UE 9 - Agents infectieuxPr. DelaugerreLe 23/01/20 de 15h30-16h30 Ronéotypeur: David TOUBERT Ronéoficheur: Raphael PARIENTE

Cours n°8 -Physiopathologie des

infections virales

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Sommaire:

I. Physiopathologie des infections viralesa) Notion initialeb) Epidémiologie et circonstances de survenue des infections viralesc) Etapes de la pathogénèsed) Organes cibles et manifestations cliniquese) Voies d’excrétionf) Infections virales : icebergs

II. Différents types d’infections virales

III. Facteurs influençant l’infectiona) Les facteurs nécessaire à l’initiation de l’infectionb) Les facteurs favorisant la progression de l’infectionc) L’immunodépressiond) Mécanismes de défense de l’hôtee) Persistance viralef) Réponse immunitaire

IV. Physiopathologie de l’hépatite BV. Virus et cancer

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I. Physiopathologie des infections virales

a) Notions initiales

Le virus est un parasite. Il s'agit d'un parasitisme intracellulaire obligatoire. Il n’a pas de machinerie pour:

-- la réplication de son génome

- la production d’énergie

- la synthèse de ses protéines

-- son assemblageIl détourne toute la machinerie cellulaire de la cellule infecté à son profit.

Une autre notion importante est celle de la notion d’hôte, avec différents aspects:

- le terrain du patient:

- immunodéprimé : qui va être l’objet d’infections opportunistes (la plupart des infections virales importantes auront lieu chez des patients immunodéprimés). Le SIDA en est un modèle exemplaire car il abaisse les défenses immunitaires.

- immunocompétent: le patient à des défenses immunitaires et donc il y'a deux solutions, à savoir,soit il élimine le virus soit il le contrôle. Il est plus ou moins capable d’éliminer le virus avec uneffet plus ou moins délétère de la réponse immune.

Chez les immunocompétents, l’infection virale sera plutôt aigiue et les effets seront dues à laréaction du système immunitaire (rougeur, fièvre...)

- le tropisme cellulaire: cellules cibles (On le verra plus loin)

b) Epidémiologie, circonstances de survenue de l’infection virale

L’homme est l'hôte principal (et il est un réservoir aussi) : majorité des cas. Il peut également être unhôte intermédiaire. Par exemple, dans les arboviroses (fièvre jaune, dengue, encéphalite japonaise, virusZIKA), c’est le moustique ou la tique (arthropode) qui transmettra par hasard le virus lors d’un repas sanguinmais on ne transmet pas ensuite le virus d’humain à humain (on est l'hôte intermédiaire dans un cycle). Il peutaussi être un hôte accidentel : le réservoir est animal et l’homme peut être contaminé par : morsure (rage,Ebola) ou aérosol (hantavirus, arenavirus) .

c) Les étapes de la pathogénèse

Les trois étapes de la pathogénèse sont:

- la transmission (on parle de porte d’entrée) : peau (assez rare) ou muqueuses respiratoires/digestives/urogénitales/oculaires

- la diffusion de l’infection:

- locale, proche de la porte d’entrée : l’incubation sera alors courte

- systémique : l’incubation sera alors longue car le virus doit passer par le sang avant d’atteindre l’organe cible

- le tropisme : variable, il donne une symptomatologie variable en fonction de cellules atteinte

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• Les différentes types de transmission

La transmission peut être:

- horizontale : c’est la transmission d’un individu à un autre qui peut être directe (aérienne, feco- orale,sexuelle) ou indirecte (aliments, eau, seringues hépatite C), produits biologiques, vecteurs animaux,insecte)

- verticale : c’est la transmission de la mère à l’enfant. Elle peut être transplacentaire (à travers leplacenta notamment pour la rubéole, CMV et B19), périnatale (HIV, HBV, HSV) et par allaitement(HIV, HTLVI)

Porte d’entrée cutanée

Transmission respiratoire ou salivaire(la plus fréquente)

Le virus peut se transmettre par des aérosols ou par la salive, c’est le caspour la varicelle et la rubéole notamment. Ce sont des virus qui setransmettent très facilement.C’est le mode de transmission du virus de la grippe, du virusrespiratoire syncitial, des oreillons, de la rougeole, de la varicelle, de larubéole, de la variole, des entérovirus et des rhinovirus entre autres

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Il y a plusieurs possibilités pour la porte d’entrée cutanée :- l’injection : contact direct avec le sang, rencontré dans les

infections nosocomiales ou la toxicomanie par voie injectable. Lesvirus majeurs seront le VIH, les virus de l’hépatite B et C.

Sur une peau saine il n'y-a pas de pénétration possible

- les morsures ou les plaies cutanées: on rencontre entre autres le papillomavirus, le posvirus et le virus de la rage

- les piqures de moustique : pour les arbovirus (fièvre jaune, dengue)

Transmission féco-orale C’est le cas pour les virus de symptomatologie gastrologique dont lesvecteurs sont les mains sales, l’eau et les aliments (ex virus de lagastroentérite, excrété par les selles)L’hépatite A et E(virus de la viande crue) sont transmises par voie orale.C’est le mode de transmission des entérovirus (méningite) et des adénovirus entres autres

Transmission sexuelle Principalement par les sécrétions génitales et la salive.L'exemple le plus connu est le HIV mais il y a aussi l'hépatite B Le papillomavirus est responsable de condylomes mais aussi de cancerstrès importants du col de l’utérus, cancer de l’anus, cancer de la gorge.HSV1 (Herpes Simplex Virus 1) est plutôt localisé dans la sphère haute tandis que HSV2 dans la sphère basse.

Transmission mère-enfant Comme vu précédemment, la transmission mère enfant peut se faire demanière transplacentaire, ou au moment de l’accouchement (il y a uneexposition importante du bébé à certaines sécrétions maternelles) et lebébé peut les ingurgiter également (ca ne passe pas que par le sang, lebébé va ingurgiter du liquide placentaire). Le VIH se transmet dela mère à l’enfant. L’hépatite B est très bien transmis de la mère àl’enfant.Il ya aussi le CMV, le HSV et la rubéole

Transmission iatrogène C'est le cas pour :

- les seringues

- les explorations invasives

- les médicaments dérivés du sang

- les greffes

Les virus pouvant être transmis sont le HIV, le HBV, le CMV, et le prion pour n'enciter que les principaux

• L’incubation

C’est la période allant de la contamination (=contage) à l’apparition des premiers signes cliniques. Ladurée dépend de la porte d’entrée et de l’organe cible : la période est plus longue si la porte d’entrée etl’organe cible son distincts (ex de l'HSV).

- Les infections localisées ont une incubation courte (de l’ordre de 3-4 jours)

- Les infections systémiques ont une incubation longue car il y a une phase de virémie + un organe cible à atteindre (HBV, HCV où il faut atteindre le foie)

C’est une période où on risque de transmettre la maladie sans présenter de signes cliniques.

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• Le tropisme cellulaire

C’est la sensibilité d’une cellule à l’infection. Le virus nécessite la présence de récepteurs viraux «spécifiques ». Un tropisme large correspond à des récepteurs peu spécifique. La recherche de ces récepteursspécifiques est systématique, mais parfois c'est necessaire mais pas suffisant pour expliquer tout letropisme. A savoir :

- les récepteurs ne sont parfois pas suffisants. (exemple : molécule CD4 et HIV, nécessité de co- récepteur = récepteur chimiokines : CCR5/CXCR4).

- les récepteurs ne sont parfois pas indispensables. (exemple : récepteurs pour le fragment Fc des anticorps et particule opsonisée par Ac)

- les récepteurs ne sont parfois pas spécifiques. (exemple : heparan sulfate et CMV/HSV)

2 notions y sont rattachées : 1/ Celle de cellules sensibles : capacité d'une cellule à être infectée (par pénétration)2/ Celle de cellule permissive : capacité d'une cellule à multiplier le virus (par réplication)

TOUTE CELLULE SENSIBLE N'EST PAS PERMISSIVE

Exemples:

Infection virale localisée : exemple de la grippe humaine (H3N2):

il ya 3 étapes :

1/ Pénétration : Le virus pénètre par l’inhalation de micro-gouttelettes et se multiplie dans la muqueuse

respiratoire ciliée des fosses nasales.

2/ Diffusion : Il diffuse de proche en proche jusqu’à l’épithélium cilié des bronchioles

3/ Atteinte de l'organe cible : La multiplication du virus grippal reste localisée à l’épithélium bronchiquesans jamais traverser la membrane basale parce que le tropisme ce sont les cellules respiratoires.

Il n’y a donc aucun intérêt à chercher le virus de la grippe dans un prélèvement de sang On va aller le chercher dans un prélèvement local.

Infection virale systémique : exemple de la poliomyélite:

1/ Pénétration par voie orale et multiplication locale dans l’oropharynx et le tube digestif

2/ Diffusion lymphatique puis virémie

• La diffusion

La diffusion peut être locale à incubation courte ougénérale à incubation longue. Elle peut également sefaire par voie nerveuse pour certaines pathologies.

Voici un tableau récapitulatif des modes d’entrée et d’évolution des infections virales :

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3/ atteinte de l’organe cible: le système nerveux central.

Le tropisme des virus est donc variable, voici un schéma récapitulatif:

cartographie du tropisme des virus.

S'il y a un virus a retenir c'est le HSV qui infecte tous type de cellule par opposition à certains types de virus quiauront un tropisme très localisés (ex des oreillons qui ne touchent que les parotides)

d) Organes cibles et manifestations cliniques

- Manifestations cutanées:

- effet direct le virus fait directement la lésion (varicelle)

- réactions immunopathologiques (rougeole, rubéole). Ce n’est pas le virus qui détruit,

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c’est le système immunitaire de l'hôte qui fait la rougeur, la fièvre. Donc on ne va pas chercher le virus dansla peau (alors que pour la varicelle, il suffit de gratter une lésion pour trouver du virus).

- Atteintes du SNC :

- méningites (entérovirus)- méningoencéphalites (HSV), LEMP (JC) : Atteinte beaucoup plus large qui touchent

les méninges et l'encéphale.

Cellules sanguines:

- cibles pour le VIH (lymphopénie) rentre dans les cellules sanguines, en particulier les LTCD4

- HTLV et EBV (infecte les lymphocytes B : lymphomes)

- Autres organes : coeur, foie (HAV, HBV, HCV), poumons (CMV, rougeole), rein (CMV, virus BK), glandesalivaire (oreillons)

e) Voies d’excrétion -

- Voie respiratoire : toux, éternuements (grippe)- Salive : baiser pour EBV (mononucléose), CMV ; morsure (rage), gouttelette (rougeole, rubéole, oreillons)- Peau : rupture vésicule (varicelle), contact (HPV)

- Selles : contamination des eaux, péril oro-fécal

- Urines : source de contamination des milieux extérieurs (oreillons, CMV, HAV, HEV)

- Sécrétions génitales : HIV, HBV, CMV

- Lait : HIV, CMV, HTLV

- Sang : HIV, HBV

Connaître la voie d'excrétion peut s'avérer être important, car plutôt que de faire des examens invasifs en faisant par exemple des biopsies, si le virus est excrété dans les selles, il suffirait de faire une coproculture ce qui serait surement plus confortable et moins douloureux pour le patient.

f) Les infections virales : icebergs

La grande majorité desinfections sont asymptomatiques: il y a une multiplication viralesans altération cellulaire(hépatite C : 30 ans sanssymptômes). Il peut y avoir dessignes cliniques : effetcytopathique (effet du virus sur lacellule) et/ou transformation

(lymphome) et/oudysfonctionnement. Dans

certains cas, il peut y avoir lamort par une lyse importante.Cette vision est très simpliste car ilfaut rajouter le systèmeimmunitaire là-dedans

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II. Différents types d’infections virales

Souvent c'est très grave et très long, exemple de la rougeole qui peut survenir jusqu'à 50 ans après.

Infections aiguës : avec élimination définitive du virus = infection transitoire.

Infection lentement progressive

- localisées : exemple : grippe, VRS.- généralisées : exemple : parvovirus B19,

rougeole, rubéole.

l'hépatite B dans 80% est résolutive et dans 20% des cas ça va se chroniciser tandis que pour lhepatite C c'est l'inverse, dans 80% des cas c'est chronique et dans 20% des cas c'est aigue

Par exemple le virus de la varicelle qui réapparaît sous forme de zona.

Infections persistantes : pas d’éliminationdu virus.

- latentes : le virus persiste mais nes’exprime pas pendant une longuepériode puis phase de réactivation.Exemple : famille des herpes virus

- chroniques : multiplication viralecontinue. Exemple :, hépatite B etC.

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Evolution

III. Facteurs influençant l’infection

a) Les facteurs nécessaires à l’initiation de l’infection

Les facteurs nécessaires à l’initiation de l’infection sont:

- la quantité de virus (très difficile à déterminer car on n’est jamais là au moment de l’infection, saufquand c'est iatrogène), on imagine que plus il y en a et plus c’est grave.

- la capacité du virus à échapper aux mécanismes de défense de l'hôte

- la latence (virus caché), variabilité génétique..

b) Les facteurs favorisant la progression de l’infection

Les facteurs favorisant la progression de l’infection :

- les âges extrêmes de la vie (immaturité/fragilité immunitaire liée à la sénescence de l’âge)

- l’immunodépression

c) L’immunodépression: On retrouve l’immunodépression dans les cas suivants:- la chimiothérapie anticancéreuse tue toutes les cellules à capacité de prolifération importante, pouvant

ainsi causer une neutropénie/lymphopénie. On retrouve également:- des infections généralisées : l’herpès buccal pouvant donner des mucites

- des infections respiratoires (VRS : Virus Respiratoire Syncitial)

- une réactivation hépatite B

- un déficit en Ac : entérovirus, parvorirus B19

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- Transplantation d’organe : traitement immunosuppresseur diminuant des fonctions cellulaires cytotoxiques (CD8) avec des réactivations virales : les herpès virus (CMV, HHV6, HSV, EBV)

- VIH : lymphopénie CD4, déficit immunitaire majeur

- infection ou réinfections fréquentes et très étendue

- clinique bruyante : herpes buccal étendu, rétinite due au CMV présente uniquement chez le patient VIH

et non retrouvée chez le patient transplantée, ainsi, la cause de l'immunodépression peut entraîner

des cliniques différentes (on ne sait pas pourquoi).

d) Mécanismes de défense de l’hôte

L’hôte va essayer de se défendre par:

- des barrières naturelles- la réponse immune naturelle (innée)

- la réponse immune spécifique (acquise)

Il y a une possible persistance virale avec échappement à la réponse immune.

e) Persistance virale

Les conditions de la persistance virale sont:

1/ la capacité d’infecter des cellules sans la détruire

2/ le maintien du génome dans la cellule

3/ la capacité d’échapper au système immunitaire par les capacités :

- de ne pas se faire reconnaitre (expression restreinte ou non présentations des antigènes viraux) oupar la variabilité génétique et antiémétique (virus à ARN, épitopes différents pour la grippe, pertede reconnaissance par Ac et LT)

- de se localiser dans des sites préservés : VIH dans le cerveau, à l’abris du système immunitaire (le SNC est très préservé avec très peu de cellules immunitaires)

- d’altération du fonctionnement du système inflammatoire (SI): détournement du SI à sonavantage (protéine E3 de l’adénovirus qui inhibe le transport du CMHI à la membrane, IL-10 likecodée par CMV, LMP1 de l’EBV qui mime CD40)

f) La réponse immunitaire

Parfois la réponse immune est responsable de la pathogénèse :

- Immunité non spécifique (ou immunité naturelle) : participe aux systèmes de défense : peau, acidité gastrique, réaction inflammatoire, fièvre, interférons...

- Réponse immunitaire spécifique (lymphocytes T et B)

- les complexes immuns peuvent être responsables d’éruptions (rubéole, parvovirus B19), arthrites, arthralgies, glomérulonéphrites, vascularites (ex : VHB, VHC).

- la réponse cytotoxique (cf cas HBV)

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IV. Physiopathologie de l’hépatite B : conflit immunitaire

La maladie est liée au fait que le système immunitaire essaie de tuer les cellules infectées. Ce n’est pas le virus qui tue la cellule.

- L’hépatite aigue est une infection massive des hépatocytes par le virus, on a une destruction des hépatocytes infectés par LT CD8- Chez le porteur chronique, on a une répression de T CD8 par les T reg sans destruction des hépatocytesinfectés- Enfin dans l’hépatite fulminante (urgence thérapeutique nécessitant une greffe) , on a un infiltrat massif de T CD8 avec une destruction des hépatocytes infectés et non infectés

V. Virus et cancer

Il y a une persistance virale, qui peut être avec (Hepatite B) ou sans intégration génomique (HPV) (donc cen’est pas toujours parce que le virus est dans le génome qu’il y a un cancer) et peut être dû à des infectionsvirales chroniques ou à des cycles de latence-réactivation.Il y a plein de mécanismes :

- immunomodulation du système immunitaire, qui va permettre la prolifération (le système immunitaire ne contrôle pas la prolifération).

- inhibition de l'apoptose : certains virus inhibent l’apoptose.

- certains virus induisent une croissance et prolif ération cellulaire

- certains virus induisent une instabilité génétiqueCes mécanismes ne sont pas exclusifs. La présence de l'un n'exclu pas l'autre

Tout cela permet au génome viral de persister pendant la prolifération cellulaire et se transmettre de cellule àcellule . Cependant, il y a pleins d’autres facteurs, développer un cancer a une origine multifactorielle (génétique,exogène, endogène).

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Voici les différents virus qui peuvent induire un cancer:- L’EBV donne la mononucléose (bénin) mais est aussi responsable de lymphomes (B notamment) ou des

carcinomes pharyngés par un mécanisme transformé

- L’hépatite B est un virus qui est capable de donner le cancer du foie comme l’hépatite C. L’hépatite Bpeut être retrouvée dans le noyau sous forme non-intégrée dans le génome, alors que l’hépatite C est capablede transformer les cellules mais ne s’intègre pas

- Le VIH : lui-même n’induit pas de cancer, par contre les patients atteints du VIH ont bien plus de cancersque les non atteints. Donc on classe souvent le VIH comme un virus cancérigène (pouvant donner deslymphomes, des cancers du col, de l’anus) car on pense (pas encore prouvé) que le VIH permet des cancers àd’autres virus sans jamais réussir à trouver le mécanisme direct. Tous les autres virus sont des virustransformant

- Le HPV est l’un des virus les plus associés au cancer, sous forme intégré ou non. Le HPV16 et 18 notamment,sont très liés à des cancers, mais tous ne sont pas liés au cancer. On retrouve le premier vaccin pour un cancer

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Les deux premières colonnes du tableau seulement ont été traité

Dédicaces :A la medical TEAMA la teamLarib qui n'existe plus, perdu dans les méandres de l'externatAux potes beloteurs sans qui je n'aurais jamais réussi ma P1A Lebarbu le meilleur lâcheur mais qui reste le plus gentil des barbusA tous ceux a qui j'ai fait perdre un nombre incalculable d'heure en discutant dans les couloirsEt enfin, à ma meilleure moitié et source d'inspiration qui m'aide à toujours donner le meilleur de moi-même.

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