldrich inf à pneumocoques, virales, PJ

Complications spécifiquesComplications spécifiquesComplications spécifiquesComplications spécifiques

DI secondaire� SIDA :

� ↓ infections communautaires et opportunistes� Pathologie chronique

� PIL++ : réponse immuno-proliférative, co-infection EBV-HIV � Protéinose � Protéinose � Tumeur musculaire endo-bronchique � Lymphome � Kaposi, � Hémosidérose

State of the art Zar Pediatr Pulmonol 2008;43:1-10

PI

BK

Lymphome

Kaposi

HIV adultes

Complications spécifiques thérapeutiques

� Médicaments� Infectieuses

� Corticoïdes : Pneumocystis� Anti-TNF α : mycobactéries

� Non infectieuses� Non infectieusesThe Drug-Induced Respiratory Disease WebsitePhilippe Camus 2012- v2Pascal Foucher - Philippe Camus 1997- v1Department of Pulmonary Medicine and Intensive Care University Hospital Dijon

� Radiothérapie� Pneumonie aigüe

� Fibrose

Transplantation et complications pulmonaires

Bactéries

CMV

EBV-HV2-VRS

P jirovecii

Complications après greffe organes solides

Fischman NEJM 1998;338:1742-1758Kotloff AJRCCM 2004;170:22-48

P jirovecii

Listériose-tuberculoseCandida

AspergillusCryptococcose

1er mois 2 mois 4 mois 5 mois 6 mois

Complications pulmonaires aprèstransplantation de cellules souches hématopoïétiques(TCSH)

� Cellules souches médullairesgravité

� Autogreffe, syngénique� Allogreffe : géno ou haplo-identique� Phéno-identique

� Cellules souches périphériques après stimulation Neupogen®

� Sang placentaire riche en cellules souchesEikenberry Biol Blood Marrow Transplant 2005;21:297-310

Cordonnier Rev Mal Respir 2007;24:523-534Bergeron Rev Mal Respir 2008;25:173-83

Complications pulmonaires après TCSH

Adulte

� Fréquence : 15 à 60 % des cas� Cause importante de mortalilté et de morbidité : 30 % des décès

� State of the art +++ Kotloff AJRCCM 2004;22-48

� Etude autopsique� pour 63 patients : 48% agents infectieux identifiés en post-mortem contre 20% en pré-mortem � pour 63 patients : 48% agents infectieux identifiés en post-mortem contre 20% en pré-mortem

: 45% aspergillus Sharma Chest 2005;128:1385-92

� Pour 17 patients : non infectés Yousem Human Pathol 1995;26:668-675� Bronchite lymphocytaire� Bronchiolite cicatricielle� Pneumonie intertitielle lymphoïde� Pneumonie organisée� Dommage alvéolaire diffus� Pneumonie intertitielle non spécifique� Thrombus cytolytique pulmonaire

Complications pulmonaires (CP) après TCSH

Enfant9O complications pulmonaires sur 363 TCSH

• 5% après autogreffe et 35% pour non apparentés• 63% garçons, 37% filles• 79% irradiation• 21 et 29% pour LAL et LAM• 56% CMV –• 64% mortalité à 3 ans si CP+ contre 45% si CP -

Eikenberry Biology of Blood and Marrow Transplantation 2005;11:54-65

Causes

� Mécanisme plurifactoriel� Remplacement progressif des macrophages alvéolaires du

receveur par ceux du donneur dans les 90 jours Nakta Blood 1999

� Infections opportunistes par altération de la fct des macrophages

� Conditionnement : � myéloablatif, chimiothérapie antérieure : busulfan, bléomycine� radiothérapie

� Processus inflammatoires non spécifiques� Altération de l’épithélium respiratoire Cordonnier BMT 1994;17:611-616

� Réaction du greffon contre l'hôte (GVH)

� Temps � Précoces <100 J Cordonnier Rev Mal Respir 2007;24:523-534

� < 30 jours : infections bactériennes et fungiques, œdème pulmonaire, hémorragie alvéolaire, protéinose, MVO

� De 30 à 100J : CMV, pneumopathie interstitielle

� Tardives > 100 J Bergeron Rev Mal Respir 2008;25:173-183

Bactéries Champignons

HV-VRS

P jirovecii

Complications infectieuses après TCSH

Soubani chest 1996;109:1066-1077Kotloff AJRCCM 2004;170:22-48

CMVherpès varicelle

bactéries communautaires

1er mois 2 mois 4 mois 5 mois 6 mois

GVHA GVHC

Complications non infectieuses tardivesRapport fréquent avec une GVH Oussem. Hum Path 1995

� Maladies des petites voies respiratoires : � Bronchiolite oblitérante constrictive BO� Bronchite lymphocytaire � Bronchite à éosinophiles

� Pneumonie organisée PO ex BOOP

� Pneumopathies interstitielles� Pneumopathies interstitielles� Lymphoïdes chroniques� Chroniques � Dommages alvéolaires diffus

� Maladies vasculaires pulmonaires� MVO� Thrombus cytolytique pulmonaire

Palmas. Brit J Hematol 1998; 100:680-687 Bergeron Rev Mal Respir 2008;25:173-183

Maladies des petites voies respiratoires :

� Bronchiolite oblitérante constrictive BO

� Bronchite lymphocytaire 1ère description Beschorner NEJM 1988

� Bronchite à éosinophiles :

↑des éosinophiles sg et biopsie pulmonaire Akhtari BMT 2009

� DDB Morehead thorax 1997;52:392-3

Bronchiolites oblitérantesRevue de la littérature Soubani ERJ 2007; 29 : 1007-1019

� Définition non standardisée

� f : de 0 à 48 %8,3 % sur 2152 BMT� 8,3 % sur 2152 BMT Afessa BMT 2001;28:425-434

� 26 % sur 1131 BMT allogéniques Chien AJRCCM 2003;168:208-214

� 1,7 % sur 6275 BMT (registre international BMT) Santo-Tomas Chest 2005;128:155-161

� Rôle activation lymphocytaire T : rôle préventif de déplétion lymphocytes T

Ditschkowski Haematologica 2007;92:558-561

Bronchiolites oblitérantes : facteurs de risque

� Certain � Greffe non apparentée� GVH chronique� Conditionnement

myéloablatif

� Possible � GVH aigu� TBI� Conditionnement par Busulfan� Prophylaxie de GVH par Métho� Hypogammaglobulinéme

� Probable � Receveur âgé� Σ obstructif pré-greffe� Infection respiratoire

virale

� Hypogammaglobulinéme� Infection à CMV� Donneur âgé� LMC� RGO

Rôle prédictif de protéine D du surfactant : si ↓ risque d’↑ de BO et PINakame BMT 2008;42:43-49

BO - critères diagnostiques

� Clinique : Azazzirad. Clin Pediatr 1985; 14:572-584

� Insidieuse� Toux , fièvre, douleurs thorax� Dyspnée , wheezing� signes GVH extra respiratoire

� RP : normale, distension

� Scanner thoracique haute résolution +++ � Scanner thoracique haute résolution +++ inspi-expiration : aspect en mosaïqueAnalyse paroi et calibre des bronches

Merlini Pediatr Radiol 2008;38:1201-1209

� Bulles, PNMHill BMT 1987;2:315-320 Galanis. BMT 1997;23:829-831

� PNO Suzuki. BMT 1999 ;20:695-696

� Distension, piégeage en expirationJung Korean J Radiol 2004;5:107-1

� DDB

BO - Diagnostic� EFR +++

� Syndrome obstructif distal, non réversible. � � indice de distension VR>120%� ↓ VEMS<75%, ↓ VEMS/CV<0.7, Absence de troubles de la diffusion

Schultz. Blood 1994; 84:3212-3220 Marras BMT 2004.33:509-517

� Endoscopie + LBA� Eliminer une infection opportuniste� ����PNN, lymphocytes, �MPO, � ECP � ����PNN, lymphocytes, �MPO, � ECP Riise. ERJ 1999;14:1123-1130 (après TP) Trisolini BMT 2001;28:1167-1170� ↑ TNFα // sévérité de BO Hauber BMT 2002.30:485-490

� Biopsie pulmonaire : ana-path +++ mais non obligato irelésions hétérogènes: obstruction progressive des bronchioles par une fibrose sous-muqueuse II à une infiltration inflammatoire, avec respect des voies distales intraacinaires et les alvéoles

� NO par analogie aux greffes pulmonaires ? Van Muylem AJRCCM 2007;175:731-736

Consensus NIH de diagnostic de BOFilipovich Biol Blood Marrow Transplant 2005;11:945-956

� Syndrome obstructif : VEMS/CV<0.7 et VEMS<75%

� Distension� épaississement des parois bronchiques ou DDB sur TDM inspi � épaississement des parois bronchiques ou DDB sur TDM inspi

et expi, � VR>120%

� Absence d’infection

Diagnostic différentiel

Toute obstruction n’est pas une BO

� Asthme post-greffe

� Transfert atopie de donneur au receveur� Conséquence d’une dysrégulation

� Post-infectieux

� Viral : VRS, Influenza� Bactéries : pyo� Champignons

� « air-leakage thoracic syndrome»

PO - < 2% - >1OO jours

� Expression clinique aigüe :dyspnée, toux, fièvre,hémoptysie Froudarakis ERJ 1995 ; 8 : 1972-1974

� RP ⇒ scanner Murphy. Eur Radiol 1999 ; 9:1813-1817

� Condensations parenchymateuses : sous-pleurales, péribronchiques� bilatérales, multifocales, non segmentaires� prédominance LI� prédominance LI

� Opacités en verre dépoli, épaississements septaux� Nodules centro bronchiolaires, macronodulaires, cavitaires

Cordier. ERJ 1995 ; 8:1822-1823 Froudarakis ERJ 1995 ; 8 : 1972-1974

� Pas de DDB

Caractère migrateur des autres PO non retrouvés après GMO

PO

� EFR : syndrome restrictif

� LBA : � � lymphocytose : 20 à 40 %� � CD4 / CD8

� Anatomo-pathologie : � Hétérogénéité des lésions � Bourgeons de fibroblastes et de tissus conjonctif avec une � Bourgeons de fibroblastes et de tissus conjonctif avec une

inflammation de l’intertitium dans la lumière des alvéoles se prolongeant dans les bronchioles

Cordier ERJ 2006;28:422-446 Freudenberger Blood 2003;102:3822-8

� Pronostic favorable� Grande corticosensibilité� 0,5 à 1 mg/kg/j pendant 4 semaines � puis régression sur 3 mois à 1 an

Bronchiolites oblitérantes post TCSHSoubani AO ERJ 2007;29:1007-1019

BO et PO post TCSH

Possiblite de passage de l’une à l’autre

Chiffre sous estiméImportance de rigueur diagnostiqueNécessité d'évaluation respiratoire régulièreAnalogie avec TP Philit ERJ 1995;8:551-558

Amélioration de l'approche physio-pathologique

� Pneumopathies interstitielles :

� Pneumonie interstitielle lymphoïde: la plus fréquente� Fibrose

� Troubles de la diffusion Fanfulla. ERJ 1997

� Maladies vasculaires pulmonaires :

� Maladie veino-occlusive précoce� Thrombus cytolytique pulmonaire :

� Fièvre , toux, douleurs thorax � Fièvre , toux, douleurs thorax � Nodules périphériques et aux bases� Diagnostic ana-path.� Fréquence plus élevée chez l’enfant et l’adolescent

Woodard BMT 2000 Morales J Hematol Oncol 2003

� Syndrome d'hyperperméabilité vasculaire

� Hémosidérose Ramirez. AJRCCM 1995

� Protéinose alvéolaire