Est-il possible d’éviter la cytopathie mitochondriale

Pascale Leclercq

CHU Grenoble

La tolérance à long terme

La toxicité mitochondriale- toxicité d’organes Neuropathie, pancréatite,

(cardio)myopathie, anémie, tubulopathie (syndrome de Fanconi)

- acidose lactique (défaillance multi-viscérale)- lipoatrophie- NASH- Troubles mineurs : digestifs, amaigrissement,

cytolyse hépatique, fatigabilité musculaire, baisse des performances, aspect de vieillissement accéléré

La toxicité mitochondriale

INRT inhibent la DNA polymérase virale…mais aussi la DNA polymérase mitochondriale…d’où une dysfonction mitochondriale

Hiérarchie d’effets dépend de entrée dans la cellule, de phosphorylation, de « sortie » de la chaîne de polymérisationddC > d4T, ddI > AZT > 3(F)TC, Abacavir, Tenofovir

La mitochondrie

Système producteur d’énergie

Système protecteur contre l’oxygène- fission contrôlée- production de radicaux libres- sensor de l ’oxygène cellulaire

Système central dans l’apoptose

Longévité et oxydation de l'ADN

Agarwal Proc Natl Acad Sci USA, 1994MouchesHA: High level of activityLA: Low level of activity

NASH et mitochondries

•Accumulation d’acides gras libres dans le foie stéatose

- soit inhibition de la b-oxydation- soit afflux AGL

•Si augmentation des ROS dans le même temps stéato-hépatite

- peroxydation lipidique = fibrose- apoptose- cytokines = nécrose

•Quand altération mitochondriale- inhibition de la b-oxydation- augmentation des ROS

La lipoatrophie est La lipoatrophie est fonctionfonction de la durée d’exposition de la durée d’exposition aux analogues de la thymidineaux analogues de la thymidine

stavudine

zidovudine

P = 0.002

Time since commencement of HAART (months)

%le

g fa

t / B

MI

0 10 20 30 40 50 60

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

31%

56%

Nolan, Antiviral Therapy, 2004

Pro

babi

lity

of r

emai

ning

free

of

subc

utan

eous

fat w

astin

g / L

D

Time (days) from dual therapy to fat wasting / LD

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 200 400 600 800 1000

2 NRTI

2 NRTI + 1PI

L’association d’une IP aux INRT induit une progression plus rapide et plus sévère vers la lipoatrophie

L’association d’une IP aux INRT induit une progression plus rapide et plus sévère vers la lipoatrophie

Mallal AIDS 2000, Reiss IAS 2003

Qu’est-ce qui est anormal dans le tissu adipeux des patients lipodystrophiques ?

• la différenciation : blocage au niveau de entrée nucléaire de SREBP par anomalie de la lamina…site de la mutation rencontrée dans la progeria• la sensibilité à l’insuline• l’apoptose• la sénescence ?

Qu’est-ce qui attaque le tissu adipeux ?

• les IP• les INRT• les INNRT (efavirenz idem IP)• les cytokines : TNF, IL-6, les adipokines (leur absence)

La diminution du taux d’ADNmt est compensée par La diminution du taux d’ADNmt est compensée par l’augmentation de nombre de mitochondriesl’augmentation de nombre de mitochondries

*

Pas d’altération fonctionnelle de la chaîne respiratoire sur le plan énergétique Augmentation du stress oxydant

augmentation de l’expression d’UCP2 augmentation de l’expression de CHOP-10

**

l’activité de la cytochrome c l’activité de la cytochrome c oxydase est normaleoxydase est normale

Certains IP et INTI augmentent

la production de dérivés réactifs de l’oxygène et modifient en parallèle

l’expression et la secrétion des adipokines dans les adipocytes

humains

C Lagathu, 2004 etsoumis

Lipodystrophie et Vieillissement

• Evidence clinique : Le corps des patients lipodystrophiques est celui de personnes plus âgées• Arguments physio-pathologiques En biologie, la sénescence se mesure par la perte des possibilités de renouvellement (présente dans les fibroblastes des patients VIH)La piste de la lamineLa piste des mitochondries• conséquences cliniques : cardio-vasculaires et foie

Hypothèses sur les relations entre la lamine A/Cet la différenciation adipocytaire

d’après Hegele, Trends Mol Med, 2001d’après Hegele, Trends Mol Med, 2001

Progéria de Hutchinson-GilfordProgéria de Hutchinson-Gilford

11-old progeria child

Lipoatrophie, Insulino-résistance, Athérosclerose précoce et atteinte coronaire

De Sandre-Giovannoli, Science, 2003Eriksson, Nature, 2003

Laminopathies avec vieillissement accéléré Laminopathies avec vieillissement accéléré alteration de la maturation de la prélamine A en lamine Aalteration de la maturation de la prélamine A en lamine A

Autres syndromes de vieillissement prématuré mutations de l’enzyme ZMPSTE24 qui clive la prélamine A en lamine A

Dans tous les cas le vieillissement prématuré est associé à une Dans tous les cas le vieillissement prématuré est associé à une accumulation de prélamineaccumulation de prélamine

Arrêter : effets rapides sur la clinique (sauf stéatose ?), la lactatémie

Qui arrêter ?Attention à la ribavirine : pas avec d4T ou ddI Tous les antirétroviraux ?Tous les INRT ?

Switcher ? : même famille, autre famille

Réintroduire ? : pourquoi pas si première toxicité mitochondriale

Modifier les doses / dosages intra-cellulaires ?

Quid des antirétroviraux ?

QuelleQuelle stratégie contre la lipodystrophiestratégie contre la lipodystrophie ??

En cours d ’études :

- les traitements mono-classe (par ex. pas de NRTI)

- les traitements séquentiels (SMART)

- les interruptions thérapeutiques prolongées (lipostop)

- le devenir des patients avec maintien des ARV

et thiazolidinediones : Lipiot

- l’utilisation de l’uridine (fonction mitochondriale)

Ces stratégies peuvent se concevoir :

- en « curatif » et/ou en « préventif »

- pour la lipoatrophie, l’espoir est préventif

No-nuke

LipoatrophyVL < 400 copies/ml

Randomization 1:1 NRTI-sparing groupSwitch to a NNRTI + PI regimen

NRTI groupContinue NRTI containing regimen

•Clinical examination, hematology, biochemestry, lipid, glucose, viral load and CD4 cells count : every 3 months•CT scan on thighs and abdomen (L4) : D0, W48

D0

W48W36W24W12

Primary end-

points

Modifications du tissu sous-cutané (no-nuke)M

ean

chan

ge in

the

pe

riphe

ral f

at t

issu

e (/

cm3)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

D0 W 48

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

D0 W 48

ITT analysis AO analysis

+ 34

+ 42

n = 50

n = 50 n = 41

n = 35

p = 0.002 p = 0.004

Epargne NRTI

NRTI groupe

Mean Change in glucoseM

ean

chan

ge f

rom

bas

elin

e to

w

eek

48 (

mm

ol/l)

-0,6

-0,4

-0,2

0

0,2

0,4

0,6

Glycemia (H0) Glycemia (H2)

ns p = 0.023

NRTI group NRTI-sparing group

0.56

-0.41

0.12-0.01

Mean Change in ASAT/ALAT and CPK

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

4

ASAT ALAT

p = 0.008Mea

n ch

ange

fro

m b

asel

ine

to

wee

k 48

(U

/l) +3.9

-100

-80

-60

-40

-20

0

CPK

-90

-10

-8.1

-1.4- 4

ns p = 0.104

NRTI group NRTI-sparing group

Lipostop

- Evaluation du tissu adipeux (par biopsie sous-cutanée abdominale) avant et 6 mois après une interruption thérapeutique

- L’arrêt des analogues de la thymidine est associé à une diminution de l’inflammation et à une amélioration du statut mitochondrial

- L’arrêt des IP est associé à une amélioration de la différenciation et de la production d’adipokines

- Pas de différence clinique

L’uridine

•Incorporation NRTI

dans DNA mtmt DNA Chaine resp

DHODH inhibPyrimidine poolRelative NRTI excess

• la déplétion du pool de pyrimidine est un mécanisme central dans mort cellulaire / atteinte mitochondriale

Uridine et Lipoatrophie

Etude de Sutinen Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 7

18 patients avec lipodystrophie recoivent pendant 3 moissoit de uridine (9) soit du placebo (9)36 g de NucleomaxX 3 fois par jour pendant 10 jours par mois

Suivi par DEXA et IRM

Pas modification des ARV

1918*

Uridine et Lipoatrophie

Sutinen J, et al. Lipodystrophy Workshop 2005. Abstract 7.

0

400

800

1200

1600

2000

jambebras

totale

Var

iati

on

mo

yen

ne

de

gra

isse

:

M0

à M

3 (

g)

Placebo uridine

-200

-100

0

100

200

300

intra-abdominale

*P < 0,05 par rapport à l’inclusion

350*

111

534*

119 239

+205*

-81

Uridine et Lipoatrophie

Résultats très préliminaires !!

Prise de masse grasse importante : plus de 800 g entre bras et jambes Prise de masse grasse rapide !! (3 mois)

Prise de masse grasse diffuse (tronc et membres, intra et extra-abdominale)

A priori pas d’interaction avec ARV

Séduisant….à prouver

Est-il possible d’éviter la cytopathie mitochondriale ?

• OUI• Diminuer temps de ART : ITP,

début tardif• Dépister l’atteinte mito• Se passer des molécules les

+toxiques• Se passer des INRT grâce aux

nouvelles familles• Traitement préventif ou curatif

vitamines, anti-oxydants, carnitineuridine

• NON• ITP risquées, risque immuno

• Pas de mesure biologique• Risques avec les nouvelles ?

• Pas si sur que juste INRT

• Ca se saurait si les anti-oxydants marchaient…

• On n ’est pas tous égaux devant les mitos

• Relation mitochondries et vieillissement