Dossier à l’usage

des Pharmaciens

REGRANEX®

SYNTHESE DE LA NOTE D’INTERET

THERAPEUTIQUE ET ECONOMIQUE

1. EPIDEMIOLOGIE

1.1. GENERALITES Le diabète est un problème de santé publique, en particulier le diabète non insulinodépendant qui est une maladie en expansion dont la prévalence augmente parallèlement au vieillissement, à la sédentarité et à l’obésité de la population (1). En France, on compte 1 800 000 diabétiques connus. Le diabète non insulinodépendant (type 2) représente 90% des diabètes (2). Cette pathologie est responsable d’un taux élevé de complications dégénératives représentant le principal coût financier de la maladie. En France et en Europe du Sud, 10% des dialysés sont diabétiques. Le diabète reste la première cause médicale de cécité avant 50 ans dans les pays industrialisés (1). Au total, le diabète est la quatrième cause d’hospitalisation et de décès. Il représente 2% du budget santé de la nation : son coût est estimé à 2 milliards d’euros, pour moitié coût direct et coût indirect (1).

1.2. LE PIED DIABETIQUE Le risque podologique, pouvant aboutir s’il n’est pas correctement pris en charge à une amputation, est dû à l’artérite et à la neuropathie diabétiques. Les ulcérations du pied compliquent en effet une fois sur six une artérite isolée, deux fois sur six une neuropathie isolée et trois fois sur six un pied mixte artériel et neuropathique (3). Il est indispensable de rechercher les diabétiques à risque podologique, c’est à dire ayant perdu la sensibilité à la douleur au niveau des pieds (pied neuropathique) ou les diabétiques ayant une artérite des membres inférieurs. En effet, toute plaie minime, due au banal frottement d’une chaussure ou à la blessure d’un ongle incarné ou mal taillé, risque de ne pas cicatriser. La surinfection du pied peut être responsable d’une décompensation brutale avec constitution en quelques heures d’une gangrène d’un orteil. La fréquence de lésions du pied chez les diabétiques est très élevée : on peut estimer aujourd’hui à 60 000 à 80 000 le nombre de cas annuels de diabétiques présentant un problème trophique du pied dont 20 000 à 25 000 sont hospitalisés pour un tableau à prédominance neurotrophique et 10 000 à 15 000 pour un problème principalement artériel. Environ 20 000 à 25 000 patients sont suivis en ambulatoire en dehors de toute structure spécialisée (4).

Plus de 50% des amputations sont réalisées chez le diabétique. Cinq à dix pour-cent des diabétiques subiront un jour une amputation d’orteil, de pied ou de jambe. Selon les auteurs, l’incidence annuelle des amputations se situerait entre 5 000 et 10 000 en France (3-5). Vingt cinq pour-cent des journées d’hospitalisation diabétologiques sont dus à des problèmes podologiques avec des durées moyennes d’hospitalisation fort longues, autour de 30 jours. C’est un minimum de 4 milliards d’euros que coûteraient chaque année ces patients au budget général de santé (4,5). Les coûts indirects sont difficilement estimables de même que le préjudice moral et psychologique du patient et de son entourage (5). Il s’agit donc d’un problème majeur de santé publique, tant par son prix humain que par son coût social.

2. MODALITES THERAPEUTIQUES ACTUELLES DES ULCERES CHRONIQUES DU PIED DIABETIQUE

2.1. GENERALITES Dans une circulaire de mai 99 (6), la Direction Générale de la Santé soulignait que : « L’organisation de la prise en charge régionale des diabétiques de type 2 s’adapte à l’histoire naturelle de cette maladie :

- prévention du diabète de type 2, - dépistage du diabète de type 2, - prévention des complications évitables : cardio-vasculaires, oculaires, rénales,

nerveuses et podologiques, - prise en charge des complications et des handicaps.

L’amélioration de l’utilisation des moyens financiers actuellement globalement consacrés à cette pathologie pour chacune de ces quatre étapes de la maladie vise à diminuer le poids humain et financier des complications et des handicaps : ceux-ci ne doivent pas être considérés comme une fatalité facilitée par le vieillissement de la population, mais plutôt comme un échec relatif des méthodes de prévention et de soins actuels. » Pour un certain nombre de ces complications des mesures thérapeutiques et préventives pourraient vraisemblablement réduire de façon significative tout à la fois incidence et coût. Des solutions pourraient être proposées :

- prévention par un programme d’éducation du diabétique mais aussi formation des intervenants non spécialistes,

- création de structures spécialisées dans la prise en charge et le traitement des pieds chez le diabétique,

- par la mise en place de nouveaux protocoles thérapeutiques en particulier pour tenter de réduire les durées d’hospitalisation et la fréquence des rechutes.

2.2. PRISE EN CHARGE PREVENTIVE ET THERAPEUTIQUE La prise en charge préventive et thérapeutique des troubles trophiques du pied chez le diabétique est complexe, multidisciplinaire mais reste mal codifiée. Des enquêtes partielles font ressortir la très grande diversité de cette prise en charge et l’absence fréquente de concertation multidisciplinaire (7). En ce qui concerne la prise en charge préventive, une enquête menée auprès des médecins généralistes (8) a montré qu’ils évaluent mal le comportement de leurs patients vis à vis des pieds, d’où une sous-estimation du risque podologique. Par ailleurs, les patients connaissent mal le risque podologique lié au diabète et les soins qu’ils doivent apporter à leurs pieds. Ce point est particulièrement important puisque le diabète occasionne 3% des motifs de consultations en médecine générale, que la majorité des patients ont un diabète de type II et que c’est justement chez ce type de patient que s’observe la majorité des ulcérations du pied. En ce qui concerne la prise en charge thérapeutique, il existe peu de centres spécialisés en France pour le traitement des lésions du pied diabétique. Beaucoup de patients reçoivent des soins sans voir de diabétologue et sans stratégie concertée, avant d’avoir accès à une structure spécialisée permettant une prise en charge multidisciplinaire plus efficace (7) :

- Bilan initial pour déterminer s’il existe une infection ou une ischémie. L’examen clinique est complété par une radiographie des deux pieds

- Bilan spécialisé (artériel, infection) devant toute suspicion d’atteintes artérielles ou d’infections profondes

- Prise en charge générale (tétanos, état nutritionnel, prévention thromboses veineuses) et métabolique (équilibration stricte du diabète)

- Prise en charge du pied : antibiothérapie (pied chirurgical infecté), revascularisation (pied chirurgical ischémique), mise en décharge (pied non chirurgical)

- Soins locaux réalisés par un personnel infirmier entraîné : débridement initial de la plaie au bistouri et débridement complémentaire si nécessaire et pansements maintenant un milieu humide favorable à la cicatrisation.

Les pansements modernes, certes de plus en plus performants, ne permettent pas toujours d’obtenir une cicatrisation complète. D’autre part, en cas de cicatrisation complète, les délais sont souvent longs. En effet, aucun de ces pansements n’est réellement actifs dans la cicatrisation : ils permettent essentiellement de ne pas entraver le processus de cicatrisation sans l’accélérer (9). En tant que traitement actif, les facteurs de croissance pourraient contribuer à une amélioration de la prise en charge d’une part en augmentant les chance d’obtenir une cicatrisation complète et d’autre part en réduisant les délais de cicatrisation.

3. PLACE DE REGRANEX DANS LES MODALITES THERAPEUTIQUES

DES ULCERES CHRONIQUES DU PIED DIABETIQUE

3.1. ROLE DES FACTEURS DE CROISSANCE DANS LA CICATRISATION Les facteurs de croissance sont des agents mitogènes, angiogénétiques, chémotactiques et/ou inducteurs de synthèse protéique intervenant au cours des différentes phases de la cicatrisation cutanée sur les kératinocytes, les fibroblastes, les cellules endothéliales, les polynucléaires et les monocytes (10). La meilleure connaissance de la physiologie de la réparation tissulaire et l’identification progressive des facteurs de croissance ont été à l’origine, à partir des années 80, de l’utilisation sur des modèles animaux de ces facteurs de croissance pour tester leur action sur les plaies (10). La possibilité d’obtenir des facteurs de croissance par génie génétique a facilité le développement d’essais cliniques. Leur développement a débuté dans les années 80 pour aboutir à leur synthèse par génie génétique. Le PDGF (Platelet Derivated Growth Factor) est l’un des facteurs de croissance les plus impliqués dans la cicatrisation.

3.2. DEVELOPPEMENT CLINIQUE DE REGRANEX® Le principe actif est un facteur de croissance, la bécaplermine (PDGF-BB), issu du génie génétique. Il s’agit du premier traitement permettant d’apporter localement un facteur de croissance qui participe à la régénérescence tissulaire en stimulant les processus de cicatrisation. Le développement clinique repose sur quatre essais cliniques (une étude pivot et trois études complémentaires) randomisés, en double aveugle (pour les produits testés y compris le gel témoin) et en évaluateur aveugle (pour les soins standard seuls) et en groupe parallèle. L’objectif de l’étude pivot était de démontrer l’efficacité et d’évaluer la tolérance de la bécaplermine formulée en gel dans le traitement de l’ulcère diabétique chronique d’origine neuropathique. C’est la bécaplermine à la dose de 100 µg/g qui s’est révélée efficace : l’AMM a donc été obtenue pour REGRANEX® 0.01% gel.

Etude

Méthodologie Traitements Nb Patients ITT

Etude Pivot 92-22120-K

Randomisé Double aveugle Groupe parallèle

Gel témoin Bécaplermine gel 30 µg/g Bécaplermine gel 100 µg/g

127

132

123 PDGF-DBFT-001

Randomisé Double aveugle Evaluateur en aveugle (soins seuls) Groupe parallèle

Soins adaptés de la plaie seuls Gel témoin Bécaplermine gel 100 µg/g

68

70

34

PDGF-DBFT-002

Randomisé Evaluateur en aveugle Groupe parallèle

Soins adaptés à la plaie seuls Bécaplermine gel 100 µg/g

122

128

92-22120-F

Randomisé Double aveugle Groupe parallèle

Gel témoin Bécaplermine gel 30 µg/g

57

61

Au total, les effectifs des ces études ont concerné 922 patients : 285 ont été traités par REGRANEX® 0.01% gel, 193 par la bécaplermine gel-30 µg/g, 254 par un gel témoin et 190 ont reçu seulement des soins adaptés de la plaie. Avant randomisation, les patients présentant une plaie infectée ont reçu un traitement adapté. Suivant un protocole standardisé, tous les patients ont reçu des soins de bonne qualité tels qu’ils sont pratiqués dans des centres spécialisés dans la prise en charge des ulcères diabétiques :

- Débridement chirurgical initial complet de tous les tissus non viables (fibrine, tissus nécrotiques et/ou infectés),

- Mise en décharge de la plaie (pour éviter une pression sur l’ulcère). Les soins de la plaie étaient effectués deux fois par jour : nettoyage de la plaie au sérum physiologique, débridement complémentaire si nécessaire puis application d’un pansement primaire (compresse humidifiée au sérum physiologique) et secondaire (bandage). Outre ces soins, le gel-témoin, la bécaplermine gel-30 µg/g et REGRANEX® 0.01% gel étaient appliqués localement en fine couche une fois par jour (le soir). Le traitement ne devait pas dépasser 20 semaines.

3.3. RESULTATS CLINIQUES

a- Premier critère d’efficacité : cicatrisation complète L’analyse globale de l’étude pivot (11) montre que le pourcentage de patients cicatrisés est significativement plus important sous REGRANEX® par rapport au gel témoin (p=0.007). En limitant l’analyse des résultats aux ulcères ≤ 5 cm2 comme cela est indiqué dans l’AMM, REGRANEX® augmente de 49% les chances d’obtenir une cicatrisation complète par rapport au gel-témoin :

0

10

20

30

40

50

60

% d

e ci

catr

isat

ion

com

plèt

e

Gel témoin (n=109) Regranex (n=107)

L’analyse des 4 études cliniques (922 patients dont 285 traités par REGRANEX®) confirme les résultats de l’étude pivot (12). Cette analyse est intéressante car elle permet d’évaluer l’efficacité de REGRANEX® à celle de soins de plaie de bonne qualité (soins standardisés), ce qui finalement correspond à la pratique médicale des centres spécialisés dans la prise en charge des ulcères diabétiques. Ainsi, pour les ulcères ≤ 5 cm2, REGRANEX® augmente de 57% les chances d’obtenir une cicatrisation complète par rapport aux soins standardisés seuls (p<0,001). b- Deuxième critère d’efficacité : délai de cicatrisation L’analyse globale de l’étude pivot (11) montre que REGRANEX® diminue significativement le délai de cicatrisation complète par rapport au gel témoin de 32% en passant de 127 jours pour le gel témoin à 86 jours sous REGRANEX® (p=0,013). L’analyse des 4 études cliniques (922 patients dont 285 traités par REGRANEX®) confirme les résultats de l’étude pivot (12). Ainsi pour les ulcères ≤ 5 cm2, REGRANEX® diminue le délai de cicatrisation complète de 39 jours par rapport au gel-témoin et de 49 jours par rapport aux soins standardisés seuls (soit une réduction du temps de cicatrisation de 30% et de 35%, respectivement).

c- Tolérance Le rapport efficacité/tolérance de REGRANEX® 0,01% gel a été jugé satisfaisant dans cette indication par l’Agence Européenne pour l’Evaluation des Médicaments (EMEA). La durée du traitement par REGRANEX® 0,01% gel est limitée à 20 semaines au maximum. En effet, la tolérance n’a pas été évaluée au-delà de 20 semaines dans les essais cliniques.

4. CONCLUSION Comme le souligne les experts, le PDGF-BB recombinant humain (bécaplermine) topique utilisé en gel (REGRANEX® 0,01% gel) est le seul facteur de croissance qui a démontré, grâce à des essais contrôlés versus placebo, une efficacité en terme de délai de cicatrisation et de cicatrisation complète (9) sur des ulcères chroniques neuropathiques chez le patient diabétique, et ce malgré les difficultés connues pour obtenir des études randomisées dans cette indication. Ces résultats sont d’autant plus probants que les essais cliniques ont été réalisés dans des conditions hautement performantes puisque tous les centres impliqués étaient des centres spécialisés dans la prise en charge des plaies diabétiques. Un besoin majeur existe dans ce type de pathologie qui a un coût socio-économique important. En effet, il existe beaucoup de centres spécialisés dans la prise en charge des plaies du pied diabétique en France. Beaucoup de patients reçoivent des soins sans stratégie concertée, en restant longtemps hospitalisés faute de structure ambulatoire accessible (7). Par conséquent, tout traitement actif susceptible de diminuer la durée d’hospitalisation en permettant une cicatrisation plus rapide des lésions représente un gain économique pour la société. Les études cliniques ont montré que REGRANEX® permet de réduire les délais nécessaires pour obtenir une cicatrisation complète et augmente le pourcentage de succès. Par conséquent, REGRANEX® contribue efficacement à la prise en charge globale des ulcères diabétiques notamment en milieu hospitalier puisque c’est là que se sont organisés les centres spécialisés auxquels sont adressés les patients dont les lésions chroniques ne cicatrisent pas. REGRANEX® 0,01% gel est le premier médicament ayant prouvé son efficacité dans le traitement des ulcères diabétiques chroniques profonds d’origine neuropathique et de surface inférieure ou égale à 5 cm2, qui constituent une des complications graves, invalidantes et coûteuses du diabète. REGRANEX® 0,01% gel dans le traitement des ulcères diabétiques profonds d’origine neuropathique apporte une Amélioration du Service Médical Rendu de niveau III et un Service Médical Rendu Important.

REFERENCES

1- Le diabète, un problème de santé publique. Dans « le guide pratique du diabète » de Grimaldi, Editions Médicales Spécialisées, 1997.

2- ANAES, service des recommandations et références professionnelles, suivi du patient

diabétique de type 2 à l’exclusion du suivi des complications, janvier 1999.

3- Le pied diabétique ou comment prévenir les amputations ? Dans « Le guide pratique du diabète » de A. Grimaldi, Editions Médicales Spécialisées, 1997.

4- Halimi S et al : Le coût du diabétique. Diabet. Metab., 19, 1993.

5- Vannereau D, Richard JL : Prévention des plaies chez le diabétique. Plaies et

cicatrisation, 1, 1995. 6- Circulaire DGS/SQ2/DH n° 99-264 du 4 Mai 1999 relative à l’organisation des soins

pour la prise en charge du diabète de type 2, non insulinodépendant.

7- Leutenegger M et al. : Le pied diabétique. Recommandations de l’ALFEDIAM. Diabet.

Metab., 25, 1995. 8- Lalande M et al : Pied diabétique : évaluation de la prise en charge en médecine

générale. La revue du praticien, 12, n°457, 1999.

9- Meaume S : Pansements, aide à la cicatrisation. Encycl Méd Chir (Elsevier, Paris),

Dermatologie, 98-942-A-10, 1999. 10- Senet P et Meaume S : Utilisation des facteurs de croissance dans les plaies

chroniques : Résultats des essais contrôlés chez l’homme. Ann. Dermatol. Venereol., 127, 2000.

11- Wieman T et al : Efficacy and safety of a topical gel formulation of recombinant

human platelet-derived growth factor-BB (becaplermin) in patients with chronic neuropathic diabetic ulcers. Diabetes Care, 21, 1998.

12- Smiell J et al : Efficacy and safety of becaplermin (recombinant human platelet-

derived growth factor-BB) in patients with nonhealing, lower extremity diabetic ulcers : a combined analysis of four randomized studies. Wound Rep. Reg., 7, 1999.

DOCUMENTS OFFICIELS

Mentions Légales

Fiche d’identification thérapeutique

Avis de la Commission de Transparence

- REGRANEX® 0,01% Gel (Bécaplermine).

FORME PHARMACEUTIQUE ET PRESENTATION Gel transparent, incolore à jaune paille avec conservateurs. Tube multidose de 15 g. COMPOSITION REGRANEX® contient 100 microgrammes de bécaplermine par gramme de gel. La bécaplermine est un facteur de croissance humain recombinant dérivé des plaquettes (rhPDGF-BB). Il est produit par insertion du gène de la chaîne B du facteur de croissance humain dérivé des plaquettes dans la levure Saccharomyces cerevisiae. Le rhPDGF-BB est une protéine dimérique dont le poids moléculaire est d'environ 24500 daltons. Excipients : Carmellose sodique (E466), chlorure de sodium, acétate de sodium, acide acétique glacial (E260), parahydroxybenzoate de méthyle (PHB de méthyle)(E218), parahydroxybenzoate de propyle (PHB de propyle) (E216), métacrésol, chlorhydrate de lysine et eau pour préparations injectables.

4.1. INDICATIONS REGRANEX® est indiqué, en association à d'autres soins adaptés de la plaie, pour la stimulation de la granulation et de la cicatrisation des ulcères diabétiques chroniques profonds d'origine neuropathique et de surface inférieure ou égale à 5 cm². POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION Le traitement avec REGRANEX® doit être initié et suivi par des médecins, spécialistes ou non, qui ont l'expérience du traitement des plaies diabétiques. REGRANEX® doit toujours être utilisé avec des soins adaptés de la plaie: débridement initial (pour éliminer tous les tissus nécrotiques et/ou infectés), débridement complémentaire si nécessaire, et consignes de décharge de la plaie pour éviter une pression sur l'ulcère. Avant d'utiliser REGRANEX®, une infection de l’ulcération doit être diagnostiquée et, si présente, traitée avec une thérapeutique antimicrobienne adaptée ; de même les affections sous-jacentes, telles qu’une ostéomyélite et une artériopathie périphérique, doivent être exclues ou traitées. L'existence d'une ostéomyélite doit être recherchée radiologiquement. Une artériopathie périphérique doit être éliminée par une palpation des pouls des pieds ou par une autre technique appropriée. Les ulcères cliniquement suspects d'un processus malin doivent être biopsiés. REGRANEX® doit être appliqué une fois par jour à l'aide d'un applicateur propre en couche fine continue sur toute la surface ulcérée. Le(s) site(s) d'application seront ensuite recouverts d'une compresse imprégnée de sérum physiologique qui maintiendra un milieu humide propice à la cicatrisation. REGRANEX® ne doit pas être utilisé en association avec des pansements occlusifs. REGRANEX® ne doit pas être utilisé pendant plus de 20 semaines chez un même patient. Si, après les 10 premières semaines de traitement continu par REGRANEX®, aucun progrès significatif de la cicatrisation n'est observé, le traitement doit être reconsidéré et les facteurs connus pour freiner la cicatrisation (tels qu'une ostéomyélite, une ischémie ou une infection) doivent être recherchés à nouveau. Le traitement doit être poursuivi tant qu'une amélioration de la cicatrisation est constatée lors des examens périodiques, sans dépasser une durée maximum de 20 semaines. REGRANEX® ne peut être utilisé en usage répété. REGRANEX® n’a pas été étudié chez l’enfant.

CONTRE-INDICATIONS - Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients du produit, - Lésion(s) néoplasique(s) connue(s), au niveau ou à proximité du site d'application. MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS PARTICULIERES D'EMPLOI La tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. REGRANEX® devra être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'affection maligne, en raison de l'absence de données. REGRANEX® ne doit pas être utilisé chez les patients dont les ulcères ne sont pas d'origine neuropathique, comme les ulcères artériopathiques ou ceux liés à d'autres étiologies. REGRANEX® ne doit pas être appliqué sur les ulcères cliniquement infectés. L'infection doit être traitée avant d'utiliser REGRANEX®. En cas d'infection de la plaie survenant au cours du traitement par REGRANEX®, son utilisation doit être suspendue jusqu'à ce que l'infection soit contrôlée. REGRANEX® ne doit pas être appliqué sur les ulcères de surface supérieure à 5 cm2 ou pendant plus de 20 semaines pour un même patient. Il n'existe pas de données suffisantes pour supporter une utilisation sans danger pendant plus de 20 semaines (voir Pharmacodynamie). L'efficacité n'a pas été démontrée pour des ulcères de surface > 5 cm2. INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES L'interaction de REGRANEX® avec d'autres médicaments appliqués sur le site de l'ulcère n'a pas été étudiée. Aussi, est-il recommandé que REGRANEX® ne soit pas appliqué sur l'ulcère en association avec d'autres médicaments topiques. GROSSESSE ET ALLAITEMENT Grossesse : Aucune étude n'a été réalisée chez la femme enceinte. En conséquence, REGRANEX® ne devra pas être utilisé dans cette situation. Allaitement : Le passage de la bécaplermine dans le lait n'est pas connu. En conséquence, REGRANEX® ne devra pas être utilisé chez la femme qui allaite. EFFETS INDESIRABLES Dans les études cliniques randomisées, les effets indésirables suivants, dont l'imputation à REGRANEX® n'est pas clairement établie, ont été observés : infection, ulcération cutanée, érythème et douleur. Des éruptions bulleuses et des oedèmes ont été rarement rapportés. Depuis la mise sur le marché du médicament, de rares cas de granulation hypertrophique (fréquence ≥1/10000, <1/1000) ont été rapportés. SURDOSAGE Comme l'absorption à partir du site d'application est négligeable, aucun effet systémique indésirable n'est attendu.

PHARMACODYNAMIE Classe pharmaco-thérapeutique : préparation pour le traitement des plaies et des ulcères, Code ATC : D 03 AX06. REGRANEX® contient de la bécaplermine, facteur de croissance humain recombinant -BB dérivé des plaquettes (rhPDGF-BB). La bécaplermine est produite par insertion du gène de la chaîne B du facteur de croissance humain dérivé des plaquettes dans la levure Saccharomyces cerevisiae. Au plan biologique, la bécaplermine stimule le processus chimiotactique et la prolifération des cellules impliquées dans la cicatrisation des plaies. Cette activité biologique contribue à la croissance de tissu normal en vue de la cicatrisation. Dans les modèles de plaie chez l’animal, l'effet prépondérant de la bécaplermine est de favoriser la formation du tissu de granulation. Les données cliniques de 4 études portant sur des ulcères ≤ 5 cm2 pendant une durée de 20 semaines, ont montré que 47 % des ulcères traités par la bécaplermine 100 μg/g ont complètement cicatrisés contre 35 % de ceux traités par le gel placebo seul. Les sujets inclus dans ces études étaient des diabétiques âgés de 19 ans ou plus qui souffraient au moins d'un ulcère diabétique de stade III ou IV, présent depuis plus de 8 semaines. Dans la mesure où la bécaplermine est un facteur de croissance qui stimule la prolifération cellulaire, elle doit être utilisée avec précaution chez les patients atteints d'affections malignes. PHARMACOCINETIQUE Absorption : Les études d'absorption ont été conduites chez des patients avec une surface moyenne d'ulcère diabétique de 10,5 cm2 (extrêmes : 2,3 - 43,5 cm2). Après 14 jours consécutifs d'application topique quotidienne de REGRANEX®, seule une absorption systémique négligeable a été observée. DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUES Sur une série de tests in vitro et in vivo, la bécaplermine n'a pas montré de propriétés mutagènes. Dans la mesure où l'absorption à partir du site d'application locale chez l'homme est négligeable, les études de carcinogenèse et de tératogenèse n'ont pas été réalisées avec REGRANEX®. Dans le processus de cicatrisation des plaies, la bécaplermine induit une prolifération cellulaire. Cependant, aucune tumeur cutanée sur le site d'application ou à proximité n'a été rapportée lors des études cliniques. Dans une étude préclinique réalisée pour déterminer les effets du PDGF sur l'os exposé, 3 à 10 μg de bécaplermine par site (concentration de 30 ou 100 μg/ml/site) ont été injectés à des rats sur les métatarses, 1 jour sur 2 pendant 13 jours. Les modifications histologiques montrent une accélération de remodelage osseux avec hyperplasie du périoste, résorption osseuse sous-périostée et exostose. Le tissu mou adjacent au site d'injection présente une fibroplasie avec infiltration de cellules mononuclées qui reflète la capacité du PDGF à stimuler la croissance du tissu conjonctif. Les études d'absorption sur des plaies profondes ont été réalisées chez des rats présentant une plaie de 1,4 à 1,6 cm2. L'absorption systémique après application unique ou répétée de bécaplermine pendant 5 jours consécutifs sur ces plaies a été négligeable.

INSTRUCTIONS POUR L'UTILISATION, LA MANIPULATION ET L'ELIMINATION (Voir Posologie et mode d'administration) - Utiliser un tube de REGRANEX® par patient. - Prendre des précautions pendant l'utilisation pour éviter une contamination microbienne et une altération du

produit. - Se laver les mains soigneusement avant d'appliquer REGRANEX®. - Le bout du tube ne doit pas entrer en contact avec la plaie ni avec aucune autre surface. - Il est recommandé d'utiliser un applicateur propre et d'éviter le contact avec une autre partie du corps. - Avant chaque application, nettoyer l'ulcère avec du sérum physiologique ou de l'eau pour éliminer le gel résiduel. - Refermer soigneusement le tube après chaque utilisation. - Une fois le traitement terminé, tout tube de gel entamé doit être éliminé. DUREE DE CONSERVATION 1 an A utiliser dans les 6 semaines qui suivent l'ouverture du tube. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION A conserver au réfrigérateur (2°C-8°C). Ne pas congeler. LISTE I. AMM 351 720-6 (29/03/99 rév 31/03/04) PRIX 345,38 Euros - Collect. Remb. Séc. Soc. 65%, selon la procédure de médicament d'exception (prescription sur une ordonnance de médicament d'exception dans le respect des mentions de la fiche d'information thérapeutique). Titulaire de l'AMM : JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg, 30 2340 Beerse Belgique. Représentant local en France : JANSSEN-CILAG 1, rue Camille Desmoulins - TSA 91003 92787 Issy-les-Moulineaux Cedex 9 Information Médicale et Pharmacovigilance Tél. (n°vert) : 08 00 25 50 75 E-mail : medisource@jnjfr.jnj.com

A G E N C E COMMISSION DE LA TRANSPARENCE FRANCAISE DESECURITE SANITAIRE DES PRODUITS DIE SANTE .

AVIS DE LA COMMISSION

20 octobre 1999

10 mai 2000 REGRANEX 0.01% gel Tube de 15 g Laboratoires JANSSEN-CILAG bécaplermine Liste I Date de l'AMM : 29 mars 1989 Caractéristiques de la demande: inscription Sécurité Sociale et Collectivités

1- CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT SELON LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE A PARTIR DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Principe actif : Bécaplermine Originalité REGRANEX est le premier facteur de croissance humain recombinant dérivé des plaquettes sanguines. Propriétés pharmacodynamiques REGRANEX contient de la bécaplermine, facteur de croissance humain recombinant-BB dérivé des plaquettes (rhPDGF-BB). Dans la mesure où la bécaplermine est un facteur de croissance qui stimule la prolifération cellulaire, elle doit être utilisée avec précaution chez les patients atteints d'affections malignes Pharmacocinétique Les études d'absorption ont été conduites chez des patients avec une surface moyenne d'ulcère diabétique de 10,5 cm2 (extrêmes : 2,3 - 43,5 cm2). Après 14 jours consécutifs d'application topique quotidienne de REGRANEX, seule une absorption systémique négligeable a été observée Indications REGRANEX est indiqué, en association à d'autres soins adaptés de la plaie, pour la stimulation de la granulation et de la cicatrisation des ulcères diabétiques chroniques profonds d'origine neuropathique et de surface inférieure ou égale à 5 cm2. Posologie REGRANEX doit toujours être utilisé avec des soins adaptés de la plaie : débridement initial (pour éliminer tous les tissus nécrotiques et/ou infectés), débridement complémentaire si nécessaire, et consignes de décharges de la plaie pour éviter une pression sur l'ulcère. Avant d'utiliser REGRANEX, une infection de l'ulcération doit être diagnostiquée et, si présente, traitée avec une thérapeutique antimicrobienne adaptée ; de même les affections sous-jacentes, telles qu'une ostéomyélite et une artériopathie périphérique, doivent être exclues ou traitées. L'existence d'une ostéomyélite doit être recherchée radiologiquement. Une artériopathie périphérique doit être éliminée par une palpation des pouls des pieds ou par une autre technique appropriée. Les ulcères cliniquement suspects d'un processus malin doivent être biopsés.

REGRANEX doit être appliqué une fois par jour à l'aide d'un applicateur propre en couche fine continue sur toute la surface ulcérée. Le(s) site(s) d'application seront ensuite recouverts d'une compresse imprégnée de sérum physiologique qui maintiendra un milieu humide propice à la cicatrisation. REGRANEX ne doit pas être utilisé en association avec des pansements occlusifs. L'usage de REGRANEX doit être limité à une durée de 20 semaines maximum pour un même patient. Si, après les 10 premières semaines de traitement continu par REGRANEX, aucun progrès significatif de la cicatrisation n'est observé, le traitement doit être reconsidéré et les facteurs connus pour freiner la cicatrisation (tels qu'une ostéomyélite, une ischémie ou une infection) doivent être recherchés à nouveau. Le traitement doit être poursuivi tant qu'une amélioration de la cicatrisation est constatée lors des examens périodiques, sans dépasser une durée maximum de 20 semaines. REGRANEX ne peut être utilisé en usage répété. Le traitement avec REGRANEX doit être initié et suivi par des médecins, spécialistes ou non, qui ont l'expérience du traitement des plaies diabétiques.

2- MEDICAMENTS COMPARABLES SELON LA COMMISSION Classement dans la classification ATC D Dermatologie 03 Préparations pour traitement des plaies et des ulcères A Cicatrisants X Autres cicatrisants 06 Bécaplermine Classement dans la nomenclatures ACP D Dermatologie C11 : Ulcères cutanés P3 Divers (dont antibiotiques locaux seuls ou associés à visée cicatrisante) Médicament de comparaison de la classe pharmaco thérapeutique de référence, le cas échéant médicaments à même visée thérapeutique dans le cadre des classements effectués ci-dessus Aucun autre médicament ne possède cette indication.

3- CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Analyse des essais cliniques sur le médicament et données comparatives L'évaluation de l'efficacité et de la tolérance de REGRANEX repose sur 4 études cliniques, versus placebo ou soins locaux, pendant une durée de 2O semaines. Ces études ont porté sur 922 patients. Le critère principal d'efficacité retenu est la cicatrisation complète de la plaie. Les critères secondaires sont le délai de cicatrisation complète et la surface relative de l'ulcère à 20 semaines (surface à 20 semaines/ surface initiale), Ces essais ont comparé respectivement - Etude n° 1 REGRANEX 30 µg/g versus placebo en complément des soins locaux adaptés (soins infirmiers et mise en décharge de la plaie) chez 118 patients: les résultats ne peuvent être pris en compte du fait de la dose utilisée. - Etude n° 2 : REGRANEX 100 µg/g versus placebo en complément des soins locaux adaptés (soins infirmiers et mise en décharge de la plaie) et versus des soins seuls, chez 172 patients: l'essai manque de puissance, ce qui ne permet pas de conclure. - Etude n°3 REGRANEX 100 µg/g versus placebo en complément des soins locaux adaptés (soins infirmiers et mise en décharge de la plaie) et versus soins adaptés, chez 250 patients: les données ne montrent pas de différences significatives entre les 3 groupes. - Etude n° 4 En complément des soins locaux adaptés (soins infirmiers et mise en décharge de la plaie) REGRANEX 30 µg/g et 100 µg/g versus placebo chez 382 patients : les résultats montrent des différences significatives en faveur de REGRANEX 100 µg/g, en termes de fréquence de cicatrisation complète (50% versus 35%) et de délai de cicatrisation complète (86 jours versus 127 jours). Au total, seuls les résultats de l'étude n°4 mettent en évidence une supériorité de REGRANEX versus placebo (associé aux soins infirmiers et mise en décharge de la plaie). En terme de tolérance, aucun effet indésirable n'a été signalé dans ces études ; cependant REGRANEX étant un facteur de croissance, on peut craindre un risque de prolifération cellulaire ce qui limite sa durée d'utilisation à 20 semaines.

Service médical rendu L'ulcère d'origine neuropathique du pied est une pathologie fréquente, et souvent récidivante chez les patients diabétiques. Il s'agit d'une complication grave du diabète exposant les patients aux risques d'amputation. Les ulcères du pied peuvent être d'origine différente: neuropathique, ischémique et infectieuse et souvent plurifactorielle. Le recours à l'amputation est fréquente en cas d'origine ischémique. REGRANEX a démontré son efficacité et sa tolérance dans un seul essai versus placebo chez les patients atteints d'ulcère d'origine neuropathique. La décharge et les soins infirmiers sont essentiels. REGRANEX ne dispense ni de l'un ni de l'autre. II représente le premier médicament indiqué en association aux soins locaux dans cette affection. Le service médical rendu par cette spécialité est important. Amélioration du service médical rendu REGRANEX apporte une amélioration du service médical rendu modeste (niveau III) par rapport aux soins locaux adaptés (soins infirmiers et mise en décharge de la plaie). Stratégie thérapeutique recommandée L'utilisation de REGRANEX doit s'inscrire dans un tableau clinique d'ulcère diabétique très précis : - le caractère chronique ou résistant de l'ulcère diabétique aux soins locaux (soins infirmiers et mise en décharge de la plaie) doit être objectivé; - l'origine neuropathique de l'ulcère diabétique devra être confirmée sans ambiguïté, en excluant les origines vasculaires ; le diagnostic de la neuropathie peut être posé en s'aidant de techniques simples comme l'utilisation du monofilament ou de méthodes plus complexes si nécessaire comme la biopsie nerveuse ou l'électromyogramme ; - la gravité de l'ulcère doit correspondre à un grade III ou IV (IAET) ; - l'absence d'infection et une surface inférieure ou égale à 5 cm2 doivent être impérativement respectées ; La prise en charge doit être précoce et pour l'ulcère neuropathique doit associer décharge et soins locaux adaptés. La mise en « décharge » est l'élément essentiel du traitement des ulcères neuropathiques du diabétique. En tout état de cause la pathologie ouvrant droit à la prise en charge de REGRANEX entre dans le cadre réglementaire de l'exonération du ticket modérateur au titre de l'article D-322-1 du Code de la Sécurité Sociale.

Dans les recommandations de l'ANAES de janvier 1999 sur la prévention de la plaie du pied chez le diabétique, il est précisé qu'il est important que tous les acteurs médicaux ayant l'expérience de la prise en charge de cette pathologie veillent régulièrement à l'éducation des patients : surveillance de leurs membres inférieurs et mesures de prévention. Population cible Environ 1,6 millions de personnes sont touchées en France par le diabète de type 2. Sachant que ce dernier représente 90% de l'ensemble de la population diabétique, on peut estimer la population atteinte du diabète à 1,8 millions de personnes en France D'après les données disponibles, l'incidence annuelle des lésions du pied diabétique serait de 1,9 à 3 %. Le laboratoire présente une étude française permettant d'estimer la part des lésions d'origine neuropathique à 63,2% soit une incidence annuelle des lésions neuropathiques comprise entre 1,2 et 1,9 %. Selon cette même étude 65 à 70% des lésions ont une taille inférieure ou égale à 5 cm2. Sur ces bases, la population cible de REGRANEX serait comprise entre 14.000 et 23.900 patients. Recommandations de la Commission de la Transparence Des données concernant les conditions d'utilisation de REGRANEX doivent être versées après 18 mois de commercialisation. Avis favorable à l'inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des produits agréés à l'usage des collectivités et divers services publics dans l'indication et posologie de l'AMM : en association à d'autres soins adaptés de la plaie, pour la stimulation de la granulation et de la cicatrisation des ulcères diabétiques chroniques profonds d'origine neuropathique et de surface inférieure ou égale à 5 cm2. Conditionnement : le conditionnement est adapté aux conditions de prescription. Taux de remboursement : 65 %

BIBLIOGRAPHIE

Rôle des Facteurs de Croissance dans la physiologie de la cicatrisation

Résultats étude Pivot

(Wieman 1998)