ETHIOLOGIES EXTRAHOSPITALIERES DES TROUBLES DE LA NATREMIE ET DE LA KALIEMIE

OUT OF HOSPITAL CAUSES OF NATREMIA AND KALIEMIA DISORDERS

Luc Radermacher (1,2) - Lucien Bodson (1) - François Theissen (1) - Jean-Pierre Godon (2)

Urgences (1) Néphrologie (2) CHU Liège - Belgique

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Résumé :

La prévalence extra-hospitalière des troubles de la natrémie et de la kaliémie est élevée, avec toutes ses conséquences cliniques et économiques. L’objectif de cette étude est d’en identifier les causes afin d’en améliorer la prévention. 520 patients dysnatrémiques et/ou dyskaliémiques ont été recensés durant un an à l’admission d’un service d’urgence. Sans vouloir s’attacher aux mécanismes physiopathologiques détaillés, leur étiologie apparaît avant tout multifactorielle (72%), surtout chez les personnes âgées. Ce sont les médicaments qui sont le plus en causes, avec 57% des hyponatrémies liées aux diurétiques, 49% des hypokaliémies liées aux diurétiques de l’anse et thiazides, et 68% des hyperkaliémies liées à la spironolactone, aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et aux béta-bloqueurs. Seules les hypernatrémies échappent à cette tendance avec 56% liées à une déshydratation. D’autres facteurs exogènes inhérent au comportement des individus sont fréquents, avec d’importantes variations selon l’âge et le sexe: l’éthylisme (21%), la BPCO tabagique (16%) et la dénutrition (25%) dans l’hyponatrémie, l’éthylisme (19%) et les vomissements (19%) dans l’hypokaliémie. Parmi les facteurs endogènes, on retrouve surtout l’insuffisance rénale (50%) et le diabète (26%) dans l’hyperkaliémie, et l’insuffisance rénale (21%) et la décompensation cardiaque (11%) dans l’hyponatrémie. L’importance des facteurs exogènes est la démonstration qu’un effort considérable peut être fourni en matière de prévention des troubles extra-hospitaliers de la natrémie et de la kaliémie.

Mots clés : Etiologie – Hyponatrémie – Hypernatrémie – Hypokaliémie – Hyperkaliémie – Iatrogène – Endogène - Exogène.

Abréviations : IECA : Inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, AINS : Antiinflammatoires non stéroïdiens, BB : Béta-bloqueurs, IRA2 : Inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine II, BPCO : Broncho-pneumopathie chronique obstructive, SSIADH : Syndrome de sécrétion inapproprié d’hormone antidiurétique.

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Abstract :

Out hospital prevalence of sodium and potassium disorders, and their clinical and economical consequences, are high. In order to identify the different causes of these abnormalities, 520 dysnatremic and/or dyskaliemic patients where registered during one year, on admission at an emergency department. Clinical etiologies are most often multifactorial (72%), in absence of detailed physiopathological mechanisms analysis, particularly in the elderly. Drugs are very frequently incriminated in hyponatremia (57% with diuretics), hypokaliemia (49% with loop diuretics and thiazides) and hyperkaliemia (68% with spironolactone, ACE inhibitors, or beta-blockers). On the other hand, hypernatremia is predominantly due to dehydration (56%). Other exogenous factors, due to inadequate behaviours, are frequent in hyponatremia (21% of ethylism, 16% of tobacco chronic obstructive pulmonary disease, 25% of malnutrition) and hypokaliemia (19% of ethylism, 19% of vomiting). Finally, some endogenous factors are also frequently reported , particularly in hyperkalemia (50% of renal failure, 26% of diabetes) and hyponatremia (21% of renal failure, 11% of cardiac failure). In conclusion, prevention of out hospital electrolytes abnormalities could be improved, particularly with a better attention on exogenous factors.

Keywords : Etiology – Hyponatremia – Hypernatremia – Hypokaliemia – Hyperkaliemia – Iatrogenic – Endogenous - Exogenous.

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A. INTRODUCTION

Les perturbations de la natrémie et de la kaliémie sont fréquentes, puisque leur incidence globale dans un service d’urgence est évaluée à 5-6%, pour une prévalence globale de 1-2% dans la population générale (1). Ces troubles, qui touchent préférentiellement les populations âgées indépendamment du sexe, sont le plus souvent de découverte fortuite. Ils sont néanmoins grevés d’une importante morbi-mortalité et leur impact économique est considérable (1). Pour toutes ces raisons, il paraît nécessaire d’améliorer la prise en charge de ces troubles électrolytiques tant en terme de prévention que d’un point de vue strictement curatif. Seule une bonne compréhension de leurs mécanismes étiopathogéniques peut prétendre à cet objectif d’autant que des facteurs iatrogènes sont très souvent mis en cause, surtout en milieu hospitalier (2-24). L’objectif de cette étude est donc d’identifier et quantifier l’origine des troubles modérés à sévères de la natrémie et de la kaliémie d’une population extra-hospitalière.

B. Matériel et Méthode :

Le recensement s’est effectué de manière prospective 24H/24 au service des urgences de la clinique N.D. des Bruyères à Liège (Belgique) du 15/03/2000 au 16/03/2001 inclus, selon les modalités générales décrites dans un précédent travail épidémiologique (1). Les paramètres recensés, axés sur la recherche étiologique, étaient les suivants :

Drogue(s) éventuelle(s) incriminée(s) ainsi que l’Amlodipine (Amlor°) dont l’effet neutre sur l’ionogramme est bien connu, afin de préciser le risque réel des drogues incriminées.

Diagnostic(s) étiologique(s) clinique(s) des perturbations ioniques retenu(s) aux urgences et/ou durant l’hospitalisation qui s’en est éventuellement suivie.

Ce relevé a permis de différencier des causes non médicamenteuses, des causes médicamenteuses pures ou encore des causes mixtes. Un petit nombre de patients étaient exclus de cette analyse, lorsque par exemple le dossier des urgences était incomplet et ne reprenait notamment pas le traitement médicamenteux en cours. Parmi les causes médicamenteuses nous avons également recensé les associations considérées comme aberrantes (Association de deux drogues de la même classe thérapeutique et/ou association de plus de trois drogues ayant le même effet secondaire ionique), ce qui a permis de constituer un groupe de patients avec causes iatrogènes totalement évitables. Les erreurs de posologies n’ont par contre pas été recensées, car soumises à trop d’imprécisions anamnestiques. Afin de préciser la responsabilité des principaux médicaments mis en causes, leur recensement a été pondéré à leur taux de prescription sur la province de Liège durant la même période, grâce aux renseignements fournis par l’IMS (International Medical Statistics). Cette pondération à permis d’établir une

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incidence exprimée en % de prescription. L’incidence est également obtenue pour l’Amlor°, inactif du point de vue métabolique, qui servira de base à l’estimation du risque réel lié à la prise des médicaments incriminés. L’analyse statistique a été réalisée par le service de biostatistiques du C.H.U. de Liège (service du Prof. A.Albert), par analyse multi-variée ANOVA. Compte tenu de l’échantillonnage relativement faible, cette analyse n’a pu être réalisée que sur base d’une répartition des individus en 5 groupes : Groupe A : Causes non médicamenteuses. Groupe B : Causes partiellement médicamenteuses. Groupe C : Causes exclusivement médicamenteuses. Groupe D : Cause indéterminée. Groupe E : Exclus. Pour ce qui est des causes non médicamenteuses, le recensement fait appel à des diagnostics cliniques courant, généralement aisés à identifier, plutôt qu’à des diagnostics physiopathologiques précis souvent difficiles à poser avec certitude dans la pratique médicale de tous les jours, surtout en urgence. Ces diagnostics cliniques font appel à des mécanismes physiopathologiques parfois complexes, plus ou moins intriqués, qui peuvent expliquer l’un et/ou l’autre trouble électrolytique selon les circonstances. C’est ainsi qu’une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) peut dans certaines circonstances causer une hyponatrémie par un mécanisme de sécrétion (in)approprié de vasopressine (SSIADH) , alors qu’à d’autres moments ce sera une hypokaliémie par hyperaldostéronisme secondaire. Ces deux troubles électrolytiques pourront également se retrouver simultanément par un mécanisme mixte, sans compter l’influence éventuelle d’une prise de diurétique ou de tout autre mécanisme complexe faisant intervenir l’hypoxie et l’hypercapnie chronique, les facteurs natriurétiques, … (25,26). Afin de mieux attirer l’attention sur les causes non médicamenteuses contre lesquelles des mesures prophylactiques peuvent aisément être prises, nous avons encore dissocié les causes exogènes inhérentes au comportement des individus (Groupe I) des autres causes avant tout endogènes (Groupe II). Le groupe I inclu pour les hyponatrémies : l’éthylisme aigu ou chronique, la cirrhose (éthylique), les vomissements, la BPCO (tabagique), la déshydratation (sans diarrhée), la dénutrition et la potomanie, pour les hypernatrémies : les vomissements et la déshydratation, pour les hypokaliémie : l’éthylisme aigu ou chronique, la cirrhose (éthylique), les vomissements, la BPCO (tabagique), la déshydratation et la dénutrition, et pour les hyperkaliémies : le crush syndrome. Toutes les autres causes non médicamenteuses, y compris les infections, sont inclues au groupe II. Enfin, sachant que le métabolisme rénal de l’urée est intimement lié à celui de l’eau et du sel (27), et dans un objectif d’aide au diagnostic, nous avons rétrospectivement analysé la relation existant entre le taux d’urée plasmatique et celui du sodium, les dosages plasmatiques d’urée et de créatinine faisant partie des bilans systématiques demandés avec l’ionogramme en urgence.

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C. Résultats L’analyse épidémiologique a été effectuée dans un premier travail et ne sera plus détaillé dans la présente analyse (1). Rappelons juste que sur une année, 520 patients (219 hommes et 301 femmes) répondant aux critères ont été recensés. La prévalence globale est importante (5,6% aux urgences et 1,5% en général), se répartissant à 43% pour les hyponatrémies, 3% pour les hypernatrémies, 32% pour les hypokaliémies et 32% pour les hyperkaliémies. Dans 9% des cas, une hyponatrémie est combinée à un trouble de la kaliémie. Pondéré à l’âge, le risque augmente de manière exponentielle après 65 ans. Il n’y a pas de grosse différence entre les sexe hormis les femmes hypokaliémiques un peu plus nombreuses. Le motif d’admission est le plus souvent indépendant de la perturbation électrolytique, sauf pour les troubles sévères. La morbi-mortalité, d’autant plus importante que l’admission est motivée par le trouble ionique, est plus marquée pour les hypernatrémies, les hyperkaliémies et les troubles combinés, dictée alors par leur sévérité. La mortalité globale est 8 fois supérieure à celle de la population générale, d’âge moyen équivalent. L’impact économique est énorme, même pour les projections les plus minimalistes, avec un coût direct des hospitalisations associées allant de 100 à 300 x 10�€ par an, selon les données utilisées, pour la seule Belgique. Les causes générales des troubles ioniques sont détaillées sur le tableau I. Quel que soit le sexe et le trouble électrolytique, l’étiologie est globalement le plus souvent multifactorielle (72%), avec une incidence qui s’accroît progressivement avec l’âge (Graphique I). Elles impliquent majoritairement un ou plusieurs médicament(s), puisqu’une drogue à risques (Groupes B+C) est retrouvée globalement dans 56% des cas, avec une différence significative selon le sexe (63% de femmes p<0,001 ) et l’âge, à la faveur des plus vieux (p<0,0001). La différence est également hautement significative (p<0,0001) selon le type de trouble ionique, les hypernatrémies (19%) étant plus rarement associées à une prise de médicament que les hyperkaliémies (65%). Néanmoins, un médicament n’est manifestement seul en cause (Groupe C) que dans 16% des cas ; avec, toujours, une nette différence selon le sexe (78% de femmes), l’âge et le type de perturbation (aucun cas d’hypernatrémie contre 21% des hypokaliémies). L’analyse du sous-groupe des troubles ioniques mixtes montre une répartition globalement similaire, avec un médicament incriminé dans 80% des associations d’hyponatrémie à une hyperkaliémie (N=20) et dans 56% des associations d’hyponatrémie à une hypokaliémie (N=23).

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Tableau I : Etiologies générales des troubles ioniques

Données Global Hyponatrémies Hypernatrémies Hypokaliémies Hyperkaliémies N = 520 N = 221 N = 16 N = 165 N = 166

Groupe A Na = 126,3 ± 4,3 mEq/l Na = 156,8 ± 4,3 mEq/l K = 2,8 ± 0,2 mEq/l K = 5,5 ± 0,6 mEq/l

N 181 (35%) 80 (36%) 10 (63%) 67 (41%) 44 (27%)

Age 53 ± 25 58 ± 18 67 ± 29 52 ± 24 45 ± 35

Sexe ratio (M/F) 90/91 50/30 6/4 24/43 23/21

Groupe B Na = 125 ± 5 mEq/l Na = 157 ± 9 mEq/l K = 2,8 ± 0,2 mEq/l K = 5,5 ± 0,7 mEq/l

N 210 (40%) 97 (44%) 4 (25%) 46 (28%) 86 (52%)

Age 74 ± 15 72 ± 16 78 ± 2 72 ± 13 76 ± 14

Sexe ratio (M/F) 90/120 42/55 1/2 15/31 41/45

Groupe C Na = 125 ± 5 mEq/l - K = 2,7 ± 0,3 mEq/l K = 5,3 ± 0,5 mEq/l

N 83 (16%) 28 ( 13%) - 34 (21%) 26 (16%)

Age 70 ± 19 76 ± 13 - 69 ± 13 67 ± 28

Sexe ratio (M/F) 18/65 3/25 - 6/28 8/18

Groupe D Na = 128 ± 3 mEq/l Na = 164 ± 21 mEq/l K = 2,9 ± 0,2 mEq/l K = 5,2 ± 0,3 mEq/l

N 42 (8%) 13 (6%) 3 (19%) 18 (11%) 9 (6%)

Age 50 ± 26 61 ± 23 57 ± 24 46 ± 24 39 ± 31

Sexe ratio (M/F) 20/22 2/11 3/0 8/10 8/1

Groupe E

N 4 (0,8%) 3 (1,3%) 0 0 1 (0,6%)

Groupe A : Causes non médicamenteuses Groupe B : Causes partiellement médicamenteuses Groupe C : Causes exclusivement médicamenteuses Groupe D : Cause indéterminée Groupe E : Exclus

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Graphique I : Etiologies multifactorielles selon l'âge

0%

20%

40%

60%

80%

100%

120%

0-10 ans 10-20ans 20-30ans 30-40ans 40-50ans 50-60ans 60-70ans 70-80ans 80-90ans >90ans

% p

ar t

ran

che

d'â

ge

Global

Hommes

Femmes

Une aberration thérapeutique favorisante est recensée dans une minorité des cas (2%) soit par association de drogues de même catégorie (6 cas/11), soit par association de minimum 4 drogues aux mêmes effets métaboliques secondaires (5 cas/11). Ces aberrations concernent essentiellement les hyponatrémies (6/11) et les hyperkaliémies (6/11). Les rares cas responsables d’hypokaliémies (2/11) le sont tous en combinaison à une hyponatrémie.

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Graphe II : Importance relative de l'effet électrolytique des drogues

0%

20%

40%

60%

80%

100%

120%

Hyponatrémies

Hypokaliémies

Hyperkaliémies

Hypernatrémies

Hyponatrémies 74% 30% 7% 16% 53% 4% 0%

Hypokaliémies 86% 9% 20% 1%

Hyperkaliémies 24% 40% 8% 18% 45% 17% 47% 1% 1%

Hypernatrémies 100% 0%

Diurétiques IECA Sartans AINS Béta-bloq. Digitaliques Association Carbama. Sel K+ Corticoïdes Laxatifs

Parmi les catégories médicamenteuses rencontrées, ce sont les diurétiques qui sont le plus souvent incriminés (Graphique II) sauf pour les hyperkaliémies, liées davantage aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et aux béta-bloqueurs (BB). Ces derniers sont toutefois exceptionnellement seuls en cause (3/55) et le plus souvent en association à une autre drogue hyperkaliémiante (36/55). Les antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont aussi rarement seuls en cause (0/23 hyponatrémies et 5/19 hyperkaliémies associées) et n’occasionnent alors que des désordres mineurs (K≤5,1mEq/l). D’une manière générale, une association de plusieurs drogues aux effets similaires est fréquente lorsqu’une hyponatrémie (53%) ou une hyperkaliémie (47%) est médicamenteuse, contrairement aux hypokaliémies (9%).

9

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Tableau II : Classement des drogues incriminées

Hypernatrémie N = 16 Hyponatrémie N = 221 Hyperkaliémie N = 167 Hypokaliémie N = 166

Assoc.médic. 64 29% Assoc.médic. 50 23% Assoc.médic. 6 3%

Furosémide 3 19% Furosémide 43 19% Spironolactone 24 14% Furosémide 25 15% Spironolactone 32 14% Lisinopril 21 13% Hydrochlorothiazide 15 9% Hydrochlorothiazide 20 9% Bisoprolol 11 7% Chlortalidone 14 8% Lisinopril 20 9% Métildigoxine 10 6% Indapamide 13 8% Altizide 14 6% Aténolol 9 5% Méthylprednisolone 7 4% Amiloride 9 4% Périndopril 9 5% Altizide 6 4% Canrénone 9 4% Sotalol 9 5% Budésonide 5 3% Diclofénac 8 4% Enalapril 8 5% Fluticazone 2 1% Indapamide 8 4% Métoprolol 8 5% Prednisolone 2 1% Périndopril 8 4% Carvédilol 7 4% Torasémide 2 1% Enalapril 6 3% Diclofénac 7 4% Bumétanide 1 1% Ibuprofène 6 3% Captopril 6 4% Hydrocortisone 1 1% Carbamazépine 5 2% Digitoxine 6 4% Chlortalidone 5 2% Ibuprofène 5 3% Losartan 5 2% Propranolol 5 3% Bumétanide 3 1% Digoxine 4 2% Captopril 3 1% Canrénone 3 2% Irbésartan 3 1% Piroxicam 3 2% Candésartan 2 1% Valsartan 3 2% Piroxicam 2 1% Acéclofénac 2 1% Triamtérène 2 1% Amiloride 2 1% Fosinopril 1 0% Candésartan 2 1% Indométhacine 1 0% Losartan 2 1% Méloxicam 1 0% Méloxicam 2 1% Nimésulide 1 0% Pindolol 2 1% Ténoxicam 1 0% Cyclosporine 1 1% Torasémide 1 0% Fosinopril 1 1% Nadolol 1 1% Nimésulide 1 1% Piroxicam 1 1% Quinapril 1 1% Rofécoxib 1 1% Telmisartan 1 1% Ténoxicam 1 1% Triamtérène 1 1% Amlodipine 0 0% Amlodipine 14 6% Amlodipine 8 5% Amlodipine 13 8%

3 219 180 93

Tableau IIa : Classement des spécialités incriminées, selon leur risque

Hyponatrémies Hyperkaliémies Hypokaliémies

Spécialités N N traités Risque + Spécialités N N traités Risque + Spécialités N N traitésRisqu

e +

Lasix° 555 4750 11,68% 737% Aldactone° 277 6724 4,12% 417% Lasix° 319 4750 6,71

% 418%

Moduretic° 97 1988 4,88% 250% Kredex° 83 2261 3,68% 361% Tenoretic° 153 2666 5,72

% 341%

Aldactone° 250 6724 3,71% 166% Zestril° 263 7227 3,65% 357% Moduretic° 69 1988 3,49

% 169%

Coversyl° 111 3709 2,99% 114% Coversyl° 125 3709 3,36% 322% Fludex° 166 5634 2,95

% 128%

Zestril° 208 7227 2,88% 106% Sotalex° 125 4262 2,93% 267% Aldactazine° 83 7115 1,17

% -10% Aldactazine° 194 7115 2,73% 95% Rénitec° 111 4105 2,70% 239%

Voltaren° 97 5333 1,82% 30% Lanitop° 139 5408 2,56% 222%Fludex° 97 5634 1,72% 23% Capoten° 83 4183 1,99% 149%

Tenormin° 125 9262 1,35% 69% Voltaren° 69 5333 1,30% 63%Isoten° 139 11590 1,20% 50%

Amlor° 14 13909 1,40% - Amlor° 8 13909 0,80% - Amlor° 13 13909 1,30

% -

N = Nombre de cas identifiés, extrapolé à la province de Liège. N traités = Estimation du nombre de patients traités dans la province de Liège durant la même période, sur base du taux de prescription (Renseignements

IMS)

+ = Accroissement du risque par rapport au % lié à l'Amlor°. Les spécialités peu rencontrées (N<5) et/ou dont le nombre de patients traités dans la province est faible (N traités <1500) sont exclues.

Un classement détaillé des drogues impliquées a été établi selon leur fréquence (Tableau II). Les spécialités pour lesquelles le taux de prescription a pu être obtenu ont été classées selon leur « risque électrolytique », après extrapolation des résultats au niveau provincial puis pondération au nombre de patient traité durant la même période dans la province de Liège (Tableau IIa). Le pourcentage de patients traités qui présente une anomalie électrolytique a pu ainsi être établi. Ce pourcentage, comparé à celui de l’Amlor°, nous a enfin permis d’appréhender l’accroissement réel de risque lié à la prise du médicament. Sur base de cette analyse, ce sont à nouveau les diurétiques qui sont le plus en cause et cette fois dans toutes les formes de trouble(s) électrolytique(s).

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Tableau III : Etiologies non médicamenteuses des troubles ioniques vus aux urgences

Diagnostics Global Hypernatrémies Hyponatrémies Hype

N = 520 N = 16 N = 221 Insuffisance rénale 119 23% - 47 21%Ethylisme 69 13% - 46 21%Etats septiques 60 12% 5 31% 17 8%Dénutrition / hypoalbuminémie 56 11% - 34 15%Diabète hyperglycémique 51 10% - 17 8% BPCO 49 9% - 36 16%Vomissements 36 7% 0 0% 10 5%Décompensation cardiaque 33 6% - 23 10%Diarrhée 31 6% 1 6% 12 5%Paranéoplasique 17 3% - 17 8%Déshydratation 14 3% 10 63% - Cirrhose 12 2% - 10 5%Néphropathie sans IR 12 2% 1 6% 7 3%Hypominéralocorticisme 9 2% - 4 2%Acidocétose 7 1% - - Hémorragie digestive 5 1% - - Hypothyroïdie 5 1% - 5 2%Occlusion intestinale 5 1% 0 0% 3 1%Embolies pulmonaire 4 1% 4 2%Crush syndrome 2 0% - - Acidose métabolique indéterminée 2 0% - - Potomanie 2 0% - 2 1%Diabète insipide 0 0% 0 0% - hyperminéralocorticisme primaire 0 0% 0 0% - Syndrome néphrotique 0 0% - 0 0% Sans cause évidente 42 8% 3 19% 13 6%Médicament seul en cause 83 16% 0 0% 28 13%Causes combinées (médic.+ non médic.) 210 40% 4 25% 97 44%

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Tableau IIIa Diagnostics étiopathogéniques non médicamenteux des troubles ioniques combinés vus aux ur

Diagnostics Global Hypo Na + Hypo

K Hypo Na + Hyper

K Hyper Na + Hy

K

N = 48 N = 23 N = 20 N = 1

Insuffisance rénale 11 23% - 11 55% - Ethylisme 9 19% 9 39% - - Vomissements répétés 6 13% 6 26% - 0 Décompensation cardiaque globale 4 8% 4 17% - - BPCO 4 8% 4 17% - - Etats septiques 4 8% 0 0% 3 15% 0 Vomissements + diarrhée 3 6% 3 13% - 0 Dénutrition et hypoalbuminémie 3 6% 3 13% - - Diabète (Hyperglycémie) 3 6% - 3 15% - Cirrhose hépatique 2 4% 2 9% - - Néphropathie sans IR 2 4% 2 9% 0 0% 0 Diarrhée isolée 1 2% 0 0% 0 0% 0 Hypominéralocorticisme 1 2% - 1 5% - Embolie pulmonaire 0 0% 0 0% - - Déshydratation 0 0% 1 4% 1 5% 0 Occlusion intestinale 0 0% 0 0% 0 0% 0 hyperminéralocorticisme primaire 0 0% - - 0 Syndrome néphrotique 0 0% 0 0% - - Sans cause évidente 1 2% 0 0% 0 0% 1 Médicament seul en cause 5 10% 3 13% 2 10% 0 Causes combinées (médic.+ non médic.) 22 46% 8 35% 12 60% 0

Parmi les causes non médicamenteuses (Tableau III et IIIa) soulignons l’importance de l’insuffisance rénale dans les hyponatrémies et surtout les hyperkaliémies, qui s’associent dans un nombre non négligeable de cas. L’éthylisme avéré est aussi souvent incriminé dans les hyponatrémies et hypokaliémies qui peuvent là aussi s’associer (13% des éthyliques recensés). Les résultats de l’analyse comparée des sous-groupe I (causes exogènes inhérentes aux comportements) et II (causes endogènes) sont repris aux graphiques III et IIIa, ce dernier tenant compte de la tranche d’âge. Les causes endogènes son majoritaires dans les hyperkaliémies, essentiellement du fait de l’insuffisance rénale, des états septiques et du diabète. Par contre, les facteurs comportementaux sont majoritaires dans les hypokaliémies, surtout du fait de l’éthylisme et des vomissements.

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Graphe III: Etiologies générales non médicamenteuses des troubles électrolytiques

44%

55%

63%60%

1%

51% 51%

44%

25%

78%

9%7%

19%

11%

6%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

Global Hyponatrémies Hypernatrémies Hypokaliémies Hyperkaliémies

Causes exogènes inhérentes au comportement

Causes endogènes

Indéterminée

Graphe IIIa: Etiologies générales non médicamenteuses des troubles électrolytiques

4%0%

60%

68%

58%

52%

43%

37% 35%33%

76%

0%

35%

24%

44%

30%

53%55%

58%

76%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

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0-10 10-20 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80 80-90 >90

Tranches d'âge par années

% d

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Causes exogènes inhérentes au comportement

Causes endogènes

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L’analyse des étiologies selon l’âge et le sexe est intéressante à plus d’un titre. C’est ainsi que dans le groupe des hypokaliémies de moins de 30 ans, les femmes, qui représentent 80% des patients recensés, sont majoritairement atteinte de vomissements (53%) alors qu’un médicament n’est jamais recensé. Les vomissements, restent d’ailleurs une des causes principales (45%) d’hypokaliémie féminine jusqu’à 60 ans, alors que les diurétiques ne sont encore impliqués que dans 15% des cas. La tendance s’inverse chez les plus âgées puisqu’un diurétique est alors retrouvé dans 60% des cas, les vomissements ne représentant plus que 15% (Graphique IV).

Graphe IV : Causes principales d'hypokaliémie féminine, selon l'âge.

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0-10 ans 10-20ans 20-30ans 30-40ans 40-50ans 50-60ans 60-70ans 70-80ans 80-90ans >90ans

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Vomissements

Médicaments

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Chez l’homme hyponatrémique, c’est l’éthylisme qui prend une place prépondérante chez les jeunes alors que la BPCO, la décompensation cardiaque et la prise de médicaments sont davantage incriminées chez les plus vieux (Graphique V).

Graph V : Causes principales d'hyponatrémie masculine selon l'âge

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0-10 ans 10-20ans 20-30ans 30-40ans 40-50ans 50-60ans 60-70ans 70-80ans 80-90ans >90ans

% p

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Ethylisme

BPCO

DécompensationcardiaqueMédicaments

L’analyse de l’étiologie des troubles ioniques mixtes met encore l’accent sur certains diagnostics, dont ils améliorent la spécificité. C’est ainsi qu’un éthylisme est associé à 80% des hypokaliémies + hyponatrémies chez l’homme, alors qu’un médicament (principalement les thiazides) y est impliqué chez 77% des femmes. L’association hyperkaliémie + hyponatrémie est quant à elle majoritairement liée à une insuffisance rénale chez l’homme (71%) alors qu’une combinaison médicamenteuse est incriminée dans 92% des cas chez les femmes. En l’absence d’insuffisance rénale (créatininémie normale), une déviation de l’urémie n’est nullement exceptionnelle puisque observée chez 181 patients sur les 520 recensés, soit pour 35% d’entre eux. La spécificité d’un accroissement de l’urémie était excellente (86%) pour l’ensemble des hyponatrémies associées aux syndromes dit « pré-rénaux » (BPCO (20%), embolie pulmonaire (10%), décompensation cardiaque (23%), sepsis (10%), dénutrition / déshydratation (23%)). La prise de diurétiques était aussi commune lorsque le taux d’urée était au-dessus des normes (77%), témoignant ainsi d’un syndrome « pré-rénal » associé, soit du fait de la pathologie justifiant la prescription diurétique, soit par surdosage et

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déshydratation iatrogène. La sensibilité était par contre moins bonne, l’accroissement isolé de l’urémie n’étant présent que dans 34% des hyponatrémies associées à ce type de pathologies. La spécificité d’un taux bas d’urée était bonne chez les éthyliques, qu’ils soient hyponatrémiques (54%), hypokaliémiques (51%) ou encore les deux (71%). La sensibilité du test urémique chez l’éthylique hyponatrémique est également très bonne, puisque 79% d’entre eux sont positifs. Si l’on considère en outre l’âge et le sexe (homme de moins de 50 ans), la spécificité d’une association d’hyponatrémie à une hypokaliémie et une urémie basse devient pathognomomique de l’éthylisme (100%). Enfin, La sensibilité d’un accroissement isolé du taux d’urée dans les hyperkaliémies sur hémorragies digestives est bonne (60%) mais la spécificité l’est moins (11%).

D. Discussion

Les pathologies hydro-électrolytiques, qu’elles soient hospitalières ou extra-hospitalières, sont lourdes de conséquences tant en terme de morbi-mortalité que d’un point de vue strictement économique (1). Une amélioration de la prévention et du traitement de ces affections passe inévitablement par une bonne compréhension de leurs mécanismes physiopathologiques (28-30). Or, ces mécanismes, souvent complexes et déjà abondamment discutés dans la littérature(14,21,26,28), ne sont pas toujours aisés à identifier, surtout en urgence. Dans un soucis d’efficacité de leur prise en charge dans la pratique de tous les jours, nous avons donc préféré établir une liste des diagnostics cliniques les plus couramment rencontrés, plutôt que d’emblée catégoriser ces troubles selon leur mécanismes physiopathologiques. Comme cela a été montré à de nombreuses reprise surtout en milieu hospitalier (6-9,10-13,17-19) mais aussi en milieu extra hospitalier (2,3,14-16,20,21), l’origine des perturbation de la natrémie, comme de la kaliémie comprend un important facteur iatrogène médicamenteux, la grosse différence étant qu’en milieu hospitalier les perfusions intra-veineuses de cristalloïdes et de drogues diverses (diurétiques, insuline, corticoïdes, …) sont principalement incriminées, alors qu’en extra-hospitalier ce sont les diurétiques surtout thiazidiques pris par voie orale qui semblent en causes. Dans notre série, de type extra-hospitalière, une cause médicamenteuse est également évoquée dans la majorité des cas : diurétiques de l’anse, thiazides, diurétiques d’épargne potassique et IECA pour les hyponatrémies, diurétiques de l’anse et thiazides pour les hypokaliémies et diurétiques d’épargne potassique, IECA et BB pour les hyperkaliémies. Ce constat touche principalement les plus âgés (>60 ans pour les dyskaliémies et >70 ans pour les hyponatrémies) quel que soit leur sexe. Seules les hypernatrémies échappent à cette tendance, et semblent davantage liées à une déshydratation éventuellement associée à un état septique, en accord avec la littérature existante (3,11,31). L’usage de ces drogues, en particulier les médicaments fortement banalisés tels les diurétiques mais aussi les AINS, parfois prescrits de façon aberrante (2% dans notre série, valeur probablement sous-estimée puisque les erreurs de posologie n’étaient pas recensées), doit donc être mieux réfléchi en prenant davantage en considération leurs mécanismes d’action et effets secondaires.

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La publicité de masse faite autour des AINS qui favorise l’automédication, devrait être mieux réglementée, en mettant en exergue les risques d’une association à une autre drogue hyponatrémiante ou hyperkaliémiante, et d’une manière générale à la problématique des interactions médicamenteuses. En effet, les AINS pourraient surtout avoir un effet potentialisateur puisqu’ils sont presque toujours incriminés en association et jamais seul en causes dans les formes sévères. Les résultats encourageants de nombreuses études dans les domaines cardiologique (32-34), néphrologique (35-37) et neurologique (38) qui préconisent parfois des associations potentiellement dangereuses en vue d’améliorer la survie au long cours devraient aussi être pris avec circonspection. En effet, ces études sont réalisées dans un cadre très strict de malades sélectionnés, le plus souvent jeunes pour ce type de pathologie (âge moyen habituel de 65 ans), et suivis régulièrement. L’extension de ces résultats à une population non évaluée, favorisée par les « indications et contre-indication » de la notice boite toujours plus large que les critères d’inclusions et d’exclusions des études, explique sans doute la fréquence élevée des hyperkaliémies sur IECA et/ou BB dans notre série. En effet, préconiser de telles stratégies thérapeutiques à la personne de plus de 75 ans, dont l’espérance de vie est de toute manière plus courte et dont la fonction rénale de base est toujours plus altérée, c’est l’exposer à des effets secondaires électrolytiques potentiellement létaux connus de longue date (39,40). Les associations non contrôlées de spironolactone à un IECA, pourtant recommandée dans certaines circonstances (34), font d’ailleurs l’objet de vives critiques depuis quelques années (41-44). Les associations d’un IECA à un inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine II (IRA2) , recommandées depuis peu dans le cadre d’une protection rénale et/ou cardiovasculaire (45) risquent fort, en l’absence d’un suivi rigoureux, de souffrir des mêmes critiques à l’avenir. L’importance des IRA2 est d’ailleurs très certainement sous-estimée dans le présent travail, ces drogues n’étant encore qu’occasionnellement prescrites à l’époque du recensement (années 2000-2001), alors que leur diffusion est bien plus large actuellement. Avant d’envisager toute thérapie, la balance risque / bénéfice individuelle doit toujours être soigneusement établie et toutes les précautions prises dans les grandes études cliniques doivent-être respectées (46). C’est ainsi qu’un suivi médical rigoureux est à organiser (47), en n’hésitant pas à interrompre transitoirement le traitement lorsque surgit un évènement aigu, qui nécessite par exemple l’intégrité du système rénine-angiotensine pour maintenir la fonction rénale (états de chocs, états septiques, déshydratation, …). L’insuffisance cardio-rénale, entité pathologique fréquente surtout chez le sujet âgé, est à ce sujet tout aussi délicate à prendre en charge (48). D’une manière générale, le patient très âgé qui cumule les facteurs de risques (49), devrait bénéficier d’une réflexion thérapeutique et d’un suivi médical particulièrement rigoureux. Parmi les causes non médicamenteuses, soulignons l’importance d’autres facteurs exogènes inhérents au comportement des patients, surtout pour les hypokaliémies et les hyponatrémies. L’éthylisme aigu et chronique y jouent ainsi un rôle (50) majeur chez l’homme, et dans une moindre mesure chez la femme, de moins de 60 ans. La BPCO, principalement liée au tabagisme chronique (51), est aussi un facteur important d’hyponatrémie et

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d’hypokaliémie (25,26) chez l’homme de plus de 60 ans. La malnutrition (anorexie mentale, involution sénile, …), par déficit d’apports en solutés, joue à tout âge un rôle non négligeable dans les hyponatrémies et hypokaliémies (28,52,53). Les vomissements répétés parfois volontaires (boulimie nerveuse (53,54), grossesse (55), …) contribuent quant à eux pour la majorité des hypokaliémies chez les jeunes femmes (<60 ans). Enfin, l’hyponatrémie peut être lié à des efforts physiques extrêmes prolongés avec surhydratation (marathon, triathlon, …) (56), mais cette étiologie qu’il faut garder à l’esprit paraît plus occasionnelle puisque nous n’en avons recensé aucun cas. Tous ces facteurs exogènes non médicamenteux inhérents au comportement sont responsables de plus de 70% des hyponatrémies et hypokaliémies de moins de 60 ans. Ils sont alors le plus souvent seuls en cause. A l’inverse, chez les plus de 60 ans, ces facteurs ne sont plus retrouvés que dans 30-40% des cas, et pratiquement toujours en combinaison avec d’autres causes. L’âge et dans une moindre mesure le sexe, sont donc des déterminants essentiels dans l’évaluation diagnostique. Combinée à l’analyse du taux plasmatique d’urée, qui, abaissé, oriente vers un facteur nutritionnel (hyponatrémie par déficit d’apport en solutés comme chez l’alcoolique ou le dénutri), la prise en compte de ces différentes données permet d’identifier certains profils diagnostic types. C’est ainsi que l’homme de moins de 50 ans, hyponatrémique et hypokaliémique avec une urémie basse, est à plus de 95% de chance éthylique. De même, la femme de moins de 40 ans hypokaliémique a plus de 50% de chance d’être une « vomisseuse ». Comme l’importance de ces causes exogènes comportementales est très certainement sous-estimé parce que volontairement inavouées, ce type d’évaluation prend tout son sens. Le jeune âge relatif du groupe des patients pour lesquels aucun diagnostic n’a pu être posé, principalement composé d’hyponatrémies et d’hypokaliémies, appuie cette hypothèse. L’origine des hypernatrémies peut aussi être considérée comme avant tout exogène puisque la déshydratation principalement mise en cause est dans plus de 80% des cas liée à un simple déficit d’apport, indépendamment de toute diarrhée, prise de diurétique, insolation ou état septique. Ici encore, le diagnostic clinique est aisé (le dosage plasmatique d’urée qui est isolément accru est évocateur d’un syndrome « pré-rénal » peut ici aussi apporter son aide). Les causes endogènes et exogènes indépendantes du comportement des patients (états septiques, …), restent malgré tout fréquentes, avec une incidence qui s’accroît avec l’âge. C’est dans les hyperkaliémies et les hyponatrémies qu’elles sont le plus incriminées, principalement liées à l’insuffisance rénale, à un état septique, ou encore au diabète (57), indépendemment de l’âge. La décompensation cardiaque joue quant à elle un rôle non négligeable dans les hypokaliémies et hyponatrémies (58) surtout des plus de 60 ans. L’analyse des causes dans les tranches d’âges extrêmes est intéressante et les étiologies endogènes y trouvent une place particulière, même si chez les plus vieux les médicaments jouent encore un rôle primordial quel que soit le trouble ionique. Chez les plus jeunes, de moins d’un an, ce sont les

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hyperkaliémies qui prédominent, très souvent associées à un état septique. Il est néanmoins probable que chez ces tout petits, une composante hémolytique mécanique infra clinique, liée à la difficulté de prélèvement, y participe. Chez les plus âgés par contre (>90 ans), c’est l’insuffisance rénale qui prédomine dans les hyponatrémies et hyperkaliémies, alors que la décompensation cardiaque est liée à 50% des hypokaliémies. La dénutrition joue ici aussi un rôle important, alors que la BPCO et l’éthylisme ne sont plus retrouvés, témoignant de la bonne hygiène de vie de ces patients, ce qui leur a sans doute permis la survie jusqu’à ce grand âge. Ce sont alors les difficultés d’alimentation et une défaillance multiorganique qui commencent à se manifester, ce qui les rend d’autant plus sensibles aux effets secondaires des médicaments. La présence d’un trouble ionique mixte ne change globalement pas les tendances étiologiques mais restreint les possibilités diagnostiques pour en améliorer la sensibilité et la spécificité. En conclusion, l’étiologie des perturbations électrolytiques extra-hospitalières est avant tout multifactorielle (72%), surtout chez les plus vieux. Plutôt que de diagnostic, il faut donc parler de facteurs de risques. Ce sont les facteurs exogènes qui sont le plus en causes, avec en tête les médicaments incriminés dans 57% des hyponatrémies (diurétiques), dans 49% des hypokaliémies (diurétiques de l’anse et thiazides) et dans 68% des hyperkaliémies (spironolactone, IECA et BB), alors que la déshydratation est le moteur principal des hypernatrémies (56%). D’autres facteurs exogènes inhérents au comportement des individus sont fréquents surtout parmi les moins de 60 ans : l’éthylisme chez l’homme hyponatrémique (59%) et/ou hypokaliémique (54%) et les vomissements chez la femme hypokaliémique (45%). La BPCO principalement tabagique chez les plus de 60 ans (22%) et la dénutrition à tout âge (25%) ne sont pas en reste dans les hyponatrémies. Parmi les facteurs endogènes, nous retenons surtout l’insuffisance rénale à tout âge dans l’hyperkaliémie (50%) et l’hyponatrémie (21%), le diabète avec ou sans acidocétose dans l’hyperkaliémie (26%), et la décompensation cardiaque dans l’hyponatrémie, surtout des plus de 60 ans (13%). Tous ces facteurs étiologiques sont faciles à identifier, même à l’occasion d’un premier contact patient, par exemple en urgence, le tout étant de les avoir à l’esprit. Une amélioration de la prescription médicale doit être assurée par une meilleure connaissance des mécanismes d’action des médicaments et de leurs interactions, tout en considérant les résultats des grandes études cliniques avec plus de discernement. La prévention des autres facteurs exogènes, peut être améliorée par le biais de campagnes de sensibilisation contre l’éthylisme, le tabagisme et la malnutrition, ou toutes autres mesures sociales visant à promouvoir le bien-être. Enfin, les facteurs endogènes nécessitent avant tout un meilleur diagnostic et surtout un suivi médical plus rigoureux. Ce ne sera qu’au prix de ces mesures qu’une réduction de l’impact clinique et économique des perturbations de l’ionogramme sanguin extra-hospitalier (1) pourra être obtenu.

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