Essai ANRS - IPERGAY

Traitement antirétroviral “à la demande” en prophylaxie pré-exposition de l’infection VIH

chez les homosexuels masculins

Jean-Michel MolinaService des Maladies Infectieuses et Tropicales

Hôpital Saint-Louis Université de Paris Diderot Paris 7

Résultats des Essais de PrEP chez l’Homme

Deux essais de tolérance

– Essai chez les femmes en Afrique Sub-Saharienne

– Essai du CDC aux USA chez les homosexuels masculins

Trois essais d’efficacité

– Essai Caprisa 004 chez les femmes en Afrique du Sud

– Essai iPrex chez les homosexuels masculins en Amérique, Thaïlande et Afrique du Sud

– Essai Fem-Prep chez les femmes en Afrique Sub-saharienne

Toutes les stratégies évaluent le TDF ou TDF/FTC versus placebo

CAPRISA 004 Schéma de l’Etude

Abdool Karim Q, et al. Sciencexpress July 19, 2010.

• Femmes de 18-40 ans, à haut risque d’infection VIH

• Deux rapports sexuels au moins dans les 30 jours

Gel de Tenofovir (TFV)

(n=445)

Gel de Placebo (n=444)

2160 femmes sélectionnées et 1085 incluses (prévalence de l’infection VIH : 24%)

Age moyen de 24 ans, 30% disent toujours utiliser un préservatif

Critère principal de jugement: infection VIH

Essai guidé par le nombre d’événements : suivi jusqu’à 92 infections VIH

Durée moyenne de suivi: 18 mois

Essai en double-aveugle, randomisé, contre placebo, de preuve de concept

CAPRISA 004: Taux d’Infection VIH dans les bras Tenofovir et Placebo

p=0.017

Mois de suivi 6 12 18 24 30

Placebo

Tenofovir

0.20

0.18

0.16

0.14

0.12

0.10

0.08

0.06

0.04

0.02

0.00

Pro

bab

ilité

d’in

fect

ion

VIH

50% 39%

Abdool Karim Q, et al. Sciencexpress July 19, 2010.

Prise du gel Efficacité>80% 54%

50-80% 38%

<50% 28%

39% de protection (IC: 6%-60%) 38 vs 60 infections VIH: 22 infections évitées80% disent utiliser des préservatifs

Essai iPREX Schéma de l’Essai

Grant RM et al N Engl J Med, Nov 23, 2010.

• Homosexuels masculins à haut risque d’infection

VIH

TDF/FTC 1 cp/j

(n=1251)

Placebo 1 cp/j

(n=1248) Haut risque d’infection VIH défini par avoir eu dans les 6 mois avant le sqcreen:

raports anaux avec > 4 partenaires, IST, sexe tarifé, rapports sans préservatif (Prévalence du VIH : 8%)

Essai guidé par les événements : 85 événements donnent une puissance de 80% pour rejeter l’hypothèse nulle d’une efficacité < 30% si l’efficacité réelle est > 60%

Test VIH rapide toutes les 4 semaines avec délivrance du traitement et counseling sur l’observance

Essai randomisé en double-aveugle contre placebo, preuve de concept

iPREXProbabilité Cumulée d’Infection VIH

Grant RM et al N Engl J Med, Nov 23, 2010.

Après un suivi médian de 14 mois, 100 infections par le VIH, 36 dans le bras Truvada et 64 dans le bras placebo :

Réduction de 44% de l’incidence de l’infection VIH (IC 95%: 15-63, p=0.005)Actualisation: Réduction de 42% à 144 semaines

Iprex : Dosages plasmatiques chez les sujets du bras Truvada

Grant RM et al. N Engl J Med 2010.

TDF ou FTC détectable:

3/34 (9%) des VIH +

22/43 (51%) des VIH -

Forte corrélation ente taux plasmatique et effet préventif

Une observance > 90% est associée à un effet préventif de 73% (analyse post-hoc)

TDF/FTC seuil de détection plasmatique : 10 ng/ml

iPREX: Les Limites L’objectif principal n’a pas été atteint : la stratégie n’a pas pu exclure

une efficacité < 30%

Il faut traiter 44 personnes pendant un an pour prévenir 1 infection

300.000 Euros (prévention) vs 400.000 Euros (traitement)

Absence de résistance possiblement sous estimée (IC95% 0-9.5%)

les 2 patients en primo-infection à l’entrée ont développé une M184V

Profil de tolérance possiblement moins favorable si l’observance

avait été meilleure

Observance insuffisante possiblement du fait de la contrainte de la

prise d’un traitement journalier

Diminution des comportements à risque peut être liée aux outils de

prévention utilisés pendant l’essai et au placebo.

FEM-PrEP Schéma de l’Etude

Van Damme et al

• Femmes de 18-35 ans, à haut risque d’infection VIH

• Pas de désir d’enfant et contraception nécessaire

Truvada (1 cp/j)

(n=2000)

Placebo (1 cp/j)(n=2000)

3752 femmes sélectionnées et 1951 incluses (prévalence de l’infection VIH : 21%)

Suivi toutes les 4 semaines avec au début vitamines pour faciliter l’observance

Essai guidé par le nombre d’événements : suivi jusqu’à 72 infections VIH

Durée moyenne de suivi prévu: 52 semaines

Essai en double-aveugle, randomisé, contre placebo de preuve de concept

Essai FEM-PrEPInterruption prématurée !

Van Damme et al

Comité indépendant recommande arrêt de l’essai pour futilité

56 infections VIH, 28 dans chaque bras avec une incidence de 5% par an

Taux de grossesse de 9%, plus élevé dans le bras Truvada

Contraception orale (30%) ou injectable (66%)

Observance déclarée de 95% !

Echec de la stratégie en cours d’analyse….

Essais de Phase III de PreP en Cours

Essai ARV Population Sites Fin

CDC Bangkok TDF2400

Toxicomanes IVThailande 2011

Partners PrePTDF &

TDF/FTC

4700 couples

séro-différentsKenya, Ouganda 2013

VOICE

TDF gel,

TDF &

TDF/FTC

5000

femmes

Malawi,

Afrique du Sud, Ouganda, Zambie,

Zimbabwe

2013

Nouvelles Découvertes d’Infections par Nouvelles Découvertes d’Infections par le VIH en France en 2009le VIH en France en 2009

6700 nouvelles découvertes d’infection VIH, 5 fois plus que le nombre de cas de SIDA

Incidence globale de 17/100.000, en baisse depuis 2003

48% des nouvelles contaminations chez les homosexuels masculins avec une incidence de 1% qui reste stable (200 fois supérieure)

Etude Prevagay : prévalence de 17,7% d’infection VIH avec une incidence > 5%, et une méconnaissance de la séropositivité chez 20% des personnes testées

Problème de santé publique chez les gays et insuffisance des insuffisance des stratégies de prévention actuellesstratégies de prévention actuelles

Cazein et al, BEH 30 Novembre 2010 et Le Vu S et al, Lancet Infect Dis 2010

Un essai de PrEP Intermittente en France et au Canada

Evaluation d’une stratégie simple de traitement « à la demande » au moment où une prévention est nécessaire

Si la Prep orale devient disponible elle sera prise de façon intermittente

Meilleure adhérence à ce type de stratégie, meilleurs rapports efficacité/tolérance et coût/efficacité potentiels

Activité sexuelle n’est pas continue, le plus souvent concentrée dans la semaine et planifiée

Préparation à la gestion des résultats des essais en cours et à la mise en place des PreP

Opportunité d’une recherche en prévention dans la communauté Gay française

Réflexion menée depuis 2 ans et demi avec le concours des groupes communautaires (TRT-5, AIDES)

0 2 4 6 8 10 12 140

25

50

75

100

Nombre d’inoculations rectales

% A

nim

aux

no

n i

nfe

ctés

Témoins (n = 32)

Double dose orale Truvada 2h avant et 24h après (n = 6)HR : 16,7 p = 0.006

PrEP chez les MacaquesTraitement Oral Intermittent

Garcia-Lerma , Science Trans Med 2010, 14,14ra4

IPERGAY Schéma de l’essai

• Homosexuel à haut risque d’infection VIH

• > 2 rapports anaux non protégés dans les 6 mois

Offre globale de prévention + TDF/FTC avant et après le sexe

(n=950)

Offre globale de prévention + placebo avant et après le sexe

(n=950)

Dans les deux bras offre globale de prévention: counseling, dépistage des IST, préservatifs, vaccins VHA et VHB, traitement post-exposition du VIH.

Critère de jugement principal : Séroconversion VIH

Sérologie VIH tous les 2 mois avec remise du traitement

Preuve de concept de la Prep “à la demande”

Essai randomisé en double-aveugle contre placebo

Objectifs de l’Essai IPERGAY

Réduire le nombre de nouvelles contaminations par le VIH dans la communauté Gay à risque en France et au Canada

Proposer dans le cadre d’un essai clinique prospectif multicentrique, la mise à disposition d’une prise en charge globale de prévention des IST

Evaluer dans le cadre de cet accompagnement, le bénéfice additionnel du Truvada par rapport à un placebo pour réduire le risque de contamination par le VIH

Pourquoi un Essai contre Placebo

Les résultats d’Iprex sont insuffisants à la mise à disposition du Truvada° en Prep en raison

– Efficacité partielle de la stratégie (15-63% de réduction de l’incidence du VIH) dans un contexte différent de celui de la France (sexe tarifé, peu de PEP) et résultat négatif de FEM-PrEP

– Contraintes d’un traitement continu (observance, tolérance et coût)

Un essai contre placebo est la meilleure stratégie pour évaluer une Prep intermittente et permet de limiter le risque de désinhibiton

Un essai comparant traitement continu à intermittent

– Est irréaliste en raison de sa taille (20.000 participants)

– Comporte un risque de désinhibition

– Sera d’interprétation délicate car les deux bras risquent de se ressembler

Hypothèse de l’essai

L’objectif est de démontrer une diminution du nombre de

contaminations par le VIH dans le bras Truvada ® « à la

demande » par rapport au bras placebo

Hypothèse d’une incidence de l’infection VIH de 3% par an

dans le bras placebo

En visant une réduction de 50% de l’incidence dans le bras

Truvada° il faut inclure 2000 participants qui seront suivis 2

ans (nombre d’événements : 64)

Première phase de recrutement de 300 volontaires

Mise en Place de l’Essai

4 sites pilotes: Paris (Saint-Louis, Tenon), Lyon, Montréal

Prise en charge personnalisée avec des consultations dédiées

à des horaires aménagés en soirée

Implication des acteurs communautaires pour le suivi des

participants

Phase de recrutement complémentaire pour inclure 1900

volontaires: grandes villes de France, plusieurs sites à

Montréal, autres pays en Europe (Suisse ….)

Phase de traitement en ouvert déjà planifiée si les résultats

sont favorables

ANRS Ipergay - Challenges

Recrutement des participants dans un essai contre placebo

Recrutement des volontaires à risque avec une incidence de l’infection VIH proche des 3% estimés

Maintien des sujets dans l’essai au cours du temps

Mesurer et favoriser l’adhérence au schéma de traitement proposé

Extension de l’étude à d’autres pays Européens ou Américains

Financement de l’étude

Conclusions

La preuve du concept des Prep comme outil additionnel de prévention est établie

Le meilleur schéma de PreP reste à définir et à adapter aux différentes situations/populations

L’effet bénéfique des PreP en dehors d’un essai et sur le long terme reste à démontrer

Les effets délétères sont à bien évaluer (résistance, toxicité rénale, modification des comportements)

Le rapport cout-efficacité de cette stratégie est à préciser

Un nouveau champ de recherche en prévention

Espoir de pouvoir à terme réduire l’incidence de l’infection VIH dans les groupes à risque

Remerciements Véronique Doré, Marie-Christine Simon, Jérémy Patinier, Lucie Marchand, Sandrine Couffin et Jean-

François Delfraissy (ANRS)

Bruno Spire, Marie Préau, Nicolas Lorente et Jean-Paul Moatti (INSERM U912)

Catherine Capitant, Isabelle Charreau et Jean-Pierre Aboulker (INSERM SC10)

Jean-Marie Le Gall (AIDES), François Berdougo et Hugues Fisher (TRT-5)

Mark Wainberg, Benoit Trottier, et Cécile Tremblay (Montréal)

Michel Morin (CoqSIDA) et David Thompson (Séro-Zéro)

Gilles Pialoux (Hôpital Tenon), Laurent Cotte (Lyon)

Julie Timsit, Michel Janier, Julien Fonsart, Sébastien Gallien et Constance Delaugerre (Hopital Saint-Louis)

France Lert et Gabriel Girard (INSERM U750)

Gilles Peytavin (Hôpital Bichat)

Isabelle Durand-Zaleski (Henri-Mondor)

Jim Rooney, Andrew Cheng et Norbert Bishofberger (Gilead)

B Grant, S Abdool Karim, W Heinene, A Kashuba, C Celum

Groupe communautaire associatif