Cortic 00A.1

Corticoides et corticotherapie chez les animaux domestiques

P.L. ToutainPhysiopatologie et

Thérapeutique

ECOLENATIONALEVETERINAIRE

T O U L O U S E

Update février 2013

2

Cortic 00A.3

-Seconde guerre mondiale

-Hench et Kendall 1948

-Une découverte clinique -Polyarthrite Chronique Evolutive-Prix Nobel en 1950

Les corticoïdes - Historique

Hormonessurrénaliennes

Glucocorticoïdes de synthèse• Tous les GC de synthèse sont des dérivés du

cortisol, l’hormone naturelle• Le Cortisol (hydrocortisone) est synthétisé

dans le cortex surrénal

5

Cortisol ou Hydrocortisonerelation structure - activité

Trois particularités structurales indispensables à l’activité GC (pour se fixer sur le récepteur GC)

8

Nécessité de connaître la physiologie surrénalienne pour un usage raisonné des GC et pour une

interprétation des tests à l’ACTH

9

Un exemple de rythme circadien de la cortisolémie et de pulsatilité de la sécrétion du cortisol

Toutain et al. Domestic.Anim.Endocrinol. 1988, 5:55

Cortic 00A.11

La prednisolone peut être d’origine endogène

Cortic 00A.12

Les corticoïdes - Filiation -

Nécessité de bien connaître l’existence de 2 grandes classes de GC: les GC

fluorés et les GC non fluorés car leurs profils pharmacodynamiques sont

différents

13

Cortisone Prednisone

Fluoro-prednisolone(Predef 2X)

C9C16

C16

C6CH3

C11

OOH

Methylprednisone

Methylprednisolone

C11OOH

C6C9 CH3 - Flumethasone

OH - TRIAMCINOLONE

CH3 - Dexamethasone - Betamethasone

C11OOH

Propriétés

Anti-inflammatoires & glucocorticoïdesAnti-inflammatoires & glucocorticoïdes

MinéralocorticïdesMinéralocorticïdes

Prednisolone FCortisol

C16 & C17 Triamcinolone acetonide

Δ

Δ

C6CH3

14

GC: filiation

Non fluorésNon fluorés Fluorés

Puissance relative des glucocorticoïdes à action systémiques par voie IV

SubstancesAction

glucocorticoïdeAction

minéralocorticoïdeDurée d’action

Cortisol 1 1 12hPrednisolone 5 0.8 24h

Méthylprednisolone 5 0.8 24hIsoflupredone 25 25 48-72hTriamcinolone 5 0 24hTriamcinolone

acétonide 30 0 48-72h

Dexamethasone 25 0 48-72hbetamethasone 25 0 48-72hFlumethasone 120 0 72-96h

15

Cortic 00A.16

Corticoïdes :Formulations galéniques

Corticoïdes : Substance active vs. esters

17

Insoluble dans l'eau Soluble dans le propylène glycol (histaminolibérateur)

Par voie I.V. : - Choc, Bradycardie - Augmentation de la P.A. pulmonaire - Hypotension - Dyspnée - Hémolyse / Hémoglobinurie - Durée : 60 - 90 sec

Par voie IM : Douleur locale

Corticoïdes: Formme alcool

La plupart des GCs sont administrés sous forme d’esters

19

Formulations de corticoïdesFormulations de corticoïdesMéthylprednisolone (medrol)

Méthylprednisolone sodium succinate

(Solumedrol®)

Méthylprednisolone sodium succinate

(Solumedrol®)

Méthylprednisolone acetate

(Dépomedrol®)

Méthylprednisolone acetate

(Dépomedrol®)

HOCH

C = O

CH O - CO - CH3

...... OH

O

CH3

3

2

CH3

C23H30O6 = 402,5H H

H

HOCH

C = O

CH OH

...... OH

O

CH3

3

2

CH3

C22H30O5= 374,5

HOCH

C = O

CH2 - O - CO - (CH2)2 - COONa

...... OH

O

CH3

3

CH3

C26H33O8Na = 396,5

Cortic 00A.21

3 - Formes estérifiées Estérification en C21 par des polyacides (pour fabriquer un sel) ou des acides- alcools qui conservent plusieurs fonctions - OH libres

Phosphate

Succinate (lyophilisation) Isonicotinate Sulfobenzoate – trihydro-undecanoate

C - O - P - OH

OH

O

21

CORTICOIDES

Cortic 00A.22

Formes estérifiées Estérification en C21 et/ou C17 des OH Par des monoacides : formes insolubles

- acétate ( 21-acétate) - diméthylbutyrate (21) - phénylpropionate - dipropionate ( C17 , C21) - valérate, pyvalate - benzoate ( C17 )

Corticoides

La plupart des esters sont des prodrogues Prednisolone & prednisolone acetate

PrednisolonePrednisolone acetate

Une prodrogue

Hydrolysis

23

Les esters sont des prodrogues

• Tous les esters (sauf la beclométhasone 17-monopropionate et la fluticasone propionate ) sont des prodrogues inactives

• Ils doivent être hydrolysés pour libérer la fraction active car un radical -OH en C-21 est nécessaire à la fixation sur les récepteurs GC intracellulaires

24

• Hydrolyse sanguine• les carboxyestérases non specifiques

n‘hydrolysent que les esters avec un groupe cationique• La méthylprednisolone acétate est rapidement hydrolysée

dans le liquide synoviale avec un temps de demi-vie de 1h.

• Hydrolyse hépatique• ester avec une charge anionique

(carboxylate, sulfonate)• pour ces GC (succinates) les administrations locales sont

sans intérêt

L’hydrolyse se fait par des estérases

Cortic 00A.26

• Conçues pour ne pas être résorbées (peau) : - acétonide de triamcinolone - pivalate de fluméthasone

CorticoïdesPréparations à usage cutané

• Conçues pour avoir une activité locale importante et une clairance systémique élevée pour être rapidement éliminés après leur résorption systémique (pneumologie)

CorticoïdesFormulations pour réaliser des administrations par inhalation

Cortic 00A.28

Les corticoïdes administrés par voie

pulmonaire (nébulisation) en MV

•Triamcinolone acétonide, •Budésonide, •Béclomethasone dipropionate• Fluticasone propionate

Corticoïdes :Voies d'administration

30

Cortic 00A.31

1 -Administration Voie I.V. Formes solubles Traitement du choc - Test de frénation

Voie orale. Corticothérapie prolongée Bonne absorption chez les monogastriques Ruminants : destruction dans le rumen

CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques

Disposition de la prednisone et de la prednisolone par voie orale

• Prednisolone : bonne biodisponibilité• Prednisone : biodisponibilité= 0

1 -Administration Voie I.M. La plus utilisée en MV Douleur - Réaction locale

Biodisponibilité très variable (vitesse, % résorbé) selon la formulation : Hydrosoluble Non hydrosoluble

CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques

Cortic 00A.34

Disposition de la méthylprednisolone

• Méthylprednisolone succinate (MPS) vs. méthylprednisolone acetate (MPA)

Plasma Concentration (ng / ml)3020

10

5

0

0 40 80 120 160 200 240 280

Toutain et al. J.Pharm.Sci 1986., 75,251

480 min0 60 120 240 360

102

103

105

104

10

Plasma Concentration (ng / ml)

MP

MPS

hours

MPA

Cortic 00A.35

2

6101520

0 24 48 72 96 144

104

2 4

103

1010

0

102

6 8

IM

IV

Conc

entr

ation

(ng

/ m

l)

Prednisolone sodium succinate

Prednisolone sodium succinate

Prednisolone acetatePrednisolone acetate

HeuresToutain et al. Am.J.Vet.Res 1985, 46:719-725

Disposition de la prednisolone:forme soluble rapide vs. forme insoluble lente (0.6 mg/kg)

IM

Cortic 00A.36

Voies locales Corticoïdes spéciaux Dermatologie Pneumologie Ophtalmologie Corticoïdes généraux Intra-articulaire Epidurale Sous - conjonctivale Intramammaire

1 - Administration

CORTICOIDES Propriétés pharmacocinétiques

Cortic 00A.37

CORTICOIDESPropriétés pharmacocinétiques

Raisons de l’administration locale Contrôle des concentrations locales Réduction de la dose

Éviter les effets systémiques

Coût réduit

Inhalation

38

Pourquoi la voie pulmonaire?• Pour assurer une meilleure sélectivité de l’action

des GC– éviter les effets secondaires pour des traitements qui

peuvent être longs• Des GC ont été spécifiquement développés pour

la voie pulmonaire– De très grande puissance pour limiter les volumes à

administrer par inhalation– Ayant une bonne rémanence pulmonaire – être le plus rapidement possible éliminés dès qu’ils

sont résorbés dans le sang

39

Les corticoïdes administrés par voie

pulmonaire (nébulisation): indications

1. Inflammation des voies aériennes• Traitement de première intention de l’asthme

2. Obstruction récurrente des voies aériennes (recurrent airways obstruction ou RAO ou heaves)

• Ne plus utiliser le terme COPD pour le cheval, ce terme décrivant un syndrome humain essentiellement associé au tabagisme ni celui d’emphysème pulmonaire

Administration par inhalation

Nombreux systèmes d’administration ayant des performances différentes en termes de dose délivrée

Cortic 00A.42

Substances spécifiquement utilisées pour la voie pulmonaire (inhalation)

Efficacité liée à la rémanence locale

Fonction de la lipophilie et de la conjugaison intracellulaire sur des acides gras

Fluticasone propionate

Béclométhasone dipropionate

Budésonide

Relative anti-inflammatory (AI) potency of topical GC used for inhalation (1=dexamethasone)

Substances AI Potency(1=dexamethasone)

Comments

Beclomethasone dipropionate

0.5 A prodrug of beclomathasone monopropionate

Beclomethasone 17-monopropionate

13 Active moiety of beclomethasone

dipropionate

Beclomethasone 0.5 Metabolite of beclomethasone monopropionate

Fluticasone propionate 18 Active substance

Budesonide 9  

Triamcinolone acetonide 50  

43

Disposition des GG administrés par nébulisation

44

Yes for beclomethasoneNo for fluticasone

Pharmacodynamic of inhaled GCs

• Contrarily to bronchodilators whose clinical response to an inhaled drug (e.g. beta agonists) can rapidly be measured using spirometric lung function tests, the evaluation of GC efficacy requires a delay of several days and in man it is considered that several weeks are required to reliably assess the full clinical GC response.

• In horses, DXM (0.1mg/kg s.i.d) reduces airway obstruction by day 3 of administration and the maximal response is obtained by day 7

• After the discontinuation of BDP administration, the return to pretreatment values was also slowly observed over 3 to 7 days and after fluticasone propionate, the improvement persisted for 2 weeks when the horses were placed in a low-dust environment

45

Cortic 00A.46

CORTICOTHERAPIE Voie sous-conjonctivale

- Principes

- Voies d'accès Transsclérale Par le trou de jonction

- Formation d'un granulome

Réponse au test à l'ACTHaprès 2 administrations sous-conjonctivales d’ acétate de

méthylprednisonolne ( MPA, 10 mg) (Dépomédrol®)

40

30

20

10

MPAMPA MPAMPA

- 8 0 9 20 31 42 53 (Jours)

CORTISOL plasmatique (ng / ml) Baseline Cortisol

ACTH-stimulatedcortisol

Regnier et al., Res.Vet.Sci., 1982, 32, 306

CORTICOTHERAPIEVoie intramammaire

- Objectifs : Réduire l'inflammation locale

- Impossibilité de réaliser une bonne corticothérapie En lactation : élimination rapide du corticoïde avec le lait par résorption systémique rapide

En dehors de la lactation : résorption systémique risque d'avortement

Cortic 00A.49

Administration intra-articulaire

Difficile à administrer sélectivement dans certaines articulations (nécessité d’un échoguidage)Difficile à administrer sélectivement dans certaines articulations (nécessité d’un échoguidage)

Accuracy of IA administration:blind vs. ultrasound-guided injection

50

Cortic 00A.51

CORTICOTHERAPIE intra-articulaire

Justification : Fréquence des arthroses (arthritis en anglais))

Choix du principe actif : PA vs pro- drogues Esters hydrolysables

MPA

syn

ovia

l flui

d co

ncen

trati

on (n

g /

ml)

180 0 30 60 120

500

1000

100

20

Liquide synovial

Sang

Minutes

Vitese d'hydrolyse de la méthylprednisolone acétate (MPA) en méthylprednisolone active

Cinétique de la méthylprednisolone (MP) dans le liquide synovial après une administration Intra-articulaire de méthylprednisolone

acétate (MPA, Dépomédrol® ) (200 mg in toto)

10

MP

syno

vial

flui

d co

ncen

trati

on (n

g /

ml)

10

10

10

10

2

3

4

5

6

20 40 60 80 100 (Days)1030

Disposition of methylprednisolone in the synovial fluid

54

• Disappearance of MPA within 6 days but a persistence of its active moiety for 5 to 39 days depending on the horse. The terminal half-life of MP was between 81 and 261h:

Cortic 00A.55

Dépôt de méthylprednisolone

dans une articulation de

cheval

Cortic 00A.56

Triamcinolone acétonide (Kenacort retard 40 mg/mL )

• susp. Injectable (Kenacort retard, Bristol-Myers Squibb Reuil Malmaison France)

L’ acétonide de triamcinolone (TA) n’est pas une prodrogue de la triamcinolone mais un principe directement actif et la triamcinolone n’est pas un métabolite de la TA.

Triamcinolone acetonide

(redrawn from raw data of Kay et al. (Kay et al., 2008)

the terminal half-life of TA in synovial fluid is of 20.2hthe terminal half-life of TA in synovial fluid is of 20.2h

Mean synovial Triamcinolone acetonide (TA) concentration (ng/mL) vs. time (h) in the metacarpophalangeal joint after an administration of TA at a dose of 9mg in toto (16µg/kg

57

Cortic 00A.58

Triamcinolone acétonide

• L’ acétonide de triamcinolone (TA) est un puissant glucocorticoïde (EC50=0.200 ng/mL) utilisé par voie intra-articulaire (IA) chez le cheval pour le traitement des conditions articulaires (arthroses) (osteoarthritis (OA) en anglais).

• L’utilisation des corticoïdes par voie IA fait l’objet de débats

• La TA est préférée à l’acétate de méthylprednisolone qui entraînerait une détérioration du cartilage articulaire alors que la TA aurait des propriétés chondroprotectrices

Cortic 00A.59

Triamcinolone acétonide par voie intra-articulaire chez le cheval et contrôle

antidopage • Apres une injection IA de 12 mg in toto de

triamcinolone acétonide (Kenacort Retard ND 40 mg/mL suspension injectable ®, Bristol-Myers Squibb) à 5 chevaux sains, le temps de détection dans les urines a été inférieur à la limite de détection de la méthode analytique (LOD=30 pg/mL) après un délai de 7 jours (168 h)

• Ce délai a été retenu par la FEI

Cortic 00A.60

40

20

Contrôle 0.14 1 2 4 6 12

HYD

ROCO

RTIS

ON

E pl

asm

atiqu

e (n

g /

ml)

8 10

60

0

Semaines

Effets frénateurs d'une administration intra-articulaire de méthylprednisolone actate (200 mg in toto) évalués par une série

de tests à l’ACTH

On observe une diminution régulière de la réponse au test à l’ ACTH jusqu’à 4 semaines après l’administration IA de

MPA et un retour à un statut surrénalien normal après un délai de 3 mois

Heathrow EHLSC 2008

Heathrow EHLSC 2008

CONS: mostly of scientific nature and rather well

documented

– Lack of curative effect– joint flare– Risk for further injury– Articular cartilage

degenerative/steroid chondropathy

Pro: mostly of non scientific nature

– To help the horses perform the job they were bred for and to prolong their careers and lives

– Postoperative administration may be beneficial in protecting the cartilage and improving the cosmetic appearance of the joint

Musculoskeletal injury following localcorticosteroid injection in Thoroughbred racehorses

• Veterinary records for 1911 thoroughbred• Thoroughbred racehorses receiving local

corticosteroid injection (LCI) suffer musculoskeletal injury MSIs at approximately 4.5 times the rate of horses not receiving treatment, and for horses receiving multiple LCI the rate is approximately twice that of horses receiving single LCIs.

64

Whitton, C., et al 2012Faculty of Veterinary Science, University of Melbourne, Victoria, 3030, Australia.

Cortic 00A.65

Transport et fixation plasmatique des corticoïdes

Cortic 00A.66

- Transcortine : cortisol & prednisolone spécifique (progestérone, prednisolone) haute affinité faible capacité- Albumine : tous les GC non spécifique faible affinité grande capacité

Cortisol Fixation aux protéines plasmatiques

Cortic 00A.67

La prednisolone ne peut pas être utilisée pour réaliser un test de

frénation antéhypophysaire car elle est fixée à la transcortine (le test sera

toujours positif par déplacement du cortisol de la transcortine)

Cortic 00A.68

0

0

40

60

80

100

0.06 0.13 0.5 1 2 4 8 12 24

20

VOIE IV

VOIE IM

0 0.5 1 2 4 6 24 48 72 96HEURES Toutain et al., Am.J.Vet.Res.

HYDROCORTISONE plasmatique (ng / ml)

On notera une chute immédiate de la cortisolémie qui n’est pas due à un effet

frénateur mais à un déplacement du cortisol à partir de la transcortine et

une redistribution du cortisol

Evolution de la cortisolémie après une administration de prednisolone succinate (0.6 mg/kg)

- Large : Vss : 1 à 3 l / kg

- Pas d'accumulation préférentielle

- Pénétration intracellulaire pour une action sur les récepteurs nucléaires

CORTICOIDES - Distribution

Cortic 00A.70

Métabolisme des corticoïdes(voir le cours de biochimie)

Cortic 00A.71

Corticoïdes : élimination

Cortic 00A.72

Urinaire

Urine (2/3) Fèces (1/3)

CORTICOIDES - Elimination

Cortic 00A.73

Corticoïdes dans les fèces

• Mesure des corticoïdes dans le féces pour évaluer le stress chez les

animaux sauvages

Concentration (ng / ml)100

50

10

5

1

0 1 2 4 8 12 24 h

Élimination de la dexaméthasone par le laitaprès une administration par voie IV (0.1 mg / kg)

Plasma

Lait

Cortic 00A.75

Cortisol urinaire• Diagnostic du syndrome de cushing

Cortisolurie : chien à cushing : 118 ± 15 ng/mLSensibilité du test 100%. Spécificité 22% (problème chez le chien à polydipsie/polyurie et n'ayant pas de cushing)

Feldman, JAVMA 1992, 200 : 1637

chien sain chien à hypercorticisme chien à syndrome polyurie/polydipsie

0.313

1030

100300

10003000

Rapp

ort :

cor

tisol

/cré

atini

ne

(x10

-6)

CORTICOIDES et contrôle antidopage

• Cortisol– Administration directe ou via l'ACTH– Distinction :

• Niveaux physiologiques ou Dopage?• Stress ou exercice ?• nécessité de fixer un seuil international (1000

ng/mL) dans les urines ce qui correspond à une probabilité de 1 pour 10 000 de déclarer un faux positif

Urine cortisol

• International threshold: 1µg/ml or 1000ng/mL

77

Cortic 00A.78

CORTICOIDESet contrôle antidopage

• Corticoïdes de synthèse : contrôle urinaire

– Esters hydrosolubles 24-48 h

– Esters retard : variable selon la technique analytique