La vie d’un médicamentEssais cliniques

limites àdétecter les Effets Indésirables

Cours Francophone Inter pays de Pharmacovigilance

Centre Anti Poison et de Pharmacovigilance du MarocPr. R. Soulaymani Bencheikh

Avant d'être considéré « Médicament » et obtenir l'Autorisation de Mise sur le Marché (A.M.M), un produit subit un

Deux grandes étapes d’études:

• Études pré cliniques• Études cliniques

LES ETAPES PRE CLINIQUES

Ensemble des étapes avant la première administration à l'Homme.

Études pré cliniques

Découverte d’un médicament

Études pharmacologiques

Études pharmacocinétiques

Études toxicologiques Toxicité aiguëToxicité réitéréeToxicologie chronique . Toxicologie de la fonction de reproduction Etudes de mutagenèse, Études de cancérogenèse,

Découverte d'une nouvelle molécule active

HazardScreening systématique de moléculesSynthèse chimique Recherche dirigée à partir d'un médicament, ou d'une substance naturelle.

Études pharmacologiques

Objectif: étudier de façon approfondie la ou les activités du produit.

Méthode: études sur l'animal entier et sur des organes isolés.

Permettent de connaître les caractéristiques de l'effet principal et des effets indésirables éventuels et de positionner le produit en

comparaison à ceux déjà existants.

Études pharmacocinétiques

Ces études permettent de préciser les modalités de résorption, de distribution, de métabolisation et d'élimination du produit en déterminant les différents paramètres

pharmacocinétiques.

toxicité aiguë et chronique

But est de définir:La dose létale 50 (DL50), L'index thérapeutique (DL50/DE50) Les organes de toxicité prédictible

Toxicité aigueObjectif: Détermination de la Dose Letale 50 (DL50)

Dose capable de tuer 50% des animauxd’experimentation.

Méthode : 3 doses uniques 10 animaux par doseObservation d’au moins 14 jours.

Alternatives à la DL50 : Technique des approches successives Une dose unique empirique (faible: 5mg/Kg, forte 500mg/Kg )

C’est une contrainte réglementaire

L’extrapolation à l’Homme reste aléatoire

Toxicité subaiguë

Objectif : Obtenir des renseignements sur l’aptitudedu produit à s’accumuler dans les tissus.

Méthode : Dose: 3 doses et 1 témoin - supérieure à la dose efficace- faible sans effet toxique.- forte sans létalité

Durée :28 ou 90 jours Surveillance clinique, biologique, autopsie,

Animal : Rongeursprimates

Toxicité chronique ou à long terme

Objectif : Exposition répétée Durée : 6 mois (CEE) 12 mois (USA)Faibles doses Toxicités masquées (décès précoces)

Extrapolation à l’homme: l’absence d’effet toxique ne garantit par la sécurité chez

l’Homme

NB : en général il n’existe pas de corrélation entre toxicité aigue et chronique.

pouvoir tératogène

Se font sur au moins trois espèces animales:Fertilité sur une ou plusieurs génération: Teratogènese et Embryotoxicité.Toxicité péri et néo nataleRépercussion sur le développement

Le placenta humain étant très différent du placenta animal, il est toujours difficile d'extrapoler les résultats de

l'animal à l'Homme.

Pouvoir cancérigène et mutagèneBut: Détecter un éventuel potentiel cancérigène

du médicament.

Mutation ponctuelles: Tests d’Ames et E.coli

Aberration chromosomique: Culture de lymphocytes humains

Altération du DNA.

Durée : 2 ans et plus

Dose : Maximal Tolérated Dose

Animal: 50 animaux / sexe, 3 doses

1 témoins négatif, 1 témoins positif et 5 groupes

Mutgenèse - GenotoxicitéCancérogenèse

A l'issue de l'ensemble de ces études pré cliniques, au cas où le produit

semble intéressant et non toxique, quesera décidé le passage aux essais

cliniques chez l'Homme.

LES ETAPES CLINIQUESEnsemble des étapes d’étude du médicament chez l'Homme.

Essais cliniques

Quatre phases

3 phases avant la commercialisation: I - II - III 1 après la commércialisation: IV.

Phase I

Première administration à l'Homme, Se pratique chez le volontaire sain.Buts:

- Détermination de la dose minimale active.- Détermination des paramètres pharmacocinétiques).- Détermination de l'acceptabilité du futur médicament

Nombre de sujets: 100 à 200 personnesDurée des essais: 18 mois

Collection d'informations sur le premier contact de l'Homme avec la substance étudiée. Elle n'a pas pour but d'affirmer l'effet

thérapeutique du produit.

Phase IISe pratique chez le patient souffrant de la Maladie Cible.

But: - Obtenir l'opinion des médecins sur l’activité thérapeutique du

produit. - Sonder les indications possibles, les effets indésirables, ladurée de l'effet et la posologie optimale.

- Poser les hypothèses de travail pour la phase suivante

Méthode: ouvert, sans comparaison avec un placebo ou un médicament de référence.

Nombre de sujets: 100 à 500 Patients

Durée: 12-24 mois

Phase IIIGrande phase des essais cliniques.

Méthodologie scientifique rigoureuse: randomisée, en aveugle (simple ou double), contre un placebo ou une substance de référence.

Objectif: déterminer le profil thérapeutique et le devenir pharmacocinétique du produit.

Phase décisive de l'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM).

Nombre de sujets: 1000 à 3000 Patients

Durée: quelques années

Phase IVPhase "naturaliste" commence après commercialisationConcerne les études à très grandes échellesObjectif:

Affiner les indications thérapeutiques,Établir l'innocuité du médicamentCibler des populations particulièresVérifier l'absence d'interactions médicamenteuses.

AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Le produit pharmaceutique est devenu médicament.

Brevet de Protection du Médicament: 20-30 ans à partir date obtention du brevet pour la molécule

Limites des Limites des éétudes avant tudes avant commercialisationcommercialisation

ESSAIS PRE-CLINIQUES

Nombre d’animaux testés est limité.

Durée d’observation est limitée.

Extrapolation à l’homme?

Certains effets ne se manifestent pas chez l’animal (troubles psychiques, allergie…).

ESSAIS CLINIQUES

Nombre de sujets inclus est limité (<5000 )

Durée réduite

Sujets à risque sont écartés : Enfant, vieillard, femme enceinte,Insuffisant Rénal, Insuffisant Hépatique…

Médicament testé isolément Interactions médicamenteuses?Interaction avec les aliments, Tabac, Alcool?

Déroulement en milieu hospitalier.

Les études pré- marketingNombre de Patients 2,000

Fréquence de EI Probabilité1 / 500 0.98

Lymphome et Azathioprine

1 / 1,000 0.86atteinte cutanée et Practolol

1 / 10,000 0.18choc anaphylactique et Penicillin

1 / 50,000 0.04Aplasie médullaire et Chloramphenicol

Nombre de patients nécessaire“Régle des 3”

pour etre sure d’observer un événement quisurvient 1 fois chez 2000 patients traités:

• 6 000 patients 1 cas• 9 600 patients 2 cas• 13 000 patients 3 cas

Dans les essais cliniques le nombre de sujet inclusne cesse d’augmenter mais reste toujoursinsuffisant pour détecter les EI.

Conclusion

Les études pré cliniques et clinques sontindispensables pour:

Établir la valeur thérapeutique d’un nouveau médicament Éliminer les substances les plus dangereuses.Détecter les effets indésirables très fréquents

Les études pré cliniques et clinques sontinsuffisantes pour définir le profil des effets

indésirables: