c.Pharmacocinetique

5/11/2018 c.Pharmacocinetique - slidepdf.com

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Voies d’administration

Milieu

Tissulaire

• Idéal: Mettre le médicament au niveau du

site d’action:- Assurer une concentration maximale

- Eviter sa dispersion ailleurs que dans le sited’action

• En pratique: pas toujours possible

- Site d’action n’est pas toujours localisé

- Accès difficile au site d’action

- Le passage plasmatique est souvent

incontournable



Voies d’administrationVoie immédiate ou directe: Voie parentérale

Milieu

tissulaire

Milieu

plasmatique

Voies Directesou immédiate

Distribution




Voie médiate ou indirecte

Milieutissulaire

Milieuexterne

Milieuplasmatique

Voies indirecte

ou médiate

Résorption Distribution




Milieutissulaire

Milieuexterne

Milieuplasmatique

Voies indirecte

ou médiate

Voies Directesou immédiate




VOIES D’ADMINISTRATION DU MEDICAMENT

Voie médiate ou indirecte

- Voie entérale : voie orale, sublinguale, rectale…,

- Voie locale : cutanée, inhalation pulmonaire, oculaire,

nasale, auriculaire etc.

Voie immédiate ou directe: Voie parentérale- voie sous cutanée,

- voie intramusculaire,

-voie intraveineuse,

-Voie intra artérielle etc.









Avantages et inconvénients des

différentes voies

- Objectifs Thérapeutiques: – Rapidité, – Répartition dans la journée – concentration au niveau du site d’action

- Modalités pratiques: – Facilité, – Personnel, matériel – Effraction ou pas – Risques: infectieux etc.

- Différence entre dose administrée et dose disponibleau niveau de l’organisme – Destruction par enzymes et bactéries de l’organisme

– Effet de premier passage hépatique



Quantité administrée/Quantité

disponible

La quantité d’un médicament administrée n’est

pas forcement égale à la quantité qui arrive au

niveau plasmatique ou au niveau tissulaire:

- Problèmes de dissolution

- Destruction au niveau digestif: acidité, flore

bactérienne, enzymes de degradation

- Effet de premier passage hépatique « First Past Effect »



Effet de premier passage

hépatique



Devenir du médicament dans

l’organisme

- Résorption après Dissolution

- Distribution

- Métabolisme

- Elimination



Les phases pharmacocinétiques



Courbe concentration plasmatique en

fonction du temps




l’organisme

Régit par des lois physiques résultant :

- Des propriétés physico-chimiques du médicament,

- La nature des membranes biologiques à traverser(téguments, muqueuses, barrières cellulaires,glomérules…),

- La présence de protéines plasmatiques et tissulaires.



Propriétés physico-chimiques du

médicament

- Substance chimique acide (pKa) ou base faible

(pKb)




médicament

- Substance chimique acide (pKa) ou base faible (pKb)

- Soluble dans l’eau:Solubilité: Valeur limite de la concentration d'une

substance dissoute dans un milieu organique. constante pour uncouple substance dissoute-solvant à une température donnée.




médicament


- Soluble dans l’eau:Solubilité: Valeur limite de la concentration d'une

substance dissoute dans un milieu organique. constante pour uncouple substance dissoute-solvant à une température donnée.

- Ayant un degré de Lipophilie:Solubilité en phase organique

Coefficient de partage P = -------------------------------------------Solubilité en phase aqueuse




médicament


- Soluble dans l’eau:Solubilité: Valeur limite de la concentration d'une substance

dissoute dans un milieu organique. constante pour uncouple substance dissoute-solvant à une température donnée.

- Ayant un degré de Lipophilie:Solubilité en phase organique

Coefficient de partage P = -------------------------------------------

Solubilité en phase aqueuse

- Ionisable dans une solution (pH):[I] concentration de la forme ionisée

Quotient d’ionisation = -----------------------------------------------------[NI] concentration de la forme non ionisée



HA A- + H+

Médicaments Acides FaiblesDonneurs de protons



HA A- + H+

[A

-

] [H

+

]Ka = ----------------------

[HA]

Acides FaiblesDonneurs de proton



HA A- + H+

[A-] [H+]

Ka = ----------------------

[HA]

Ka x [HA] = [A-] [H+]




HA A- + H+

[A-] [H+]

Ka = ----------------------

[HA]

Ka x [HA] = [A-] [H+]

log Ka + log [HA] = log [A-

] + log [H+

]




HA A- + H+

[A-] [H+]

Ka = ----------------------

[HA]

Ka x [HA] = [A-] [H+]

log Ka + log [HA] = log [A-] + log [H+]

log Ka - log [H+] = log [A-] - log[HA]

- pKa - pH




HA A- + H+

[A-] [H+]

Ka = ----------------------

[HA]

Ka x [HA] = [A-] [H+]

Log Ka + log [HA] = log [A-] + log [H+]

[A-]

pH - pKa = log -------[HA]

Log Ka - log [H+] = log [A-] - log[HA]

- Pka - pH




HA A- + H+

[A-] [H+]

Ka = ----------------------

[HA]

Ka x [HA] = [A-] [H+]


[A-]

pH - pKa = log ---------

[HA]


- pKa - pH

[I]

log --------- = pH - pKaNI




Acides Faibles

Donneurs de proton

Bases faibles

Receveurs de proton

HA A- + H+ BH+ B + H+

[A-] [H+]

Ka = ----------------------

[HA]

[B] [H+]

Kb = --------------------

[HH+]

Ka x [HA] = [A-] [H+]


[A-]

pH - pKa = log ------

[HA]


- pKa - - pH

[I]

log ----- = pH - pKa

NI

[I]

log ------ = pKa - pH

NI

[BH+]

pKa - pH = log -------

[B]

[B]

- (pH - pKa) = log ------

[BH+]

log Kb - log H+ = log B - log BH+

- pKa pH

Kb x [BH+] = [B] [H+]

log Kb + log [BH+] = log B + log [H+]



Quotient d’ionisation

Seules les formes NON IONISEES franchissent lesbarrières

Pour un médicament Acide Faible

[I]Log ------ = pH - pKa

[NI]

- Peu ionisé à un pH plus acide

que son pKa

- Fortement ionisé à un pH plus

basique que son pKa,

Pour un médicament Base Faible

[I]Log ------ = pKb - pH

[NI]

- Peu ionisé à un pH plus basique

que son pKa

- Fortement ionisé à un pH plus

acide que son pKa.



Ionisation en fonction du pHSeules les formes NON IONISEES franchissent les

barrières

Diazépam (pka 3.3)

Chlordiazepoxide (pka 4.8)

Triantérène (pka 6.1)

ph physiologique

Morphine (pka 8.0)

Amantadine (10.1)

2

4

6

7.4

8

10

Cromoglycate de Na (pka 2.0)

Furosémide (pka 3.9)

Sulfaméthoxazole (pka 6.0)Phénobarbital (pka 7.2)

ph physiologique

Phénytoine (pka 8.3)

Chlorthalidone (pka 9.4)

BASEpHACIDE

I o n

i s a t i o n c r o i s

s a n t e d e s M

e d b a s i q u e s

I o n i s a t i o

n c r o i s s a n t e

d e s M e d a c

i d e s



Equilibre entre compartiments selonle degrés d’ionisation

I

I

NINI

Compartiment tissulaireCompartiment sanguin



Les Membranes biologiques

Milieu

tissulaireMilieuexterne

Milieu

plasmatique




Membranes lipoïdesFormations cellulaires continues de nature lipido proteique:

EX: épithéliums, muqueuse digetive, endothéliums vasculaires,barrière hémato-encéphalique etc.



Franchir les membranes lipoïdes

diffusion passive

Non Ionisé - Liposoluble - Gradient de concentration

- Résorption digestive (barrière digestive),- Excrétion urinaire (rétro-diffusion tubulaire),- Accès au système nerveux central (barrière hémato-

encéphalique)

- Passage materno-foetal (barrière placentaire).



membranes Poreuses



Franchir les membranes Poreuses

Ultrafiltration

Petit poids Moléculaire - Non lié aux protéinesplasmatiques

Passage du médicament du plasma vers :

- Le liquide interstitiel à travers l'endothélium vasculaire

- L'urine primitive à travers le glomérule rénal.



Transport actif des médicaments

M b é i é d



Membrane équipée de transporteursTransport passif (diffusion facilité)

Transport actif (contre un gradient de concentration)

Affinité au transporteurSystème saturable – Sujet à la compétition

Se rencontre essentiellement au niveau du tubule rénal.



Liaison aux protéinesKa

M + P MPForme libre Forme liée



Liaison aux protéines

Ka


[MP]Pourcentage de liaison = -----------

[M]






[MI

- Saturable

- Non diffusible

- Non active

- En équilibre avec la forme libre

- Non saturable

- Diffusible

- Active

- Métabolisable et éliminable

- En équilibre avec la forme liée

Forme Liée [MP]Forme libre [M]






[MI

Liaison: Réversible - Spécifique - Saturable - Lieu de compétition

- Saturable

- Non diffusible

- Non active

- En équilibre avec la forme libre

- Non saturable

- Diffusible

- Active

- Métabolisable et éliminable

- En équilibre avec la forme liée

Forme Liée [MP]Forme libre [M]



Equilibre entre compartiments selon le

degrés de liaison aux protéines

MTMP

TP

++

MM


D i d édi t d




l’organisme


- Distribution

- Métabolisme

- Elimination

La dissolution



La dissolution

La dissolution d’un médicament consiste à dissoudre la

forme solide dans un liquide pour libérer les moléculesqui la composent.

Le principe actif est ainsi libéré.

Elle conduit à une préparation homogène appeléesolution.





l’organisme


- Distribution

- Métabolisme

- Elimination



Résorption

Définition:Ensemble des phénomènes qui permettent aux médicaments de traverser les

différentes membranes qui séparent le lieu d'administration, de la circulation généralesanguine ou lymphatique.



Résorption

Lieud’administration

Milieu

plasmatique

Ensemble des phénomènes qui

permettent aux médicaments detraverser les différentes

membranes qui séparent le lieu

d'administration, de la

circulation générale sanguine ou

lymphatique.



Résorption

Mécanismes de résorption:- Diffusion passive

- Ultrafiltration- Utilisation de transporteurs

Facteurs de variation:- Nature de la membrane,

- Epaisseur de la membrane,

- Surface de contact,

- pH des milieux concernés,- Nature de la substance,

- Vascularisation de la région concernée.

- Mouvement des muscles concernés



Comment mesurer et évaluer le

phénomène de résorption?



BiodisponibilitéQuantité de principe actif qui atteint la circulation générale et la

vitesse avec laquelle elle l’atteint.

- Biodisponibilité de

la voie IV:

= 100%

- Biodisponibilité des

autres voies:≤ 100 %



Biodisponibilité absolue : forme galénique / forme IV

SSCpo

F = ----------

SSCiv

F : Biodisponibilité

SSC : Surface sous la courbe

SSCpo : SSC après

administration orale

SSCiv : SSC après administration

intraveineuse



Biodisponibilité absolue : forme galénique / forme IV

SSCpo

F = ----------

SSCiv

F : Biodisponibilité

SSC : Surface sous la courbe

SSCpo : SSC après administration

orale

SSCiv : SSC après administration

intraveineuse

Bioequivalence



Bioequivalence





l’organisme


- Distribution

- Métabolisme

- Elimination

Distribution



Distribution

Milieu

tissulaire

Milieu

plasmatique

Ensemble des phénomènes

qui permettent au

médicament de passer du

milieu sanguin vers différents

organes et récepteurs pour

produire l'effetpharmacologique.



Comment mesurer et évaluer lephénomène de distribution?

Volume apparent de distribution



pp

(Vd)Définition:

C’est le volume dans lequel la totalité de la substance

serait uniformément distribuée pour donner la

concentration plasmatique observée.

Volume apparent de distribution



pp

(Vd)Définition:

C’est le volume dans lequel la totalité de la substance serait

uniformément distribuée pour donner la concentrationplasmatique observée.

Vd est un espace virtuelVd = Un espace liquidien réel (plasma, eau extracellulaire, eau totale),

Vd = 1000 X le poids du corps voir proche de l’infini

Quantité administrée par voie IV (mg)

Vd en litre = ---------------------------------------------------

Concentration plasmatique (mg/l)

Distribution dans les compartiments



st but o da s es co pa t e ts

liquidiens- Compartiment plasmatique : Vd= 4 % poids du corps

- Médicaments à poids moléculaire élevé

- Médicaments liés aux protéines plasmatiques

- Ex : macromolécules de remplissage.

- Milieu extracellulaire : Vd= 20 % poids du corps

- Médicaments capables de traverser la membrane des capillaires sanspénétrer dans les cellules.

- Ex: bromures, thiocyanates, inuline, mannitol etc.

- Eau total : Vd= 20 % poids du corps

- Certaines substances liposolubles

- Ex: phénazone, sulfanilamide, l'éthanol, urée etc.

Distribution dans les tissus



Vd est supérieur à 20 % du poids du corps

Dans les graisses:

- Médicaments fortement lipophiles- Véritable réservoir de médicaments.

Dans les milieux tissulaire- Toute variation du pH intracellulaire ou extracellulaire

va s'accompagner d'un déplacement du médicament entre

les compartiments intra et extracellulaire

- L’affinité aux protéines plasmatiques ou tissulaire va

déterminer sa concentration plasmatique ou tissulaire

Equilibre entre compartiments selon



Equilibre entre compartiments selon

le degrés d’ionisation

II

NINI


Equilibre entre compartiments selon le



q p

degrés de liaison aux protéines

MTMP

TP

++MM


Distribution dans des territoiresparticuliers



particuliers

- Barrière hémato – encéphalique- 3 membranes: Encéphalique, Méningée et Méningo-encéphalique- Les substances liposolubles et non ionisées passent plus facilement

- Barrière hémato-camérulaire- analogies avec la barrière hémato-encéphalique.- Les mécanismes de passage ne sont pas encore bien élucidés.

- Barrière trans-placentaire

- membrane lipoïde : épithélium trophoblastique, tissu mésenchymateux et del’endothélium vasculaire.

- Passage trans-placentaire : diffusion passive.- Le placenta n’est pas une véritable barrière,- Tous les médicaments, peuvent traverser

- Barrière mammaire: diffusion passive.- Le pH du lait est inférieur au pH plasmatique: favorable au passage des bases

faibles.- Variation : quantité du médicament ; quantité de lait ingéré ; de la fréquence

des tétés , du moment de la prise par rapport au pic plasmatique; de la par letractus gastro-intestinal du nourrisson.




l’organisme


- Distribution

- Métabolisme

- Elimination

Métabolisme des médicaments




Définition:

Ensemble de phénomènes enzymatiques qui vont

transformer un médicament en un métabolite.

Objectif:

Rendre le médicament moins lipophile donc facilement

éliminé par les urines

Lieu:

- Plusieurs organes: Poumon, rein, intestin etc.Surtout le foie: Emplacement- vascularisation-

équipement enzymatique

Les réactions de biotransformation



Les réactions de biotransformation

Réactions de phase I ou de fonctionnalisation- Objectif: transformer une substance lipophile en une substance moins

hydrophile facilement éliminé par le rein

- Réactions: oxydation (cytochromes P450 réductase, et du cytochrome b5),réduction, hydrolyse etc.

Réactions de phase II ou de conjugaison- Réactions de conjugaison: glucuro ou sulfoconjugaison grace aux enzymes

transférases

- Objectif: transformer le medicament en un métabolitede gros PM,hydrosolubles, facile à éliminer par le rein ou la bile.

Réactions non enzymatiques: Réactions abiotiques






A: Molécule administrée: peut être non active = Prodrogue

Variabilité du métabolisme des



médicamentsFacteurs physiologiques

- Age

- Sexe- Grossesse

Facteurs pathologiques- Maladies hépatiques

- Autres états pathologiques

Facteurs liés à l’environnement- Interactions médicamenteuses

- Etat nutritionnel- Café - thé

- Tabac - Alcool

Facteurs liés génétiques: polymorphisme génétique

MECANISME DES HEPATITES



Izoniazide

Acetyl hydralazine Diacétyl hydralazine

(Stable)

Acetylation

Métabolite réactif (Instable)

Métabolite-protéines

Hépatite

CP450 Rifampicine

Protéines

MECANISME DES HEPATITES



Izoniazide


(Stable)

Acetylation



Hépatite médicamenteuse

CP450

Protéines

Métabolisme de l’isoniazide



Izoniazide


(Stable)

Acetylation



Hépatite

CP450 Rifampicine

Protéines




l’organisme


- Distribution

- Métabolisme

- Elimination

Elimination



Elimination

• Obligatoire pour tous les médicaments

• Lieux:

– Plusieurs organes: tube digestif; salive,poumon etc.

– Rein: organe principal d’élimination

• Forme: métabolisée ou non



Mécanismes d’élimination



a s s a

Filtration glomérulaireobligatoire pour tous les médicaments non liés aux protéines

Sécrétion tubulaireNiveau: Tubule proximal.

Processus: transport actif , transporteurs peu spécifiques:saturation, compétition

Réabsorption tubulaire

Niveau: tout au long du néphron.Processus passif : forme lipophile, moléculaire au pH de

l’urine



Fraction éliminée

=

F. filtrée + F. secrétée – F.réabsorbée



Elimination digestive

– Elimination salivaire

– Sécrétion biliaire

Autres voies d’élimination- Lacrymales,

- Bronchiques,

- Lait maternel,

- Sueurs…,





Clairance d’un médicament:Volume de plasma totalement épuré dumédicament par unité de temps. Elle est égale à lasomme des clairances des différents organes qui

concourent à l’élimination du médicament, le plussouvent, le rein et le foie.

Demi-vie d’élimination d’un médicament:

Intervalle de temps nécessaire pour que laconcentration initiale, d’une substance introduitedans l’organisme, décroisse de moitié.

Lorsque la clairance est diminuée (insuffisancerénale, hépatique…) la demi-vie d’élimination

augmente et vis versa.



Rythme d’administration

Etat d’équilibre (Steady state)





temps

Concentration

Seuil de toxicité

Seuil d’efficacité



temps

Concentration 1

Seuil de toxicité




temps

Concentration

2

Seuil de toxicité




temps

Concentration

3

Seuil de toxicité




temps

Concentration 1

2

3

Seuil de toxicité






Dose Dose Dose Dose Dose Dose DoseTemps (h)

C (mg/l)

Cmax

Cmin

Cmoy

T1/2

T1/2= demi-vie

C



0

20

40

60

80

0 2 4 6 8 10 12

C

Temps (heure)

Ceq

Début de la perfusion continue

Concentration



Temps

Concentration

Administration chronique par voie orale



Intraveineuse

Intramusculaire

Sous cutanée

Orale

C o n c e n t r a t

i o n p l a s m a t i q u e

Temps

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