Dynamique et régulation de la réponse immunitaire

3A FCB Novembre 2008

Au commencement…..

…. il y avait les cellules…

moelle osseuse

thymus

LB

LT

Monocytes / macrophages

polynucléaires

Immunité adaptative

Immunité innée

Réarrangements génétiquesApprentissage du soi

Répertoire immunologique

Cellules souches myéloïdes

Cellules souches lymphoïdes

Organes primaires

Virus

Bactéries

Parasites

TLRNOD

Lectines type C

Immunité innée = perception de l’infection

(PRR)récepteur commun à tous les individus

Motifs universels(PAMPS)

Macrophage

Cellule dendritique

Eosino

Mastcell

Polynucléaire

NK

Immunité innée : première ligne de défense

Complément

Défensine

CD

Plasmocytes

YY Y

YY

Y

Cellule infectée

Ag +CMH I

LT CD8

Ag+CMH II

cytokines

réponse humorale réponse cellulaire

Y

Y

YY

Y

Y

Y

Y

Ag

LBLT CD4

TCR

Ag

LT cytotoxiqueLT CD4mémoire

LT CD8mémoire

LB mémoire

Ag + Y

Immunité adaptative : la défense spécifique

Reconnaissance directe

Elimination

Coop.cellulaire

TCR

Ag +CMH I

destruction

Coop.cellulaire

Ganglion drainantADCC

La rencontre improbable entre l’antigène et le lymphocyte ou

comment Roméo rencontre Juliette

- Le nombre de cellules réactives à un antigène est de 1 sur 105 -106

Comment faciliter la rencontre ?

- Un ganglion est 10 millions de fois la taille d’un lymphocytes

- 450 ganglions chez l’homme (22 chez la souris)

- Urgence liée à l’intrusion du pathogène (bactérie, virus ou parasite)

Comment trouver rapidement le bon ganglion et identifier la cellule dendritique portant l’antigène ?

1. Les signaux systémiques

La fièvre (38-40°C) => effet sur le trafic des lymphocytes

lymphocyte

L-Sélectine

Vénules

CCL21

ICAM-1

2. Les signaux au niveau du ganglion

But: distinguer rapidement entre un ganglion au repos et un ganglion actif.

Transport cytokines vers le ganglion drainant

molécules d’adhésion (ICAM-1..) production de chimiokines par les veinules

- Libération locale de cytokine (IL-6, IL8, TNF…) au niveau de la porte d’entrée du pathogène

extravasation des lymphocytes

- inflammation => vascularisation (expansion des artérioles de 50%)

Augmentation du trafic des lymphocytes dans le ganglion

Gglion au repos

Gglion enflammé

au repos

enflammé

artériolesBajenoff, Trends in immunology 2007

vénules

Gglion au repos

Gglion enflammé

au repos

enflammé

artériolesBajenoff, Trends in immunology 2007

vénules

Gglion au repos

Gglion enflammé

au repos

enflammé

artériolesBajenoff, Trends in immunology 2007

vénules

● Mobilité des lymphocytes

3. La dynamique au niveau des ganglions

- dans le ganglionLB 6 m / min (62 m/h à l’échelle humaine)

LT 11 m / min (115m/h à l’échelle humaine)

- entre les ganglions (circulation sanguine)

24000 m / min (250 km/h à l’échelle humaine)

● Mobilité des cellules dendritiques

- Entre le site d’entrée du pathogène (antigène) => le ganglion drainant

(qq minutes à qq heures)

- Dans le ganglion drainant

=> Échantillonnage de 500 à 5000 LT / cellule dendritique

Aire d’échantillonnage sans activation de la CD

Aire d’échantillonnage avec activation de la CD

● La rencontre….

Dans le paracortex

Les lymphocytes circulent le

long d’un réseau de fibres de

collagène (+ laminine et

fibronectine) produit par des

fibroblastes

Les CD s’établissent sur le

réseau

● La rencontre….

Dans le paracortex

Les lymphocytes circulent le

long d’un réseau de fibres de

collagène (+ laminine et

fibronectine) produit par des

fibroblastes

Les CD s’établissent sur le

réseau

http://www.pasteur.fr/recherche/unites/dri/gallery.html

Video microscopie

Th1 Th2 Th17

TGF- Contact (CTLA-4)IL-10

LT CD4+ naïf

LT CD4+précurseur thymique

Lymphocytes T effecteurs Lymphocytes T régulateurs

IFN- IL4IL-5

IL-17IL-6

Th3 Tr1 Treg naturel

inductibles

Les lymphocytes CD4+ effecteurs et régulateurs

CD4+CD25+

Tr1

Th3

TCD4-CD8-

NKT

T CD8+

Bregs

IL10

IL10

IL10IL10TGF-ß

IFN-

Fas-L

Fas-LIFN-

TGF-ß

TGF-ß

TGF-ß

Cellules effectrices

L'IL10 et le TGF-ß sont les deux principales cytokines immuno-modulatrices

TGF-ß

La réponse doit être régulée pour sauvegarder l’homéostasie

Un exemple de perte d’homéostasie : l’hypothèse de l’hygiène