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Revue du rhumatisme 79 (2012) 291–293
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ditorial
fficacité de l’etanercept dès la posologie de 25 mg par semaine : état des lieux�
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ots clés :tanercept5 mgnti-TNFaibles dosesemi-dosesolyarthritepondylarthriteoûtfficacité
L’opinion générale actuelle concernant l’efficacité et la tolé-ance des anti-TNF alpha dans le traitement des polyarthriteshumatoïdes (PR) et spondylarthrites isolées (SpA) est qu’aucuneolécule ne peut prétendre à une supériorité indiscutable. Ces
omparaisons ne valent toutefois que pour les résultats obtenusvec les posologies conseillées et n’impliquent pas que les ratiososologies-efficacités soit, dans la « vraie-vie », les mêmes pourous les traitements anti-TNF. En effet, du fait d’une pharmaco-inétique/pharmacodynamie originale, l’etanercept semble offrires résultats quasiment aussi bons dès la posologie de 25 mg paremaine qu’à la dose de 50 mg par semaine [1–9], alors qu’un effetussi marqué dès les demi-doses n’a pas été démontré pour les anti-orps anti-TNF-alpha, tant dans les études de type step-up que deype step-down.
L’efficacité marquée de l’etanercept dès la posologie de 25 mgar semaine, tient sans doute au fait que son affinité pour le TNFoluble est bien plus forte que celle des anticorps anti-TNF [10]. Unffet clinique malgré de très faibles doses d’etanercept a d’abordté objectivé dans la PR lors de l’étude de dose-ranging de Morelandt al. où un différentiel était déjà noté d’avec le placebo pour la poso-ogie de 4 mg/m2 (soit moins de 10 mg d’etanercept par semaine) :
trois mois, 46 % d’ACR 20 versus 14 % dans le groupe placebo et2 % d’ACR-50 versus 7 % [11]. Il a ensuite été observé, dans l’étudeandomisée ERA, que l’etanercept à 20 mg par semaine faisait aussiien que le méthotrexate et presque aussi bien que l’etanercept
50 mg par semaine (tous pris en monothérapie) [1]. Dans uneutre étude prospective et randomisée en double insu comparant
’etanercept à 25 mg à l’etanercept à 50 mg, chez des PR prenantussi dans les deux bras une même posologie de 100 mg d’anakinra,ucune différence n’a été notée au terme d’un an de suivi entre les� Ne pas utiliser, pour citation, la référence franc aise de cet article, mais la réfé-ence anglaise de Joint Bone Spine (doi:10.1016/j.jbspin.2012.02.008).
169-8330/$ – see front matter © 2012 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société Froi:10.1016/j.rhum.2012.01.016
deux posologies de 50 mg et 25 mg par semaine d’etanercept [2].Dans une étude ouverte rétrospective, les PR ou SpA vierges debiothérapies et ayant préféré ne prendre que 25 mg par semaine,avaient répondu aussi bien que ceux ayant opté pour la posologiede 50 mg par semaine [3]. L’absence de randomisation des patientsdans ce dernier travail ne permettait pas d’affirmer l’équivalenced’effet entre les deux posologies, mais une étude prospective et ran-domisée réalisée au Japon, comparant dans des PR sévères évoluantdepuis neuf ans l’addition au méthotrexate soit de 25 mg hebdo-madaires d’etanercept, soit de 50 mg hebdomadaires d’etanercept,a confirmé qu’il n’y avait aucune différence d’efficacité cliniqueentre ces deux posologies [4]. Les différences en termes de pro-gression structurale étaient également très faibles : dans l’étude deBathon et al., la différence en unités Sharp-Van der Heijde entre lesgroupes 20 et 50 mg n’était à un an que de 0,4 points pour les éro-sions et il n’y avait aucune différence quant à la progression de lachondrolyse [1]. Cette différence moyenne de 0,4 unités correspondà moins d’un pour 1000 du score maximal et est plus de dix foisinférieure à la progression structurale retenue par le passé comme« cliniquement significative » [12]. L’impact sur la gêne fonction-nelle d’une variation aussi minime n’a pas été démontré, alors quedeux travaux récents ont conclu que la dégradation ultérieure desscores de HAQ était bien plus la conséquence des chondrolyses quedes érosions [13] et ne devenait cliniquement significative que pourdes chiffres bien plus élevés de progression structurale. Il faut parailleurs souligner que dans l’étude ERA, les PR ne prenaient pasde méthotrexate, alors qu’un tel co-prise dans les deux groupesaurait sans doute encore réduit l’écart en dessous de 0,4 unités.Dans l’étude japonaise de type step-up, portant sur des PR parti-culièrement destructrices (progression annuelle de 25 unités), si ledifférentiel de progression des lésions structurales entre les deuxposologies était, à un an, un peu supérieur, il restait aussi trèsminime (une unité Sharp en tout), en dépit de la vitesse de pro-gression annuelle de progression préalable (qui était très élevée,à 25 unités) [4]. De surcroît, l’expression des résultats en probabi-lity plots a montré que le pourcentage de progresseurs était quasiidentique dans les deux groupes, ce différentiel d’une unité étantsurtout lié à une plus grande régression apparente des lésions sous50 mg que sous 25 mg (chez les 37 % de patients dont les radiossemblaient s’être améliorées) [4]. En fait, ces régressions et leursamplitudes sont très discutables, du fait de la mauvaise reproduc-tibilité de ces mesures [14], surtout à l’échelon individuel et dans
les formes avancées de PR [15].Comme la posologie de 25 mg par semaine d’etanercept peutsuffire à induire des rémissions durables, tant dans le contextedes PR que des SpA (chez un tiers des SpA ou PR vierges de
ançaise de Rhumatologie.
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92 Éditorial / Revue du rhu
iothérapies choisissant cette posologie pour faire un essai de’etanercept [5]), une titration de l’etanercept pourrait donc êtrenvisagée sur un mode step-up, c’est-à-dire en initiant le traite-ent à la posologie de 25 mg par semaine, en particulier chez les
atients craignant les effets indésirables des anti-TNF alpha. Celaaut a fortiori dans le contexte des SpA, pour le traitement des-uelles la posologie moyenne d’etanercept utilisée dans les étudesivots a été décalquée de celle retenue dans la PR, sans que destudes de dose-ranging aient été réalisées pour étayer la pertinencee ce choix.
Une titration de l’etanercept peut toutefois surtout se conce-oir sur un mode step-down, en particulier chez les patients misn faible activité de leur PR ou de leur SpA à la posologie maxi-ale conseillée de 50 mg par semaine. Plusieurs études ont étéenées pour vérifier le bien fondé de cette décroissance. Il s’agit
’abord de plusieurs séries ouvertes de patients dont les SpA sontestées durablement en rémission ou en très faible activité aprèsaisse de la posologie hebdomadaire d’etanercept de 50 mg à 25 mg16 SpA espagnoles, avec un recul moyen de 26,1 ± 21 mois) [6],oire à 12,5 mg (une injection de 25 mg toutes les deux semaines)109 SpA coréennes, avec un recul moyen de 21 mois) [7]. Il s’agitussi de deux études randomisées consacrées à des PR [8,9]. Dansa première, portant sur 109 PR en faible activité, au terme d’unecul moyen de 2,6 ± 1,3 ans, les auteurs italiens n’ont enregistréue 18 % de rebonds, sans plus de progression radiologique dans ceous-groupe que dans celui de PR contrôles ayant gardé la posologiee 50 mg par semaine [8]. Dans la seconde (étude PRESERVE), pré-entée à l’ACR 2011, 604 PR évoluant depuis sept ans en moyenne etises durablement (neuf mois) en faible activité (DAS-28 inférieur
3,2) par la combinaison MTX (à 16 mg par semaine en moyenne)lus 50 mg hebdomadaires d’etanercept, ont été randomisées enrois bras : un bras poursuivant l’etanercept à 50 mg par semaine,n bras baissant la posologie à 25 mg par semaine et un bras stop-ant l’etanercept, le méthotrexate étant poursuivi dans les trois cas.u terme d’un an de suivi, le pourcentage de patients échappant à
’etanercept (sortie de l’état de faible activité) était quasiment leême (différence non significative) pour les posologies de 25 mg
20,9 %) et 50 mg d’etanercept (17,4 %), mais était bien supérieurp < 0,0001) pour les patients ayant stoppé l’etanercept (57,4 %) [9].n termes de progression structurale, la différence entre les deuxosologies d’etanercept n’était que de 0,11 unités Sharp-Van dereijde, soit tout à fait négligeable, car 50 fois inférieure au seuil de
eproductibilité/signification clinique [9].Le recours à une titration (préférentiellement de type step-
own) de l’etanercept pourrait avoir plusieurs avantages :
inciter les patients réticents à faire l’essai d’un anti-TNF à en ten-ter l’expérience, souvent de manière concluante ;obtenir un même résultat clinique, en induisant peut-être moinsd’effets indésirables qu’avec la posologie de 50 mg par semaine,même si cela reste à prouver par des études randomisées incluantde plus grands nombres de patients ;surtout, permettre de traiter plus de personnes avec un mêmebudget et/ou de traiter des patients n’ayant pas dans leurs paysde couverture sociale suffisante pour assurer le remboursementde l’etanercept à la posologie de 50 mg par semaine [16] ;améliorer d’autant le rapport efficacité/coût de la molécule et dece fait celui de l’ensemble de la classe des anti-TNF ;un dernier avantage de cette baisse de posologie par rapportau plafond conseillé de 50 mg par semaine, pourrait être depermettre l’espacement des injections, une injection de 50 mg
d’etanercept toutes les deux semaines ayant eu dans notre expé-rience des effets équivalents à une injection hebdomadaire de25 mg par semaine et pu suffire à induire des rémissions durableset prolongées [5].me 79 (2012) 291–293
Le recours en première intention à l’etanercept plutôt qu’à unanticorps anti-TNF, du fait de l’effet parfois obtenu en titration step-up ou step-down dès 25 mg par semaine et de l’absence de testspermettant de prédire une meilleure réponse aux anticorps [17]pourrait, du point de vue de la firme le commercialisant, compenserassez largement le moindre bénéfice immédiat inhérent à l’usagede cette posologie plus faible que la dose maximale conseillée.
De nombreux patients et médecins ont sans doute déjà faitl’expérience de cette modularité de l’etanercept. D’autres travauxseraient toutefois bienvenus pour quantifier les incidences destitrations de type step-up ou step-down sur le service rendu à trèslong terme, tant aux patients individuels, qu’à la collectivité quifinance ces traitements. Il convient par ailleurs d’insister sur lefait que ces titrations d’etanercept ne conviennent qu’aux SpA sansmaladies inflammatoires de l’intestin [5] et aux bons ou très bonsrépondeurs à la molécule. Dans les PR, même si des résultats trèsinsuffisants de l’etanercept à 25 mg, pourraient inciter à plutôtenvisager une rotation vers un autre anti-TNF ou une autre bio-thérapie (rituximab, abatacept, tocilizumab) qu’une majoration deposologie de l’etanercept (compte tenu du peu de différences entreles deux posologies), des études de stratégie thérapeutique seraientnécessaires pour conforter ou infirmer cette déduction, d’autantque les mauvais répondeurs à l’etanercept ont des taux sériquesd’etanercept plus faibles que les bons répondeurs [18].
Il faudra aussi attendre les résultats des essais randomisés dedécroissance thérapeutique comparant les taux de rechutes selonles molécules (telle l’étude STRASS) pour savoir si l’etanercept estbien supérieur aux autres anti-TNF dans ce contexte (c’est-à-direcapable de mieux maintenir que les anticorps anti-TNF les patientsen rémission lors de l’espacement ou la baisse des posologies). Laquestion est importante, car l’arrêt complet des anti-TNF se soldedans plus de trois quart des cas par un rebond des PR [19].
Malgré ces inconnues persistantes, la capacité de l’etanercept àpouvoir induire d’excellents résultats dès la posologie de 25 mg parsemaine, mérite déjà d’être soulignée, car elle améliore probable-ment le ratio coût-efficacité de cette molécule. Même s’il ne s’agitque d’un point de vue personnel, baisser le coût mensuel moyen desanti-TNF pour un même résultat ne pourrait que faciliter un accèspérenne à ces molécules au plus grand nombre de nos patients [20]et n’avoir besoin que d’une posologie plus faible pourrait diminuerles conséquences néfastes éventuelles d’une immunosuppressionprolongée.
Déclaration d’intérêts
J.-M. B. : honoraires perc us pour la participation à trois journées« Prisme ».
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Jean-Marie BerthelotService de rhumatologie, Hôtel-Dieu, CHU de Nantes,
place Alexis-Ricordeau, 44093 Nantes cedex 01,France
Adresse e-mail : [email protected]
Accepté le 31 janvier 2012Disponible sur Internet le 7 mars 2012
