Erreurs diagnostiques en maladies métaboliques: à propos de 5 cas

Anaïs Brassier Hôpital Necker- Enfants Malades Paris

Centre de référence des Maladies Héréditaires du Métabolisme de l’enfant et de l’adulte

Ma.M.E.A SFEIM 21/06/2013

Raphael (1)

• 3ème enfant de parents non apparentés • PN= 4060g (95ep); TN=50 cm; PC=36 cm • H3: première tétée/ dextro=0.76 g/L • H26: enfant geignard, polypnéique avec signes de lutte, dextro blanc,

débord hépatique à 2TD • Bilan : pH=7.11; bicarbonates : 3.6 mmoles/L, lactates=20 mmoles/L; Na

= 147; K=5.2; chlore=103 (TA= 39), Acétest positif à 2 croix • NFS: N; TP=63% • Bilan infectieux négatif • Traitement par perfusion glucosé et bicarbonates de sodium • Normalisation de l’acidose lactique en 24h

Raphael (2) • Explorations métaboliques:

• CAA pl: augmentation isolée de l’alanine (704 µmol/L) et de la proline (827 µmol/L )

• CAO urinaire: acide lactique à 60 888 µmol/mmol créat • Ionogramme sanguin, bilan hépatique, NH3 normaux • Profil des acylcarnitines normal

• Examen clinique strictement normal au décours de l’épisode • Cycle glycémie/lactates:

Avant bib 14h

Avant bib 17h

Avant bib 20h

Avant bib 23h

Avant bib 2h

Glycémie (mmoles/L)

6.9 4.5 6.5 6.0 5.5

Lactates (moles/L)

6.6 2 5.6 2 1.5

Raphael (3)

• Épreuve de tolérance au jeune H6

• Au total: pas d’hypoglycémie,

persistance d’une hyperlactatémie modérée

• À 6 mois et 1 an : croissance

normale/ DPM normale/ 4 repas/jour et lactates normaux

Jeûne H4

Jeûne H6

Lactates

(mmol/L)

2.98 3.92

Pyruvate (mmol/L)

0.14 0.19

L/P 21.3 20.6

AGL (mmol/L) 0.23 0.26

3 OH butyrate sodium(mmol/L)

<0.02 <0.02

Acétoacétate (mmol/L)

0.06 0.08

Glycémie (mmol/L)

3.5 3.0

Raphael (4)

• 14 mois: contexte de GEA • Déshydratation aigue (-15 %); troubles de la conscience; hépatomégalie à 2 TD • Acidose lactique majeure (pH = 6.97; bicarbonates = 4 mmoles/L; lactates = 18

mmoles/L; TA = 31;ASAT= 104 UI/L; ALAT = 95 UI/L; TP:68 %, NH3 normale • CAO urinaire: hyperlactatémie et cétose • Remplissage et perfusion glucosé + bicarbonates; dichloroacétate, vitaminothérapie

par biotine, thiamine, carnitine • Régression de l’acidose lactique en 48h et récupération clinique totale • Bilan d’extension:

IRM cérébrale/Spectro N echo cœur N Biopsie musculaire : déficit partiel du complexe II de la CR

Raphael (5)

• À 17 mois: épreuve de jeune

T12 T15 T18 T19

Glycémie (mmol/l)

4.9 4.5 2.9 2

Lactates (mmol/L)

1.89 2.27 4.03 4.61

L/P 10 12 18 19

AGL 0.54 1.48 1.71 2.40

CC (mmol/L) 0.08 0.17 0.76 1.24

Raphael (6)

• Puis 11 épisodes de décompensations (entre 2 ans et 6 ans) en contexte de jeune: tableau d’acidose lactique avec ou sans hypoglycémie et hépatomégalie

• Entre les épisodes: DPM normal; croissance staturo-pondérale normale,

pas d’hépatomégalie • Persistance d’une hyperlactatémie modérée entre 2 et 3 mmoles/L • À l’âge de 8 ans: « relecture » du dossier: déficit plutôt généralisé de la

CR (déficit secondaire ?); absence de déplétion de l’ADN mt • Suspicion déficit néoglucogénèse

• Diagnostic de déficit en F 1.6 di Phosphatase ( activité enzymatique sur lymphocytes effondrée et confirmation moléculaire )

Melissa (1)

• 2ème enfant de parents apparentés, cousins germains, d’ origine Turque

• Frère aîné en bonne santé

• Grossesse normale

• Accouchement à terme, eutrophe, APGAR 10/10

• Atrésie duodénale opérée à J3 de vie

• DPM normal

Melissa (2)

• 14 mois: GEA à Rotavirus avec déshydratation sévère, somnolence, hépatomégalie modérée et dyspnée d’acidose

• Bilan biologique: acidose lactique sévère (pH= 6.98; bicarbonates= 3 mmoles/L;

lactates= 18 mmoles/L), glycémie à 3 mmoles/L; insuffisance hépatique avec TP = 27 %; Insuffisance rénale fonctionnelle; cytolyse 2N; cétonurie, NH3 ?

• Amélioration avec perfusion glucosé et bicarbonates de sodium • Bilan métabolique: CAA plasmatique (hyperlalaninémie), CAO urinaire (CC ++ et lactaturie), profil

des acylcarnitines normal Points redox: hyperlactatémie permanente modérée avec rapport L/P à 25 Biopsie musculaire: enzymologie de la CR normale Reste du bilan normal (échographie cardiaque, examen ophtalmo, IRM

cérébrale…)

Melissa (3)

• Deuxième épisode identique de coma 1 mois après sans facteur déclenchant identifié

• Poursuite du bilan:

Biopsie hépatique: normale (histo et CR)

Activité pyruvate carboxylase sur fibroblastes normale

• 12 épisodes de décompensation avec acidose lactique profonde au cours d’infection avec vomissements résolutifs en 2 à 3 jours avec perfusion de glucosé et de bicarbonates. Pas de notion de glycémie avant perfusion…

Melissa (4)

• Bilan métabolique: Cycle glycémie/lactates: glycémies normales; hyperlactatémie

modérée permanente entre 2.4 et 3.7 mmoles/L sans hyperpyruvicémie

Séquençage PDHA1: normal Activité E3 normale

• Déficit en fructose 1.6 diphosphatase (dosage enzymatique et

confirmation moléculaire) • Régime d’exclusion fructose et Maizena au coucher • Actuellement 7 ans: va bien /DPM normal/ pas de nouvelle

décompensation

Sacha (1)

• Premier enfant de parents non apparentés en BS

• Développement jugé normal jusqu’à 10 mois

• 10 mois: épisode de régression des acquisitions avec hypotonie globale (perte de la station assise) et troubles de la déglutition en contexte fébrile; Récupération progressive

• Hyperlactacidémie à 4 mmol/l, hyperlactatorrachie à 5.3 mmol/l

• IRM cérébrale normale

• Biopsie musculaire: déficit profond du complexe I de la CR

• Diagnostic:

Cytopathie mitochondriale avec déficit du complexe I

IRM à 2 ans Pic de lactate Atteinte isolée des Pallidum

Evolution inhabituelle: à 2 ans Développement psychomoteur # normal 5 épisodes de régression avec récupération lente, mais complète 2 Episodes de dystonie paroxystique MIG

Sacha (2)

IRM à 2 ans Pic de lactate Atteinte isolée des Pallidum

Déficit en pyruvate deshydrogénase

Mutation PDHA1 de novo

Evolution inhabituelle: à 2 ans Développement psychomoteur # normal 5 épisodes de régression avec récupération lente, mais complète 2 Episodes de dystonie paroxystique MIG

L 4.7 mmol/l (0.63-2.44)

P 0.49 mmol/l (0.05-0.17)

L/P 9.6

Sacha (3)

- Né 40SA PN 3870g TN 51,5 PC 36

- Développement psychomoteur dit normal

- À 23 mois: vomissements répétés depuis 24h/ apathie/ polypnée

Examen clinique:

- déshydratation

- dyspnée de Kussmaul

- examen neurologique normal

- pas d’hépatomégalie

- conscience fluctuante

Biologie:

- Na 148 K 4,2 Cl 118

- Bicar 4,5, TA= 30

- pH= 7,12

- lactates= 11,3 mmol/L

- Ammoniémie: 70 µmol/L

- Glycémie: 1,5g/l

- Corps cétoniques: +++

- Pas d’insuffisance hépatique

-NFS: normale

Loan (1)

A jeun Ap repas

lactate 2,3 3,2

pyruvate 0,12 0,18

L/P 19 18

3OHbutyrate 0,16 0,09

acétoacétate 0,11 0,08

3OHB/AA 1,5 1,1

CAA:

glutamine normale

proline et alanine: normales

CAO:

lactaturie+++

βOH butyrate acétoacétate (cétose+++)

Mais activité pyruvate carboxylase effondrée (non détectable)

déficit en PC (confirmation moléculaire: 2

substitutions à l’état hétérozygote)

CR sur fibroblastes: déficit complexe 4

Loan (2)

Layana (1)

• Née à 41SA eutrophe

• Fièvre maternelle , liquide teinté

• Fièvre à 3 semaines de vie/ AEG/diminution prise alimentaire, Hypotonie globale, HMG sans splénomégalie: Suspicion IMF

• Bilan biologique: cholestase et cytolyse, pas d’IHC, acidose tubulaire, CAA pl et CAO urinaire normales, Profil acylcarnitines normal

Layana (2): 2 mois et demi

• Atteinte multiviscérale • Atteinte rénale: acidose tubulaire

• Atteinte hépatique: HMG avec cholestase et cytolyse

• Atteinte neurologique: retard psychomoteur, atteinte de la SB et atrophie olivopontocérebelleuse

• Atteinte hématologique: CIVD

• Bilan : • Biopsie hépatique: aspect de fibrose portale modérée; cholestase et

stéatose modérée

• WB: electrophorèse de la transferrine: anormale à deux reprises en faveur CDG Syndrome

• classé « CDG I x »

Layana (3): évolution

• 3 ans: crises convulsives (dépakine, dihydan)

• RPM important (à 8 ans: marche instable, dit quelques mots, propreté non acquise, gribouille)

• Troubles du comportement à partir de 7 ans

• Bilan (8 ans): disparition tubulopathie et atteinte hépatique; ERG et FO normaux

Layana (4): évolution

• IRM cérébrale: leucodystrophie importante, pas d’atrophie cérebelleuse

• Dosage polyols urinaires: pic de galactitol à 213 mmol/mol créat (N 2-9) et du galactose urinaire à 59 mmol/mol créat (0-18)

• Confirmation de galatosémie (déficit en GAL 1P et 2 mutations hétérozygotes) avec CDG secondaire…

• Pas de régime alimentaire car Gal 1P normal (3,5 mg/100 ml)

• Normalisation du WB

Au total: une maladie (ou “anomalie”) métabolique peut en cacher une autre…

• Penser au déficit de la néoglucogénèse

déficit en F 1,6 diphosphatase = tableau d’acidose lactique sévère en contexte de jeûne prolongé avec hépatomégalie et +/-cétose même si l’HYPOGLYCEMIE n’est pas au premier plan. DPM le plus souvent normal

• Les déficits de la CR mitochondriale

Diganostic “ d’élimination”

Ne pas s’arrêter à l’enzymologie de la CR

Confirmation moléculaire du diagnostic si possible

Garder à l’esprit les fréquents déficits secondaires de la CR

• Cela est vrai aussi pour le diagnostic de CDG syndrome…penser au trouble de la glycosylation secondaire

Remerciements • L’équipe de métabolisme de Necker: Médecins: P de Lonlay, V Valayannopoulos, G Touati, JB Arnoux Diététiciennes: M Assoun, S Dubois, S Leverge L’équipe paramédicale

• Les biochimistes: D Rabier, C Ottolenghi

• Dr A Boutron (Bicêtre) • Dr M Brivet

• Pr N Seta (Bichat)

• Et toutes les personnes qui se sont occupées des enfants

QUIZZ • Fille 7 ans, pas d’ATCD familiaux

• Diarrhées chroniques (3 selles molles à liquides/jour) depuis la naissance mais croissance staturopondérale régulière sur la moyenne. Bilan allergo, copro, fécalogramme, stéatorrhée, bilan maladie coeliaque: négatif …

• Cataracte sous capsulaire postérieure bilatérale diagnostiquée à l’âge de 6 ans

• Très léger décalage des acquisitions (marche à 16 mois, scolarité normale, mais pataude et lente, petits troubles coordination)

• Examen clinique strictement normal

• Bilan:

• Iono sang, bilan hépatique, EPP, vit A,D,E, TG/cholestérol : N

• CAA pl, CAO urinaire, point redox : N

• CDG: négatif

QUIZZ (suite)

• Diagnostic fait par les parents…

• Dosage de cholestanol plasmatique : 81 μmol/L (N<10)

• Confirmation moléculaire de xanthomatose cérébrotendineuse

• IRM cérébrale normale

• Traitement par acide chénodésoxycholique (disparition de la diarrhée)