Corticothérapie et poumon en réanimation DESC de Réanimation Médicale Dr D. JAFFUEL MD, PhD Centre de pneumologie, 30 boulevard Kennedy, 34500 Béziers

Corticothérapie et poumon Corticothérapie et poumon en réanimation en réanimation

DESC de Réanimation MédicaleDESC de Réanimation Médicale

Dr D. JAFFUEL MD, PhDDr D. JAFFUEL MD, PhDCentre de pneumologie, Centre de pneumologie,

30 boulevard Kennedy, 34500 Béziers30 boulevard Kennedy, 34500 Béziers [email protected]

Corticoïdes et poumon en Corticoïdes et poumon en réanimation réanimation

Rappels : les mécanismes d’actionRappels : les mécanismes d’action

Corticoïdes et Asthme Aigu GraveCorticoïdes et Asthme Aigu Grave

Corticoïdes et exacerbation sévère de Corticoïdes et exacerbation sévère de BPCOBPCO

Corticoïdes et SDRACorticoïdes et SDRA

Historique des corticoïdesHistorique des corticoïdes

Bénéfice de la cortisone dès 1949 (PR, prix Nobel, Bénéfice de la cortisone dès 1949 (PR, prix Nobel, Hench et coll. Pro Staff Meet Mayo Clinic 1949 ; 24 : 181-97.Hench et coll. Pro Staff Meet Mayo Clinic 1949 ; 24 : 181-97.

Utilisation dans l’asthme dès 1950. Utilisation dans l’asthme dès 1950. Randolph T et coll. J Randolph T et coll. J Allergy Clin Immunol 1950 ; 21 : 228-95.Allergy Clin Immunol 1950 ; 21 : 228-95.

Recommandations pour l’asthme en 1991.Recommandations pour l’asthme en 1991. National National Asthma Education Program, Expert Panel Report, Publication N°91-Asthma Education Program, Expert Panel Report, Publication N°91-

3042.3042.

Recommandations pour la BPCO en France en Recommandations pour la BPCO en France en 2003.2003. SPLF Revue des Maladies respiratoire 2003 ; 20 :cahier 2 SPLF Revue des Maladies respiratoire 2003 ; 20 :cahier 2

N°3.N°3.

Recommandations pour le SDRA en France publié Recommandations pour le SDRA en France publié en 2001.en 2001. SPLF, SRLF, SPILF…Rev Mal Respir 2001 ; 18 : 213-215. SPLF, SRLF, SPILF…Rev Mal Respir 2001 ; 18 : 213-215.

Mécanismes d’action des glucocorticoïdes : Mécanismes d’action des glucocorticoïdes :

un ligand et un récepteur un ligand et un récepteur C. Roumestan et al. Rev Med Intern 2004 ; 25: 636-47. C. Roumestan et al. Rev Med Intern 2004 ; 25: 636-47.

Ray et al. Mol Endo 1999; 13:1855–1863.Ray et al. Mol Endo 1999; 13:1855–1863.

Mécanismes d’action des glucocorticoïdes : Mécanismes d’action des glucocorticoïdes :

un ligand et un récepteur nucléaire (GR)un ligand et un récepteur nucléaire (GR)Jaffuel et al. Mol Pharmacol. 1999 ; 55 : 841-6.Jaffuel et al. Mol Pharmacol. 1999 ; 55 : 841-6.

Transfection de cellules A549 et Transfection de cellules A549 et cos-1cos-1 avec le récepteur aux GC avec le récepteur aux GC

a)a) La fluorescence apparaît principalement dans le cytoplasme en l’absence La fluorescence apparaît principalement dans le cytoplasme en l’absence de DEXde DEX

b) La fluorescence apparaît principalement dans le noyau après l’addition de b) La fluorescence apparaît principalement dans le noyau après l’addition de DEXDEX

A549A549 Cos-1Cos-1

Mécanismes d’action des glucocorticoïdesMécanismes d’action des glucocorticoïdesLes mécanismes transcriptionnels (15)Les mécanismes transcriptionnels (15)

C. Roumestan et al. Rev Med Intern 2004 ; 25: 636-47. C. Roumestan et al. Rev Med Intern 2004 ; 25: 636-47. De Bosscher et al. Endocrine Reviews 2003; 24 : 488-522. De Bosscher et al. Endocrine Reviews 2003; 24 : 488-522.

Mécanismes d’action des glucocorticoïdesMécanismes d’action des glucocorticoïdesLa transactivationLa transactivation

C. Roumestan et al. Rev Med Intern 2004 ; 25: 636-47. C. Roumestan et al. Rev Med Intern 2004 ; 25: 636-47.

Mécanismes d’action des glucocorticoïdesMécanismes d’action des glucocorticoïdesLa transrépressionLa transrépression


Mécanismes d’action des glucocorticoïdesMécanismes d’action des glucocorticoïdesEfficacités transcriptionnelles des GC : elles ne sont pas identiquesEfficacités transcriptionnelles des GC : elles ne sont pas identiques

Jaffuel et al. Jaffuel et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000 ; 162 : 57-63Am J Respir Crit Care Med. 2000 ; 162 : 57-63

Mécanismes d’action des glucocorticoïdesMécanismes d’action des glucocorticoïdesCourbe dose réponse des GC / transactivation et transrépressionCourbe dose réponse des GC / transactivation et transrépression


- - Les effets cliniquesLes effets cliniques de la de la corticothérapie vont donc corticothérapie vont donc essentiellement résulter essentiellement résulter des activités des activités transactivatricestransactivatrices et et transrépressivestransrépressives..

- Ces activités ne - Ces activités ne survenant pas au mêmes survenant pas au mêmes concentrations (la concentrations (la transactivation survenant transactivation survenant pour des concentrations pour des concentrations supérieures), supérieures), il n’y aura il n’y aura pas intérêt à aller au-delà pas intérêt à aller au-delà de certaines de certaines concentrations concentrations sous peine sous peine de voir survenir des effets de voir survenir des effets secondaires sans bénéfice secondaires sans bénéfice supplémentaire…supplémentaire…




Corticoïdes et exacerbation sévère de BPCOCorticoïdes et exacerbation sévère de BPCO


Global Initiative for ASTHMAGlobal Initiative for ASTHMACorticoïdes et Asthme Aigu graveCorticoïdes et Asthme Aigu grave

Expert Panel report, National Heart Lung and Blood Institute, Publication N°91-3042.Expert Panel report, National Heart Lung and Blood Institute, Publication N°91-3042.

- Administration de 1 à 2 mg/kg d’équivalent MP chez Administration de 1 à 2 mg/kg d’équivalent MP chez l’adulte puis 60 à 80 mg toutes les 6 à 8 heures l’adulte puis 60 à 80 mg toutes les 6 à 8 heures pendant…?pendant…?

-Voie per os et IV équivalenteVoie per os et IV équivalente

- Puis décroissance thérapeutique associée à une Puis décroissance thérapeutique associée à une corticothérapie inhalée à la discrétion du praticien…..corticothérapie inhalée à la discrétion du praticien…..

Révision de la troisième Conférence de consensus en Révision de la troisième Conférence de consensus en réanimation et médecine d’Urgence de 1988 :réanimation et médecine d’Urgence de 1988 :

Prise en charge des crises d’asthme aiguës graves de Prise en charge des crises d’asthme aiguës graves de l’adulte et de l’enfant (à l’exclusion du nourrisson)l’adulte et de l’enfant (à l’exclusion du nourrisson)

L’Her pour le groupe de travail, Réanimation 2002 ; 11 : 1-9L’Her pour le groupe de travail, Réanimation 2002 ; 11 : 1-9

-L’intérêt de la prescription précoce et systématique des GC n’est plus L’intérêt de la prescription précoce et systématique des GC n’est plus discuté et repose sur des arguments physiopathologiques bien établis : discuté et repose sur des arguments physiopathologiques bien établis : effets antiinflammatoires, augmentation du nombre des récepteurs effets antiinflammatoires, augmentation du nombre des récepteurs bêta-2 à la surface des membranes cellulaires et de leur affinité aux bêta-2 à la surface des membranes cellulaires et de leur affinité aux bêta-2 agonistes, efficacité clinique dans un délai de 6 à 8 h (b).bêta-2 agonistes, efficacité clinique dans un délai de 6 à 8 h (b).

-Les posologies élevées sont inutiles (1-a). Les posologies Les posologies élevées sont inutiles (1-a). Les posologies recommandées sont de 1 à 2 mg/kg/j d’équivalent MP (2-b). La durée recommandées sont de 1 à 2 mg/kg/j d’équivalent MP (2-b). La durée optimale de ce traitement n’est toujours pas clairement documentée. Si optimale de ce traitement n’est toujours pas clairement documentée. Si la voie intraveineuse reste la voie la plus utilisée, de nombreuses études la voie intraveineuse reste la voie la plus utilisée, de nombreuses études tendent à prouver une équivalence de la voie orale (a). En l’absence de tendent à prouver une équivalence de la voie orale (a). En l’absence de contre-indication, la voie orale peut donc être utilisée (2-a). Les contre-indication, la voie orale peut donc être utilisée (2-a). Les corticoïdes inhalés n’ont pas leur place chez l’adulte.corticoïdes inhalés n’ont pas leur place chez l’adulte.

Corticoïdes et Asthme Aigu GraveCorticoïdes et Asthme Aigu GraveQuid de l’efficacité de la corticothérapie?Quid de l’efficacité de la corticothérapie?

Rodrigo et al. Chest 1999 ; 116 : 285-295.Rodrigo et al. Chest 1999 ; 116 : 285-295.

- Bénéfice en terme de VEMS ( 6 études, 384 patients pour la - Bénéfice en terme de VEMS ( 6 études, 384 patients pour la voie systémique, 1 étude 94 patients pour la voie inhalée) : voie systémique, 1 étude 94 patients pour la voie inhalée) :

• apparaît entre la 6apparaît entre la 6èmeème et 24 et 24èmeème heure pour la voie systémique heure pour la voie systémique non significatif, non significatif,

• apparaît à la 3apparaît à la 3èmeème heure pour la voie inhalée significatif heure pour la voie inhalée significatif

- Diminution de la fréquence des admissions (6 études 480 - Diminution de la fréquence des admissions (6 études 480 patients) :patients) :

• diminution de 32% des admission.diminution de 32% des admission.• Pas de diminution des admissions par voie inhaléePas de diminution des admissions par voie inhalée

- Diminue la fréquence des réadmissions :Diminue la fréquence des réadmissions : il faut traiter 13 il faut traiter 13 patients pour éviter une récidive. patients pour éviter une récidive. Rowe et al. Cochrane Rowe et al. Cochrane

Database Syst Rev. 2001 ; 1 :CD000195.Database Syst Rev. 2001 ; 1 :CD000195.

- Diminue le recours aux béta-agonistes.Diminue le recours aux béta-agonistes. Rowe et al. Cochrane Rowe et al. Cochrane Database Syst Rev. 2001 ; 1 :CD000195. Database Syst Rev. 2001 ; 1 :CD000195.

Corticoïdes et Asthme Aigu GraveCorticoïdes et Asthme Aigu GraveModalités de la corticothérapie?Modalités de la corticothérapie?

Rodrigo et al. Chest 1999 ; 116 : 285-295.Rodrigo et al. Chest 1999 ; 116 : 285-295.

- Parentéral vs oral (4 études 157 patients) : Parentéral vs oral (4 études 157 patients) : pas de pas de différence significativedifférence significative

- Dose (6 études 377 patients) : Dose (6 études 377 patients) : tendance tendance favorable aux moyennes et hautes dose vs faibles favorable aux moyennes et hautes dose vs faibles

doses mais pas de différence hautes vs doses mais pas de différence hautes vs moyennes doses (VEMS 72 h)moyennes doses (VEMS 72 h)

- MP<0.5mg/kg/jour = faible dose ; 0.5mg/kg/jour < MP < 2 MP<0.5mg/kg/jour = faible dose ; 0.5mg/kg/jour < MP < 2 mg/kg/j = moyenne dose, MP>2mg/kg/jour = forte dosemg/kg/j = moyenne dose, MP>2mg/kg/jour = forte dose

Corticoïdes et Asthme Aigu GraveCorticoïdes et Asthme Aigu GraveQuelle dose de GC systémique ?Quelle dose de GC systémique ?

Manser et al. Manser et al. The Cochrane Database 2001, Issue 1. Art. No.: The Cochrane Database 2001, Issue 1. Art. No.: CD001740. CD001740.

- 9 études 344 patients, 96 faibles doses, 85 doses 9 études 344 patients, 96 faibles doses, 85 doses moyennes, 163 fortes doses. moyennes, 163 fortes doses.

- Pas de différence en terme de VEMS (24 heure)Pas de différence en terme de VEMS (24 heure)

- Pas de différence en terme d’effets secondairesPas de différence en terme d’effets secondaires

- MP faible dose = inférieure ou égale à 80mg/jour ; 80 mg < MP faible dose = inférieure ou égale à 80mg/jour ; 80 mg < moyenne dose < 360 mg/j, forte dose = supérieure à 360 mg/jour.moyenne dose < 360 mg/j, forte dose = supérieure à 360 mg/jour.

Corticoïdes et Asthme Aigu Grave (AAG)Corticoïdes et Asthme Aigu Grave (AAG)

Physiopathologie : AAG et inflammation bronchiquePhysiopathologie : AAG et inflammation bronchique


Inflammation bronchique, le remodellage des voies aériennes Inflammation bronchique, le remodellage des voies aériennes Flood-Page et al. J. Clin. Invest 2003 ; 112 : 1029–1036.Flood-Page et al. J. Clin. Invest 2003 ; 112 : 1029–1036.

TenascineTenascine

LumicaneLumicane

Procollagène IIIProcollagène III

contrôlecontrôle Asthme NTAsthme NT Asthme + Asthme + anti-IL-5anti-IL-5


Inflammation bronchique, le remodellage des voies aériennes Inflammation bronchique, le remodellage des voies aériennes effet de la corticothérapieeffet de la corticothérapie


AAG, remodelling, déséquilibre MMP-9/TIMP-1 AAG, remodelling, déséquilibre MMP-9/TIMP-1

MMP-9 : principale MMP-9 : principale métalloprotéinase détruisant la métalloprotéinase détruisant la matrice extra-cellulaire (clive matrice extra-cellulaire (clive collagène collagène types III, IV et V, elastine, fibronectine, laminine ; TIMP-1 étant son principal inhibiteur

- A l’état stable, chez l’asthmatique A l’état stable, chez l’asthmatique non traité par GCi, TIMP-1 > MMP-9 non traité par GCi, TIMP-1 > MMP-9 le déséquilibre se majorant avec la le déséquilibre se majorant avec la sévérité de l’asthme sévérité de l’asthme Remodelage des voies aériennesRemodelage des voies aériennesMautino et al AJRCCMed 1999; 160:324Mautino et al AJRCCMed 1999; 160:324

-Dans l’AAG, MMP-9 >>>TIMP-1Dans l’AAG, MMP-9 >>>TIMP-1 Destruction de la matrice extra-Destruction de la matrice extra-cellulairecellulaireBelleguic, Belleguic, Clin Exp Allergy. 2002 ; Clin Exp Allergy. 2002 ; 32 :217.32 :217. Sous GC, MMP-9 diminue, TIMP-1 Sous GC, MMP-9 diminue, TIMP-1 ==Tanaka H,Tanaka H, J Allergy Clin Immunol. 2000; J Allergy Clin Immunol. 2000; 105 : 900.105 : 900.


AAG et inflammation bronchique : les neutrophiles et éosinophilesAAG et inflammation bronchique : les neutrophiles et éosinophilesLamblin et al. Am J Respir Crit Care Med 1998 ; 157 : 394–402Lamblin et al. Am J Respir Crit Care Med 1998 ; 157 : 394–402

LBA réalisé chez 8 patients AAG intubé ventiléLBA réalisé chez 8 patients AAG intubé ventilé


AAG et cinétique des médiateurs de l’inflammationAAG et cinétique des médiateurs de l’inflammationOrdonez et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161 : 1185–1190Ordonez et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161 : 1185–1190

Présent dès l’intubation parfois encore plus élevés à l’extubationPrésent dès l’intubation parfois encore plus élevés à l’extubation


AAG, cinétique neutrophiles et éosinophiles AAG, cinétique neutrophiles et éosinophilesOrdonez et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161 : 1185–1190Ordonez et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161 : 1185–1190

Les neutrophiles augmentent (en l’absence d’infection) et les éosinophiles Les neutrophiles augmentent (en l’absence d’infection) et les éosinophiles baissentbaissent


Corticoïdes et récepteur béta 2 adrénergiqueCorticoïdes et récepteur béta 2 adrénergiqueTan et al. Am J Respir Crit Care Med 1997 ; 156 : 28–35.Tan et al. Am J Respir Crit Care Med 1997 ; 156 : 28–35.

Aziz et al. Aziz et al. Chest 1999 ; 115:623–628.Chest 1999 ; 115:623–628.


Durée du traitement et formes cliniques de l’AAG Durée du traitement et formes cliniques de l’AAGRodrigo et al. CHEST 2004 ; 125:1081–1102.Rodrigo et al. CHEST 2004 ; 125:1081–1102.

« La durée de ce traitement n’est pas toujours clairement documentée » « La durée de ce traitement n’est pas toujours clairement documentée »


ASthme aigu de l’adulte aux Urgences : Etude ASURASthme aigu de l’adulte aux Urgences : Etude ASUR Salmeron et al. Lancet 2001Salmeron et al. Lancet 2001

4087 exacerbations d’asthme retenues pour l’étude


ASthme aigu de l’adulte aux Urgences : Etude ASURASthme aigu de l’adulte aux Urgences : Etude ASUR Salmeron et al. Lancet 2001Salmeron et al. Lancet 2001


Gravité de l’asthme aux urgences : Etude ASURGravité de l’asthme aux urgences : Etude ASUR Salmeron et al. Lancet 2001Salmeron et al. Lancet 2001


Le traitement de l’asthme aux Urgences : Etude ASURLe traitement de l’asthme aux Urgences : Etude ASUR Salmeron et al. Lancet 2001Salmeron et al. Lancet 2001

Seulement 68 % des patients bénéficient d’une corticothérapie systémique


Le devenir des patients : Etude ASURLe devenir des patients : Etude ASUR Salmeron et al. Lancet 2001Salmeron et al. Lancet 2001

Près de 20% de transfert en réanimation




Corticoïdes et exacerbation sévère Corticoïdes et exacerbation sévère de BPCOde BPCO


Corticoïdes systémiques et Corticoïdes systémiques et exacerbation sévère de BPCOexacerbation sévère de BPCO

Recommandations pour la prise en charge de la BPCO,Recommandations pour la prise en charge de la BPCO, GOLD, NHLBI/WHO workshop report 2001GOLD, NHLBI/WHO workshop report 2001

- Oral or intravenous glucocorticoids are recommended - Oral or intravenous glucocorticoids are recommended as an addition to bronchodilatator therapy in the as an addition to bronchodilatator therapy in the hospital management of acute exacerbation of COPD hospital management of acute exacerbation of COPD (evidence A)(evidence A)

-The exact dose that should be recommended is not The exact dose that should be recommended is not known but high doses are associated with a significant known but high doses are associated with a significant risk of side effects.risk of side effects.

-Thirty to 40 mg of oral prednisolone daily for 10 to 14 Thirty to 40 mg of oral prednisolone daily for 10 to 14 jours is a reasonable compromise between efficacy and jours is a reasonable compromise between efficacy and safety (evidence D)safety (evidence D)

Corticoïdes systémiques et Corticoïdes systémiques et exacerbation sévère de BPCOexacerbation sévère de BPCO

Méta-analyse, Singh et al. Arch Intern Med 2002 ; 162 : 2527-36.Méta-analyse, Singh et al. Arch Intern Med 2002 ; 162 : 2527-36.

-Among the 8 studies that met all criteria, 5 found that Among the 8 studies that met all criteria, 5 found that significant improvement in forced expiratory volume in 1 significant improvement in forced expiratory volume in 1 second (>20%) was associated with steroid administration. second (>20%) was associated with steroid administration.

-Two studies found improvement in clinically relevant Two studies found improvement in clinically relevant outcomes. outcomes.

CONCLUSION : Short courses of systemic corticosteroids in CONCLUSION : Short courses of systemic corticosteroids in acute exacerbations of COPD have been shown to improve acute exacerbations of COPD have been shown to improve spirometric outcomes (good-quality evidence) and clinical spirometric outcomes (good-quality evidence) and clinical outcomes (good-quality evidence). outcomes (good-quality evidence).

Corticoïdes systémiques et exacerbation Corticoïdes systémiques et exacerbation sévère de BPCOsévère de BPCO

Recommandations pour la prise en charge de la BPCO,Recommandations pour la prise en charge de la BPCO, SPLF argumentaire 2003.SPLF argumentaire 2003.

- Le bon sens suggère qu’une réversibilité documentée de - Le bon sens suggère qu’une réversibilité documentée de l’obstruction bronchique doit inciter fortement à prescrire des l’obstruction bronchique doit inciter fortement à prescrire des corticoïdes (niveau C). corticoïdes (niveau C).

- En l’absence d’une telle réversibilité, les GCs peuvent apporter - En l’absence d’une telle réversibilité, les GCs peuvent apporter un bénéfice marginal dans certains sous groupes de patients un bénéfice marginal dans certains sous groupes de patients souffrant de BPCO sévère hospitalisés pour décompensation. Les souffrant de BPCO sévère hospitalisés pour décompensation. Les GC ne doivent donc pas être prescrit systématiquement. GC ne doivent donc pas être prescrit systématiquement.

- S’ils le sont ce doit être à dose modérée (0.5 mg/kg/j - S’ils le sont ce doit être à dose modérée (0.5 mg/kg/j d’équivalent prednisolone) et pour une durée courte (niveau C).d’équivalent prednisolone) et pour une durée courte (niveau C).

- Les données disponibles ne concernent pas les décompensations - Les données disponibles ne concernent pas les décompensations sévères prises en charge en réanimationsévères prises en charge en réanimation


The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005 The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005 Issue 4Issue 4

-There were significantly fewer treatment failures within thirty There were significantly fewer treatment failures within thirty days in patients given corticosteroid treatment. It would have days in patients given corticosteroid treatment. It would have been necessary to treat 9 patients to avoid one treatment failure been necessary to treat 9 patients to avoid one treatment failure in this time period. in this time period.

- There was no significant difference in mortality.There was no significant difference in mortality.

-The early FEV1, up to 72 hours, showed a significant treatment The early FEV1, up to 72 hours, showed a significant treatment benefit (140 ml) benefit (140 ml)

-There was a significant improvement in breathlessness and blood There was a significant improvement in breathlessness and blood gases between 6 - 72 hours after treatment.gases between 6 - 72 hours after treatment.

-There was an increased likelihood of an adverse drug reaction. There was an increased likelihood of an adverse drug reaction. Overall one extra adverse effect occured for every 6 people Overall one extra adverse effect occured for every 6 people treatedtreated


Comment expliquer ces différences de recommandations Comment expliquer ces différences de recommandations (1) ?(1) ?

1 ) La SPLF a utilisé une grille de gradation des recommandation 1 ) La SPLF a utilisé une grille de gradation des recommandation propre à l’ ANAES: propre à l’ ANAES:

- si les anglo-saxons reconnaissent 4 niveaux de si les anglo-saxons reconnaissent 4 niveaux de recommandations, il n’y a que 3 grades de recommandation recommandations, il n’y a que 3 grades de recommandation en France, l’avis d’expert étant confondu avec la en France, l’avis d’expert étant confondu avec la recommandation de niveau C, (contrairement aux USA ou recommandation de niveau C, (contrairement aux USA ou l’avis d’expert correspond à un grade de recommandation D).l’avis d’expert correspond à un grade de recommandation D).

2) Une analyse différente de la littérature : 2) Une analyse différente de la littérature : - L’expert français n’a retenu qu’une seule étude. Il - L’expert français n’a retenu qu’une seule étude. Il

considère qu’elle présente des imperfections méthodologiques considère qu’elle présente des imperfections méthodologiques aussi il affecte la recommandation de grade C (avis d’expert). aussi il affecte la recommandation de grade C (avis d’expert).

- Les anglo saxons retiennent 3 études, considérant - Les anglo saxons retiennent 3 études, considérant qu’elles sont méthodologiquement correctes de type controlées qu’elles sont méthodologiquement correctes de type controlées randomisées et en nombre suffisant, ils affectent le grade Arandomisées et en nombre suffisant, ils affectent le grade A


Comment expliquer les différences de recommandations Comment expliquer les différences de recommandations (2) ?(2) ?

4) Un problème temporel : entre le moment ou l’expert rédige sa 4) Un problème temporel : entre le moment ou l’expert rédige sa recommandation et le moment où la recommandation est publié, recommandation et le moment où la recommandation est publié, il s’écoule parfois un laps de temps durant lequel un travail il s’écoule parfois un laps de temps durant lequel un travail original sera publié..original sera publié..

5) Un problème de sémantique…5) Un problème de sémantique…

6) La Passion (ou les attitudes dogmatiques)…6) La Passion (ou les attitudes dogmatiques)…

Que chacun se fasse son opinion à travers l’analyse de 3 travaux sur le sujetQue chacun se fasse son opinion à travers l’analyse de 3 travaux sur le sujet

Effect of systemic GC on exacerbation of COPDEffect of systemic GC on exacerbation of COPDD Niewoehner et al. N Engl J Med 1999 ; 340 : 1941-7.D Niewoehner et al. N Engl J Med 1999 ; 340 : 1941-7.

CONCLUSION : “Treatment with systemic GC results in CONCLUSION : “Treatment with systemic GC results in moderate improvement in clinical outcomes among moderate improvement in clinical outcomes among patients hospitalized for exacerbations of COPD. The patients hospitalized for exacerbations of COPD. The maximal benefit is obtained during the first two weeks maximal benefit is obtained during the first two weeks of therapy. Hyperglycemia of sufficient severity to of therapy. Hyperglycemia of sufficient severity to warrant treatment is the most frequent complication”.warrant treatment is the most frequent complication”.

Traitement standard et P ou GC (500 mg/j pendant 72 h puis 60mg 3j, 40 mg 3 j, 20 Traitement standard et P ou GC (500 mg/j pendant 72 h puis 60mg 3j, 40 mg 3 j, 20 mg 3j/6s mg 3j/6s


Critère principal d’évaluation : Critère principal d’évaluation : échec du traitement défini échec du traitement défini par décés, intubation, rehospitalisation, augmentation du par décés, intubation, rehospitalisation, augmentation du traitement pharmacologiquetraitement pharmacologique

20% d’échec 20% d’échec supplémentaire à 1 supplémentaire à 1 mois dans le groupe mois dans le groupe PP

Intensification du Intensification du traitement constitue traitement constitue 70% des causes 70% des causes d’échec de traitement d’échec de traitement à 1 mois (les praticiens à 1 mois (les praticiens donnant alors des GC donnant alors des GC dans 75% des cas….dans 75% des cas….

Bénéfice des Bénéfice des GCGC


Critère secondaire d’évaluation : Critère secondaire d’évaluation : VEMS et durée VEMS et durée d’hospitalisationd’hospitalisation

Durée d’hospitalisation de Durée d’hospitalisation de 9.7 jours vs 8.5 jours 9.7 jours vs 8.5 jours (p<0.03)(p<0.03)

Amélioration plus rapide du Amélioration plus rapide du VEMS (p<0.05)VEMS (p<0.05)

Au-delà de 15 jours pas de Au-delà de 15 jours pas de différence statistiquement différence statistiquement significativesignificative


Critère secondaire d’évaluation : complicationsCritère secondaire d’évaluation : complications

P significatif pour P significatif pour l’hyperglycémiel’hyperglycémie

MAISMAIS

P<0.05 à P<0.05 à l’inclusion pour la l’inclusion pour la prévalence du prévalence du diabète dans les diabète dans les groupes traités !!!groupes traités !!!

Les diabétiques Les diabétiques sont restés sont restés diabétiques (sous diabétiques (sous 500 mg/j 3 jours) 500 mg/j 3 jours) (ccl : Les GC ne (ccl : Les GC ne guérissent pas le guérissent pas le diabète…)diabète…)

Effect of systemic GC on exacerbation of COPDEffect of systemic GC on exacerbation of COPDRecommandations de la SPLFRecommandations de la SPLF

« Les GCs peuvent apporter un bénéfice marginal dans certains sous « Les GCs peuvent apporter un bénéfice marginal dans certains sous groupes de patients souffrant de BPCO sévère hospitalisés pour groupes de patients souffrant de BPCO sévère hospitalisés pour décompensation.décompensation.

Comment peut-on qualifier de « marginal » une Comment peut-on qualifier de « marginal » une diminution de 15% de la durée d’hospitalisation et la diminution de 15% de la durée d’hospitalisation et la survenue de 20% d’échec supplémentaire du survenue de 20% d’échec supplémentaire du traitement dans le groupe placebo…?traitement dans le groupe placebo…?

« Les GC ne doivent donc pas être prescrit systématiquement ».« Les GC ne doivent donc pas être prescrit systématiquement ».

A aucun moment il n’est identifié de facteur A aucun moment il n’est identifié de facteur prédictif de réponse à la corticothérapie, comment ne prédictif de réponse à la corticothérapie, comment ne pas proposer une corticothérapie aux BPCO pas proposer une corticothérapie aux BPCO hospitalisés pour exacerbation…hospitalisés pour exacerbation…

Systemic GC in Severe Exacerbations of COPDSystemic GC in Severe Exacerbations of COPDSayıner et al. CHEST 2001 ; 119 : 726–730.Sayıner et al. CHEST 2001 ; 119 : 726–730.

- Comparaison d’un traitement de 3 jours (groupe 1) avec un - Comparaison d’un traitement de 3 jours (groupe 1) avec un traitement de 10 jours (groupe 2) traitement de 10 jours (groupe 2)

- MP 2 mg/kg 3 jours puis 1 mg/kg 3 jours puis 0.5 mg/kg 4 jours puis - MP 2 mg/kg 3 jours puis 1 mg/kg 3 jours puis 0.5 mg/kg 4 jours puis arrêtarrêt

Systemic GC in Severe Exacerbations of COPDSystemic GC in Severe Exacerbations of COPDSayıner et al. CHEST 2001 ; 119 : 726–730.Sayıner et al. CHEST 2001 ; 119 : 726–730.

Il y a un bénéfice à poursuivre la corticothérapie jusqu’à J10 Il y a un bénéfice à poursuivre la corticothérapie jusqu’à J10

Dissociation dans le temps de la correction de la Dissociation dans le temps de la correction de la gazométriegazométrie et du et du VEMSVEMS : la gazo se corrige avant… : la gazo se corrige avant…

Impact of Ventilator-Associated Pneumonia on Impact of Ventilator-Associated Pneumonia on Outcome in Patients With COPDOutcome in Patients With COPD

Nseir,et al. Nseir,et al. CHEST 2005 ; 128:1650–56.CHEST 2005 ; 128:1650–56.

Etude prospective monocentrique descriptive de patients BPCO intubés Etude prospective monocentrique descriptive de patients BPCO intubés ventilés présentant une pneumopathieventilés présentant une pneumopathie

Utilisation des GC (MP, 0.5 à 1mg/kg) selon « les habitudes » des praticiensUtilisation des GC (MP, 0.5 à 1mg/kg) selon « les habitudes » des praticiens

Effets délétères de la corticothérapie Effets délétères de la corticothérapie systémique chez les BPCO ventiléssystémique chez les BPCO ventilés

- Surmortalité hospitalière chez le BPCO consommant des GC Surmortalité hospitalière chez le BPCO consommant des GC

systémiques au long cours.systémiques au long cours. Ping et al In Hospital and 5-year mortality Ping et al In Hospital and 5-year mortality of patient treated in the ICU for acute exacerbation of COPD : a retrospective of patient treated in the ICU for acute exacerbation of COPD : a retrospective study, CHEST 2005 ; 128 : 518-24.study, CHEST 2005 ; 128 : 518-24.

- Augmentation de l’incidence des myopathies cortisoniques chez Augmentation de l’incidence des myopathies cortisoniques chez le BPCO traité avec des doses supérieures à 1mg/kg/jour le BPCO traité avec des doses supérieures à 1mg/kg/jour équivalent MP (associée à une augmentation de la durée VM, du équivalent MP (associée à une augmentation de la durée VM, du

séjour en ICU, du séjour hospitalier, mais pas de la mortalité).séjour en ICU, du séjour hospitalier, mais pas de la mortalité). Amaya-Villar et al. Steroid-induced myopathie in patients intubated due to Amaya-Villar et al. Steroid-induced myopathie in patients intubated due to exacerbation of COPD. Intensive Care Med 2005; 31: 157-61.exacerbation of COPD. Intensive Care Med 2005; 31: 157-61.




Corticoïdes et exacerbation sévère de BPCOCorticoïdes et exacerbation sévère de BPCO


Corticoïdes systémiques et SDRACorticoïdes systémiques et SDRAXXème conférence de consensusXXème conférence de consensus

SFAR, SPILF, SPLF, Rev Mal Respir 2001 ; 18 : 213-215SFAR, SPILF, SPLF, Rev Mal Respir 2001 ; 18 : 213-215

Quelles sont les manifestations cliniques du SDRA accessibles aux Quelles sont les manifestations cliniques du SDRA accessibles aux GC ?GC ?

- Au cours du SDRA, la phase fibroproliférative (phase 2, 7Au cours du SDRA, la phase fibroproliférative (phase 2, 7èmeème jour) jour) succède à la phase exsudative (phase 1, 1succède à la phase exsudative (phase 1, 1èreère semaine) et abouti à la semaine) et abouti à la restauration d’une architecture pulmonaire normale. Dans certains cas restauration d’une architecture pulmonaire normale. Dans certains cas on assiste à l’installation d’une phase 3 de type FIBROSE évoluée endo-on assiste à l’installation d’une phase 3 de type FIBROSE évoluée endo-alvéolaire et interstitielle. Il existe sur un plan systémique et dans le alvéolaire et interstitielle. Il existe sur un plan systémique et dans le LBA des taux élevés de médiateurs pro- et anti-inflammatoireLBA des taux élevés de médiateurs pro- et anti-inflammatoire

- Les cibles théoriques de la corticothérapie sont à la fois systémique et Les cibles théoriques de la corticothérapie sont à la fois systémique et pulmonaires, les phénomènes des phases 1 et 3 ne justifient pas de la pulmonaires, les phénomènes des phases 1 et 3 ne justifient pas de la corticothérapie [1a]. La phase fibroproliférative ne justifie une corticothérapie [1a]. La phase fibroproliférative ne justifie une corticothérapie que si [2a] : corticothérapie que si [2a] : - Intensité excessiveIntensité excessive- Durée anormalement prolongéeDurée anormalement prolongée

- Cliniquement la phase fibroproliférative se traduit par :Cliniquement la phase fibroproliférative se traduit par :- Une dégradation de la compliance, l’adjonction d’une pep, une altération du Une dégradation de la compliance, l’adjonction d’une pep, une altération du

rapport PaO2/FiO2, une HTAP, rapport PaO2/FiO2, une HTAP, - Pas de signes radio spécifique mais l’absence d’amélioration est évocatricePas de signes radio spécifique mais l’absence d’amélioration est évocatrice- Fièvre, hyperleucocytose, parfois associée à une défaillance polyviscéraleFièvre, hyperleucocytose, parfois associée à une défaillance polyviscérale



2) Quelles sont les bénéfices attendus et les risques des GC lors du 2) Quelles sont les bénéfices attendus et les risques des GC lors du SDRA ?SDRA ?

- Le principal bénéfice attendu est une diminution de la durée de ventilation et une baisse de la mortalité. Il existe également des bénéfices systémiques (disparition de la fièvre et diminution du score de défaillance d’organe) et pulmonaire (amélioration de la mécanique ventilatoire, augmentation du rapport PaO2/FiO2, diminution du LIS, baisse de l’HTAP).

- A dose cumulées élevées, les GC augmentent le risque infectieux. Au cours du SDRA, la recherche d’un foyer infectieux doit donc précéder systématiquement les GC. Il est nécessaire de prescrire un traitement antibiotique adapté au moins 3 jours avant de débuter les GC [b].- Les GC entraînent une intolérance glucidique qu’il convient de surveiller [2].- le risque de neuromyopathie apparaît pour des doses cumulatives supérieures à 1-1.5 g de MP, le plus souvent associé aux curares- Le risque d’hémorragie digestive ne semble pas augmenté mais les données manquent



3) Quelles sont les modalités de prescriptions des GC lors du 3) Quelles sont les modalités de prescriptions des GC lors du SDRA ?SDRA ?

- les GC ne sont indiqués ni pour la prévention du SDRA, ni à la phase initiale de son évolution ou elle augmente alors l’incidence des infections et le taux de mortalité [1a]- Il existe en revanche certains arguments encore faibles et méritant confirmation pour justifier une corticothérapie à la phase fibro-proliférative du SDRA [2a]. Peu de patients sont concernés : SDRA évoluant depuis 7 jours avec LIS s’aggravant malgré prise en charge adéquate [2a]- Il n’y a pas de marqueur validé pour poser l’indication de GC [a]- Il n’y a pas lieu de réaliser une biopsie pulmonaire systématique [2b].- La MP est préconisée, son administration débutant entre le 7ème et le 10ème jour à une posologie de 2 mg/kg/j répartis en 4 injections IV. Le traitement est poursuivi 3-4 semaines et arrêté progressivement pour éviter tout rebond.- L’amélioration est attentue entre le 5ème et 14ème jour de traitement est jugée sur la clinique, la régression des défaillance viscérales et la diminution du LIS de plus de 1 point. - Pendant le traitement, la recherche d’une infection surajoutée est indispensable

Corticoïdes systémiques et SDRACorticoïdes systémiques et SDRADéfinition et rappels des différentes phasesDéfinition et rappels des différentes phases

Belligan et al. Thorax 2002 ; 57 : 540–546Belligan et al. Thorax 2002 ; 57 : 540–546

SDRA : début aigu avec PaO2/FiO2 < 200 mmHg + infiltrat radiologique bilatéral et PAPo < 18 mmhg

Corticoïdes systémiques et SDRACorticoïdes systémiques et SDRAAspects radiologiques et histologiquesAspects radiologiques et histologiques

Corticoïdes systémiques et SDRACorticoïdes systémiques et SDRAModel animal de SDRA : injection de paraquat chez le ratModel animal de SDRA : injection de paraquat chez le rat

Rocco et al. Rocco et al. Am J Respir Crit Care Med 2003 ; 168 : 677-84Am J Respir Crit Care Med 2003 ; 168 : 677-84

Corticoïdes systémiques et SDRACorticoïdes systémiques et SDRAModel animal de SDRA : injection de LPS ou overinflation chez la sourisModel animal de SDRA : injection de LPS ou overinflation chez la souris

Held et al. Held et al. Am J Respir Crit Care Med 2001 ; 163 : 711-716. Am J Respir Crit Care Med 2001 ; 163 : 711-716.

Corticoïdes systémiques et SDRACorticoïdes systémiques et SDRAMMP-9 et TIMP-1 dans le SDRAMMP-9 et TIMP-1 dans le SDRA

-Il existe probablement une évolution en deux temps :

-A la phase précoce, MMP-9>>> >>>TIMP-1, reflet du turn-over de la matrice extra-cellulaire. Ricou et al. Am J Respir crit Care Med 1996 ; 154 : 346-352.

-Lorsque le ratio devient inférieur à, 1 il existe une évolution vers un processus de fibroprolifération. Corbel et al. Br J of Med Biol Res 2000; 33: 749-54 .

« Il existe sur un plan systémique et dans le LBA des taux élevés de « Il existe sur un plan systémique et dans le LBA des taux élevés de médiateurs pro- et anti-inflammatoire »médiateurs pro- et anti-inflammatoire »

Corticoïdes systémiques et SDRACorticoïdes systémiques et SDRAInflammation, NF-Kappa B et CorticoïdesInflammation, NF-Kappa B et Corticoïdes

Meduri et al. Meduri et al. Am J Respir Crit Care Med 2002 ; 165 : 983–991.Am J Respir Crit Care Med 2002 ; 165 : 983–991.

« Il existe sur un plan systémique et dans le LBA des taux élevés de « Il existe sur un plan systémique et dans le LBA des taux élevés de médiateurs pro- et anti-inflammatoire »médiateurs pro- et anti-inflammatoire »

Corticoïdes systémiques et SDRACorticoïdes systémiques et SDRAInflammation et SDRA : le problème des facteurs intriquésInflammation et SDRA : le problème des facteurs intriqués

Meduri, Chest 1995 ; 108 : 1303-14.Meduri, Chest 1995 ; 108 : 1303-14.

« Au cours du SDRA, la recherche d’un foyer infectieux doit donc précéder systématiquement les GC [b] ».

Corticoïdes systémiques et SDRACorticoïdes systémiques et SDRAInflammation et SDRA : le problème des facteurs Inflammation et SDRA : le problème des facteurs

intriquésintriqués Meduri, Chest 1995 ; 108 : 1303-14.Meduri, Chest 1995 ; 108 : 1303-14.

28 patients sur 28 patients sur 44 étaient 44 étaient septiques dont septiques dont 13 avec 13 avec infections infections respiratoiresrespiratoires

- sepsis présent - sepsis présent chez 86% des chez 86% des patients décédéspatients décédés

Corticoïdes systémiques et SDRACorticoïdes systémiques et SDRAPatel et al. CHEST 2004 ; 125 :197–202.Patel et al. CHEST 2004 ; 125 :197–202.

- Dans une série de 38 patients SDRA, seulement 41% de fibrose présent sur les OLB (14èmej). Papazian et al. Anesthesiology 1998 ; 88 : 935-944.-Dans une série de 20 patients SDRA, OLB vs BTB : 95% de diagnostic vs 59%. Burt et al. Ann Thorac Surg 1981 ; 32 : 146-153.-Dans une série de 60 patients décédés post-mortem biopsie vs BTB : 85% de diagnostic vs 57%. Rao et al. Chest 1998 ; 114 : 549-555.-Sur un total de 149 patients SDRA avec OLB, 1 seul décès… Suchyta. Éditorial Chest

57 patients

60% de diagnostics autres que DAD

Mise en place ttt spécifique dans 60% des cas,

arrêt d’un ttt inutile dans 37% des cas

« Il n’y a pas lieu de réaliser une biopsie pulmonaire systématique [2b] »« Il n’y a pas lieu de réaliser une biopsie pulmonaire systématique [2b] »

Comment savoir ?

Corticoïdes systémiques et SDRACorticoïdes systémiques et SDRATrès peu d’études cliniques de qualitéTrès peu d’études cliniques de qualité

Cranshaw et al. Thorax 2002 ; 57 : 823–829.Cranshaw et al. Thorax 2002 ; 57 : 823–829.

Conférence de consensus : « Il existe certains arguments encore faibles et méritant confirmation pour justifier une corticothérapie »

Corticoïdes systémiques et SDRACorticoïdes systémiques et SDRAMeduri et al. JAMA 1998 ; 280 : 159-165.Meduri et al. JAMA 1998 ; 280 : 159-165.


MP 2mg/kg/jour 14 j puis 1 mg/kg/j 7 j puis 0.5 mg/kg/j 7 j, 0.25 mg/kg/j 2 jours MP 2mg/kg/jour 14 j puis 1 mg/kg/j 7 j puis 0.5 mg/kg/j 7 j, 0.25 mg/kg/j 2 jours


Corticoïdes systémiques et SDRACorticoïdes systémiques et SDRAThe efficacy of corticosteroids as rescue therapy for the late phase of ARDSThe efficacy of corticosteroids as rescue therapy for the late phase of ARDS

NHI ARDS Network, LaSRS study : late steroid rescue studyNHI ARDS Network, LaSRS study : late steroid rescue studysubmitted for publication, Pulmonaryreview.com et ardsnet.orgsubmitted for publication, Pulmonaryreview.com et ardsnet.org

-Etude comporterait 180 patients, SDRA depuis 7 jours (maximum Etude comporterait 180 patients, SDRA depuis 7 jours (maximum 24 j)24 j)-Critères principal d’évaluation : survie à 60 jours.Critères principal d’évaluation : survie à 60 jours.-MP 2mg/kg/jour pendant 14 jours puis 1mg/kg 7 jours puis MP 2mg/kg/jour pendant 14 jours puis 1mg/kg 7 jours puis décroissance rapide (idem si extubé)décroissance rapide (idem si extubé)

-Résultats : Résultats : -extubation en moyenne au 14extubation en moyenne au 14èmeème jour dans le groupe MP vs jour dans le groupe MP vs 2323èmeème jour dans le groupe P, mais 20 patients réintubés (MP) vs 6 jour dans le groupe P, mais 20 patients réintubés (MP) vs 6 (P)(P)-amélioration plus rapide de l’oxygénation et de la compliance amélioration plus rapide de l’oxygénation et de la compliance pulmonairepulmonaire-Pas d’effet sur la survie à 60 joursPas d’effet sur la survie à 60 jours- dégradation chez les patients MP inclus après le 14dégradation chez les patients MP inclus après le 14èmeème jour jour d’évolution du SDRAd’évolution du SDRA-Plus de pneumopathie et de choc septique dans le groupe Plus de pneumopathie et de choc septique dans le groupe contrôle (14% vs 5.6%) !!!contrôle (14% vs 5.6%) !!!-Biais : 50% d’infections dans le groupe MP vs 25% à Biais : 50% d’infections dans le groupe MP vs 25% à l’inclusion !!!l’inclusion !!!

Corticoïdes systémiques et SDRA : Corticoïdes systémiques et SDRA : beaucoup de questions restent sans réponses et beaucoup de questions restent sans réponses et

certaines recommandations vont probablement évoluercertaines recommandations vont probablement évoluer

-Quand utiliser les GC : intrication SDRA/SEPSIS, Quand utiliser les GC : intrication SDRA/SEPSIS, qualité médiocre des études à l’origine de ne pas qualité médiocre des études à l’origine de ne pas utiliser les GC à la phase précoce du SDRA, utilisation utiliser les GC à la phase précoce du SDRA, utilisation des GC à la phase précoce des choc septique…des GC à la phase précoce des choc septique…

- Comment reconnaître la phase de fibroprolifération Comment reconnaître la phase de fibroprolifération et quelle place pour la biopsie pulmonaire avant les et quelle place pour la biopsie pulmonaire avant les GC ?GC ?

-Place de la corticothérapie inhalée ?Place de la corticothérapie inhalée ?

-Une étude de 24 patients pour la plupart septiques : Une étude de 24 patients pour la plupart septiques : nous sommes loin de l’evidence based medecinenous sommes loin de l’evidence based medecine

CONCLUSIONCONCLUSION

La corticothérapie systémique OUI La corticothérapie systémique OUI mais avec tact et modération dans les mais avec tact et modération dans les

doses et les durées dans les indications doses et les durées dans les indications formelles (AAG, BPCO). formelles (AAG, BPCO).

nous ne faisons finalement qu’utiliser ce qui est produit nous ne faisons finalement qu’utiliser ce qui est produit par nos surrénales….lorsque cela est produit…par nos surrénales….lorsque cela est produit…

Documents

Corticothérapie et poumon en réanimation DESC de Réanimation Médicale Dr D. JAFFUEL MD, PhD Centre de pneumologie, 30 boulevard Kennedy, 34500 Béziers