Médicaments et système immunitaire :

les médicaments immunosuppresseurs (IS)

Pierre MarquetService de Pharmacologie, toxicologie et

pharmacovigilance CHU de LimogesUMR 850 INSERM « pharmacologie des

immunosuppresseurs et de la transplantation »

Liens d’intérêt: Astellas, Chiesi, Novartis, Roche, Sandoz,

PLAN1. Rappel : la réponse immunitaire spécifique2. Principes généraux de l’immunosuppression

– Indications cliniques– Cibles et mécanismes d’action des immunosuppresseurs– Effets indésirables communs des IS

3. Les différentes classes d’immunosuppresseurs:– Les inhibiteurs de la calcineurine– Les inhibiteurs de la mTOR– Les anti-métabolites– Les biothérapies

4. Les stratégies thérapeutiques

1 - La réponse immunitaire spécifique• Deux mécanismes majeurs:

– L’immunité à médiation cellulaire– L’immunité humorale

• Spécificité vis-à-vis d’épitopes antigéniques (agents infectieux, greffes, ç cancéreuses, ç autologues = auto-immunité)

• Nombreux types de cellules et cytokines impliqués• Cytokines : effets multiples et chevauchants, voire

synergiques• Production de ç « mémoires » T et B

1.1 – La réponse cellulaire• Présentation de courtes séquences

peptidiques antigéniques au sein du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) par les cellules présentatrices de l’antigène (Ag), ou CPA

• Reconnaissance spécifique de cet Ag par des cellules T, grâce à un récepteur de surface appelé TCR

• CMH IIà prolifération de λT CD4+« auxiliaires » (Thelpers ou Th) et libération de cytokines à– développement d’hypersensibilité retardée

– production de λT cytotoxiques

– développement de l’immunité humorale

• CMH Ià prolifération de cellules λT CD8+àproduction de λT cytotoxiques en collaboration avec cytokines libérées par les λT CD4+

1.2 – La réponse humorale• Nécessite une coopération cellulaire :

Reconnaissance de l’Ag par les Ig membranaires de surface (= récepteurs) des λB

+ Activation des T-CD4 auxiliaires + interaction de leurs cytokines (ou lymphokines)

avec les λB

• à prolifération d’un ou plusieurs clones de λB, différenciation en plasmocytes àsécrétion d’Ac

• Le tout nécessite 8 à 14 jours

Les différents acteurs

CPA HLA-II

Lymphocyte Tauxiliaire

Activation

Prolifération

IL2

D’après Dr. A. Hulin, CHU de Créteil

CPA HLA-II

Lymphocyte Tauxiliaire

Lymphocyte Tcytotoxique

Lymphocyte B

ProliférationDifférenciation

Plasmocytes

IL4, 5, 6

IL2

D’après Dr. A. Hulin, CHU de Créteil

2 - Principes généraux de l’immunosuppression

2.1 – Indications cliniques des ISa. Prévention du rejet après greffes d’organes (n ~

4500 greffes/an en France, hors cornées et îlots pancréatiques ). Leur succès a été assuré depuis 30 ans par les médicaments IS : • D’abord les corticoïdes et des agents cytotoxiques peu

ou non spécifiques (azathioprine, cyclophosphamide)• Surtout, depuis l’apparition de la ciclosporine• > 40 000 porteurs d’un greffon fonctionnel en France

Réactions de rejet d’organes transplantés• Rejet suraigu : dès le raccordement vasculaire du

greffon. Dû à une sensibilisation préalable aux Ag d’histocompatibilité du donneur (ex. transfusions sanguines). Hypersensibilité de type II (Ag+Ac+complément)

• Rejet aigu : Réaction de type IV (médiation cellulaire), après activation des λT. Réaction inflammatoire (cytokines) + cytolyse des ç du greffon par λT cytotoxiques, auxiliaires et ç mononuclées

• Rejet humoral : réaction de type III. Ac anti-HLA du donneur. Reconnaissance récente, importance croissante

Biopsie rénale normale Biopsie rénale avec rejet aigu cellulaire

• « Rejet chronique », ou « néphropathie chronique du greffon » ou « Fibrose Interstitielle/Atrophie Tubulaire » (FIAT). – Presque inéluctable, visible chez certains dès 6

mois après la transplantation. – Dû aux lésions cumulées des rejets aigus

(symptomatiques ou non), à l’immunité humorale, – mais aussi au vieillissement vasculaire accéléré du

greffon – et à la néphrotoxicité des ICN

Rappel: les réactions d’hypersensibilité

• Type 1: hypersensibilité immédiate ou anaphylactique. Production d’IgE induite par un allergène à fixation sur mastocytes et éosinophiles à réaction allergique à un contact ultérieur

• Type 2: Hypersensibilité cytotoxique Ac-dépendante àdirigée contre des cellules allogéniques, ou apparaissant comme telles

• Type 3: Hypersensibilité médiée par le complexe Ag-Ac à en réaction à des Ag solubles

• Type 4: Hypersensibilité cellulaire

b. Maladies auto-immunes :• Système immunitaire sensibilisé par des

protéines endogènes reconnues comme « étrangères »

• En dehors des corticoïdes, les IS sont utilisés surtout dans le lupus érythémateux disséminé, le syndrome néphrotique idiopathique, le purpura thrombopénique idiopathique ou les anémies hémolytiques auto-immunes

• La balance bénéfice-risque doit être prise en compte dans le choix du traitement

2.2 – Cibles et mécanismes d’action des IS (avec AMM)

G1 S

Signal 3

• Ac anti IL-2R

• Sirolimus

• Evérolimus

Signal 1

• Ciclosporine

• Tacrolimus

Signal 2

•Belatacept

•Corticoïdes

•

Signal 4

• Azathioprine

• Mycophénolate

• Thymoglobuline

Signal 4 àmitose et prolifération clonale

Signal 3 àprogression du cycle cellulaire

Signal 2(co-stimulation)

Signal 1 (CMH et reconnaissance de l’Ag)

D’après Pr. Y. Lebranchu, CHU de Tours

Signal 1

• CaM = calmoduline• Cyclophiline = récepteur

intra-ç de la ciclosporine• FKBP = récepteur intra-ç du

tacrolimus• NFAT = nuclear factor of

activated T cells

CMH IIMolécules de co-stimulation

NFATNFκB

Signal 2

Interleukine 2

Récepteur IL2

D’après Dr. A. Hulin, CHU de Créteil

CD3, CD28, CTLA4

CD 80/86

Y.L

Signal 3 :signal de progression du cycle cellulaire

• Le signal 3 est lié à la fixation de l’IL-2 sur son récepteur de haute affinité, formé de 3 chaînes α (=CD25), β et γ

Rôle de l’IL-2

D’après Pr. Y. Lebranchu, CHU de Tours

G1S

mTOR

• Synthèse de protéines de progression du cycle cellulaire

• Signalisation mTOR dépendante (+++)

• Passage de la phase G1 à laphase S

Nécessite la synthèse d’acides nucléiques, à partir de bases puriques et pyrimidiques

signal de mitose et de prolifération clonaleSignal 4 :

D’après Pr. Y. Lebranchu, CHU de Tours

2.3 – Effets indésirables communs des traitements immunosuppresseurs– Risque accru d’infections de tous types

(bactériennes, virales, fongiques, parasitaires)– Risque accru de lymphomes (ex. PTLD = post-

transplantation lymphoproliferative disease). Facteur favorisant : portage ou transmission par le greffon du virus d’Epstein-Barr (EBV)

– Risque accru de cancers (cutanés +++, tous organes)

3 – Les différentes classes d’immunosuppresseurs (IS)

3.1 – les inhibiteurs de la calcineurine• La ciclosporine = cyclosporine A = CsA (Sandimmun®

1984 ; Néoral® 1995)– Polypeptide cyclique découvert dans un champignon microscopique

(Tolypocladium inflatum Gams) en 1970– Indications : Prévention et traitement du rejet du greffon en

transplantation rénale, hépatique, cardiaque, pulmonaire, cardio-pulmonaire et pancréatique. 2ème intention : greffe de moelle osseuse, maladies auto-immunes

– Contre-indications (CI) : hypersensibilité connue ; association au millepertuis. Autres CI dans les maladies auto-immunes (pour balance bénéfice-risque défavorable)

• Le tacrolimus = TAC (Prograf® 1995 ; Advagraf® = forme à libération prolongée: 2008)– Macrolide produit par Streptomyces tsukubaensis– Indications : prévention du rejet du greffon au décours de

la transplantation rénale ou hépatique ; traitement du rejet rebelle toutes greffes

– Contre-indications : grossesse et allaitement ; association à la ciclosporine, au kétoconazole, au millepertuis

• Effets indésirables des ICNType d'effet indésirable Gravité Nature CSA/TAC

Toxicité rénale Potentiellement très grave

Vasoconstriction réversible rapide + fibrose progressive

=

Toxicité neurologique grave TAC > CsADésordre glucidique grave Hyperglycémie - diabète TAC > CsADésordres digestifs modérée Constipation, douleurs

abdominales, diarrhée, nausée, vomissements

TAC > CsA

Désordres cardiovasculaires

grave HTA, arythmies, insuffisance coronarienne

=

Infections bactériennes, fongiques et virales

grave =

Hyperplasie gingivale modérée CsA > TAC

Hirsutisme, acnée modérée Hirsutisme: CsA >> TAC

Cancers et syndromes lymphoprolifératifs

Potentiellement très grave

Tumeurs cutanées, syndromes lymphoprolifératifs, sarcome de kaposi

=

Désordres biologiques modérée Hyperkaliémie, anémie, leucopénie, acidose

=

• Facteurs de variabilité de la réponse aux ICN :– Facteurs pharmacocinétiques

• CsA et TAC sont substrats des CYP450 3A4 et 3A5 ainsi que de la Pgp (protéine d’efflux), tous polymorphiques, inductibles et inhibablesà variabilité pharmacogénétiqueà interactions pharmacocinétiques multiples

– Facteurs pharmacodynamiques• Potentialisation des effets indésirables due à certaines

interactions médicamenteuses (avec les inhibiteurs de la mTOR ànéphrotoxicité exacerbée ; TAC + mycophénolate à infections virales, effets indésirables digestifs augmentés)

• Facteurs de variabilité de l’effet immunosuppresseur encore mal connus.

Ex: Variabilité de la biodisponibilité orale du tacrolimus

FOIE

Veine PorteBarrière intestinale

Fèces

Métabolisme

1er passage hépatique

Lumièreintestinale

CYP450 3A4CYPA45 3A5

P-gp

CYP450 3A4

(CYP450 3A5) 14-32 %

• Biodisp. plus faible chez les porteurs d’au moins un allèle (actif) CYP3A5*1.

• Influence du nombre d’allèles actifs sur la dose/kgnécessaire :

• Greffés hépatiques :biodisp. plus faible quand le donneur (= greffon) est CYP3A5*1*1.

Tacrolimus et CYP3A5

.05

.10

.15

.20

.25

.30

.35

*1/*1(n = 4)

*1/*3(n = 9)

*3/*3(n = 67)

Tacr

olim

us D

aily

Dos

e (m

g/kg

/d)

P<0.03, Kruskall Wallis0.02

nsns

• Principales interactions médicamenteuses des ICN

Effets Agents

Augmentation des concentrations de ciclosporine ou de tacrolimus

- Inhibiteurs calciques : diltiazem, vérapamil- Antifongiques imidazolés: fluconazole,

itraconazole, kétoconazole- Antibiotiques : macrolides (érythromycine, etc.)

Diminution des concentrations de ciclosporine ou de tacrolimus

- Anti-épileptiques : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone

- Antibiotiques : rifampicine- Jus de pamplemousse

Potentialisation de la toxicité rénale de la ciclosporineou du tacrolimus

- Aminosides- Antiviraux : aciclovir- Antifongiques : amphotéricine B- Anti-inflammatoires non-stéroïdiens : diclofenac,

naproxène, sulindac

Effets Médicaments concernés

Diminution des concentrations des autres médicaments par la ciclosporine

- Mycophénolate (mofétil ou sel sodique)

Potentialisation de la toxicité d’autres médicaments par la ciclosporine ou le tacrolimus

- Diurétiques hypokaliémiants (hypokaliémie)- Aminosides (néphrotoxicité)- Vaccins vivants atténués (infection généralisée)- Statines et CsA (risques majorés de rhabdomyolyse)- Méthotrexate et CsA (augmentation de la toxicité du méthotrexate)

3.2 - Les inhibiteurs de la mTOR• Sirolimus (ou rapamycine), RAPAMUNE® :

2002– Indications : prévention du rejet de greffe rénale– 1 administration quotidienne per os, au long cours

• Everolimus – CERTICAN® (2004) : prévention du rejet d’allogreffe

rénale ou cardiaque, – AFINITOR®(2009) : cancer du rein, cancer du sein – VOTUBIA® (2011) : sclérose tubéreuse de

Bourneville– 2 administrations per os par jour

• Contre-indications : – Hypersensibilité à l'évérolimus, au sirolimus, ou à

l'un des excipients – troubles héréditaires rares tels qu'une intolérance

au galactose, un déficit en Lapp lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose

– Grossesse, allaitement

• EI des inhibiteurs de la mTOR:– troubles lipidiques (cholestérol, triglycérides), – troubles hématologiques (leucopénie, anémie, thrombocytopénie), – retards de cicatrisation, – aphtes, – œdèmes, – pneumonies, – hypogonadisme, – hypertension artérielle, douleurs articulaires, – troubles gastro-intestinaux, – infections.

• Surveillance des inhibiteurs de la mTOR– Bilan lipidique et NFS réguliers– Examen clinique (TA, cutanéo-muqueux, etc.)– STP pour ajuster la posologie (cibles de concentration résiduelle).

Permet de compenser la variabilité du métabolisme pré-systémique et hépatique.

• Interactions médicamenteuses : – RAPAMUNE® et CERTICAN® sont substrats des CYP450 3A4 et 3A5 et

de la Pgp.

– Leurs concentrations sanguines sont augmentées par les inhibiteurs des CYP3A (ciclosporine, kétoconazole) ou de la Pgp (diltiazem)

– Elles sont diminuées par les inducteurs des CYP3A (ex. rifampicine)

– L'association avec les produits suivants peut augmenter la toxicité des ImTOR : nicardipine, verapamil, clotrimazole, fluconazole, itraconazole, clarithromycine, érythromycine, troléandomycine, cisapride, métoclopramide, bromocriptine, cimétidine, danazol, antiprotéases

– L'association avec les produits suivants peut diminuer l'efficacité des ImTOR : millepertuis (Hypericum perforatum), carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine

– Pendant le traitement, l'efficacité des vaccins peut être amoindrie du fait de leur action immunosuppressive

3.3 – les antimétabolites• L’azathioprine, IMMUREL®, 1968

– Pro-drogue de la 6-mercaptopurine (Purinéthol®)– Indications : prévention du rejet des organes

transplantés ; maladies dysimmunitaires (formes sévères ou malades intolérants aux corticoïdes)

– CI : ATCD d’hypersensibilité ; allaitement.• Le mycophénolate mofétil, CELLCEPT®, 1998 et

le mycophénolate sodique, MYFORTIC®, 2003– Indications : prévention du rejet aigu en greffe

rénale, hépatique ou cardiaque– CI : hypersensibilité au mycophénolate ; grossesse

(tératogène) L’acide mycophénolique, forme active

Azathioprine

• Surveillance des effets des antimétabolites– Traitements préventifs du rejet à critère

d’efficacité = absence de rejet. Pour le mycophénolate, STP recommandé (très grande variabilité des concentrations sanguines)

– Toxicité :• Commune : infections, néoplasies• Spécifiques : cf. tableau

• Effets indésirables des anti-métabolitesAzathioprine Mycophénolate

HématotoxicitéLeucopénieAnémieThrombopénie

++++++++

++++++

Hépatotoxicité ++ 0

Effets gastro-intestinaux + +++

Infections opportunistesCytomégalovirusBK Virus*

++0

+++++

Autres HypersensibilitéPancréatiteAlopécie

AphtesPancréatite

*BK virus = polyomavirus, latent chez 60-80% de la population

3.3 – Le sérum antilymphocytaire• Thymoglobuline® = Ig de lapin anti-thymocytes

humains, 1984• Indications : Prévention et traitement des rejets de

greffe ; hématologie : traitement de l’aplasie médullaire

• CI : Infection sévère non contrôlée ; allergie connue aux Ac de cheval ou de lapin

• Prévention du rejet : 1 administration IV/jour pendant 1 à 3 semaines post-greffe

• Traitement du rejet : 1 administration IV/jour jusqu’à disparition des signes cliniques et biologiques

3.4 – L’anticorps anti-IL2R (anti-CD25)• Basiliximab, SIMULECT®, 1999• Indications : prévention du rejet aigu après

transplantation rénale• CI : hypersensibilité connue au produit ou à l’un de

ses constituants ; grossesse ; allaitement.• Administration par perf IV : 1ère dose dans les 2h

précédant la transplantation, 2ème dose 4 j après.

3.5 – Le belatacept• Nulojix®, Bristol-Myers-Squibb (BMS), AMM centralisée 2011,

non remboursé en France• Protéine de fusion composée du fragment Fc de

l’immunoglobuline humaine IgG1 liée au domaine extracellulaire du CTLA-4 (antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques )

• 1 perfusion IV par mois.• Profil de tolérance encore mal connu :

– Moins néphrotoxique que les ICN, – Moins d’EI cardiovasculaires– Mais plus de rejets aigus, plus de lymphomes

(PTLD) à CI chez les patients à sérologie EBV négative

CTLA4

IgG1 humaine

CMH IIMolécules de co-stimulation

NFATNFκB

Signal 2

Interleukine 2

Récepteur IL2

D’après Dr. A. Hulin, CHU de Créteil

CD3, CD28, CTLA4

CD 80/86

3.6 – les glucocorticoïdes• Prednisone, prednisolone et méthyl-prednisolone

essentiellement

• Traitement d’initiation, traitement préventif du rejet, traitement curatif des épisodes de rejet aigu

• Inhibiteurs de la production de facteurs de transcription, dont NFκB et donc de la transcription de gènes de nombreuses cytokines

3.7 – les traitements du rejet humoral• Traitements préventifs chez les patients hyper-

immunisés (2ème, 3ème greffe ….)– IvIG– Plasmaphérèses– Bortézomib (Velcade®), hors AMM. Inhibiteur du

protéasome indiqué dans le myélome multiple

• Traitement du rejet humoral– Idem + éventuellement :– Rituximab (Mabthéra®), hors AMM. Indiqué dans

lymphomes et leucémies, PR– Eculizumab (Soliris®), hors AMM. Indiqué dans

l’hémoglobinurie paroxistique nocturne

4 – Les stratégies thérapeutiques• Traitement d’induction (pour éviter la sensibilisation

du système immunitaire) :– Sérum anti-lymphocytaire ou Ac anti-IL2R– + bolus (= dose de charge) de corticoïde– + anti-métabolite (mycophénolate)– ± anticalcineurine (parfois retardé de 3-7j)

• Traitement de maintenance : association de différents traitements– Augmente l'efficacité– Diminue les doses administrées– Limite les effets indésirables spécifiques– Anti-métabolite + (anticalcineurine ou inhibiteur de la

mTOR) ± corticoïdes (doses décroissantes, arrêt éventuel après 3-6 mois).

Autres candidats IS• Candidats IS abandonnés au cours des années 2000 :

– Efalizumab, RAPTIVA® (anti-LFA1) à retiré du marché pour infections graves et leucoencéphalopathie multifocale (AMM dans le psoriasis)

– Fingolimod, GYLENIA® (FTY-720), modulateur des récepteurs à la sphingosine 1-phosphate (S1P-R) à cécités à abandonné (AMM dans la sclérose en plaque)

– Voclosporine (ISA247), ICN à non supérieur à CsA ou TAC– Tofacitinib, anti-Jak 3 à plus d’infections à CMV et à BK virus

que les ICN à abandonné (AMM dans la PR aux USA)– Sotrastaurine (AEB071), inhibiteur PKC à efficacité < ICN à

abandonné (développement poursuivi dans le psoriasis)

• En évaluation : ASKP1240, Ac bloquant interaction CD40-CD154