Annales Pharmaceutiques Françaises (2009) 67, 265—271

MISE AU POINT

Étude de la variabilité de réponse à l’aspirine et auclopidogrel : résistance clinique et/ou biologique ?

Study of variability in response to aspirin and clopidogrel:Clinical and/or biological resistance?

M.-M. Samamaa,∗, I. Elalamyb

a Service d’hématologie biologique, Hôtel-Dieu, 1, place du Parvis-Notre-Dame,75004 Paris, Franceb Service d’hématologie biologique, hôpital Tenon, 4, rue de la Chine,75020 Paris, France

Recu le 25 fevrier 2009 ; accepté le 7 mai 2009

MOTS CLÉSClopidogrel ;Aspirine ;Réponseplaquettaire ;Résistance àl’aspirine ;Résistance auclopidogrel ;Prasugrel

Résumé Les traitements par les deux principaux inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire,l’aspirine et le clopidogrel, sont utilisés régulièrement au long cours par plus d’un million defrancais, et le plus souvent, dans la prévention secondaire des accidents thrombotiques artérielstels que l’infarctus du myocarde, les accidents vasculaires cérébraux ou les complications isché-miques de l’artériopathie des membres inférieurs. Le terme de « résistance » souvent utilisé estsource de confusion. Il doit être explicité et il semble plus judicieux de parler de « variabilitéde réponse », terme plus généralement accepté par les spécialistes et les chercheurs. Il est pré-férable d’utiliser le terme de variabilité de réponse plaquettaire car les véritables résistancespharmacologiques sont rares et ce distinguo peut avoir une importance clinique en terme pro-nostic. De nombreux travaux tant biologiques que cliniques et une abondante littérature ontamélioré la compréhension de ce sujet. Divers examens d’exploration des fonctions plaquet-taires peuvent être utilisés pour évaluer l’impact biologique du traitement. Ils devraient dansun proche avenir contribuer à la mise en place de recommandations ou de suggestions pour

l’optimisation des modalités thérapeutiques. Les résultats attendus de larges études prospec-tives en cours devront au préalable confirmer l’intérêt potentiel et la pertinence clinique deces tests avant leur utilisation en routine.© 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

∗ Auteur correspondant.Adresses e-mail : mmsamama@aol.com, florence.roux@htd.ap-hop-paris.fr (M.-M. Samama).

0003-4509/$ — see front matter © 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.doi:10.1016/j.pharma.2009.05.002

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KEYWORDSClopidogrel;Aspirin;Platelet response;Aspirin resistance;Clopidogrelresistance;Prasugrel

Summary Millions of people in France are taking long-term treatments with the two mainantiplatelet drugs, aspirin and/or clopidogrel. Most of these people are on a secondary preven-tive regimen after arterial thrombotic events such as myocardial infarction, stroke, or ischemiccomplications of lower limb arteriopathy. The term resistance is often a source of confusion.When used, its definition should be explicit. It would be probably be wiser to use a term such as‘‘variable response’’ which is more widely accepted by specialists and researchers. It would bebetter to use the term variable platelet response since true pharmacological resistance is rare.The distinction may have clinical pertinence in terms of prognosis. An abundant amount of bio-logical and clinical work in the literature has improved our understanding of the topic. Diversetests for exploring platelet functions can be used to evaluate the biological impact of treatment.They should, in the near future, contribute to the implementation of guidelines or suggestionsfor optimal therapeutic modalities. Upcoming results of ongoing large-scale prospective studieswill be needed before confirming the potential usefulness and clinical pertinence of these tests.© 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

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ntroduction

e terme de « résistance » à l’aspirine et au clopidogrel a étéouvent utilisé. Il est source de confusion et de nombreuxpécialistes préfèrent le terme de variabilité de réponse1—3].

éfinitions

vant de parler de mauvaise réponse au traitement anti-laquettaire, il faut s’assurer du comportement compliantt de la bonne observance du patient par un interrogatoireigoureux.

Il faut se souvenir que la prévention secondaire des acci-ents coronaires aigus et vasculaires ischémiques cérébrauxar les antiplaquettaires reste très imparfaite puisque laéduction relative de la fréquence des récidives n’est quee 20 à 30 % et que celle de la mortalité cardiovasculairest seulement de l’ordre de 15 %. L’échec thérapeutique,algré un traitement capable de diminuer la réponse

onctionnelle plaquettaire, n’est donc pas inhabituel. Parilleurs, un retentissement biologique imparfait, diffé-ent de celui qui est attendu ou habituellement observé,e correspond pas toujours à une « résistance » clinique.ans le cas des patients porteurs de stents coronaires,

’efficacité clinique du traitement antiplaquettaire est bienlus importante, c’est-à-dire que la fréquence des échecsu traitement associés à une thrombose aiguë de stent estelativement faible.

Le terme de « résistance » a le plus souvent été employéour désigner une réponse biologique absente ou réduite parapport à celle habituellement observée. La définition d’uneéponse biologique significativement insuffisante est cepen-ant difficile car il existe de nombreux tests d’évaluation de’activité antiplaquettaire et une grande hétérogénéité desrotocoles analytiques.

Pour mieux définir l’impact du traitement sur la réponse

laquettaire, il convient au préalable de faire une distinc-ion stricte entre, d’une part, les tests pharmacologiquespécifiques de l’action du médicament où l’absence deéponse à ces tests traduit une résistance pharmacolo-ique « vraie » au médicament concerné et, d’autre part,

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es tests d’exploration plaquettaire capables de détermi-er l’activabilité dite résiduelle des plaquettes au cours duraitement. En effet, ces traitements agissent sur une seuleoie d’activation plaquettaire alors que la plaquette pos-ède de multiples autres récepteurs capables d’engendrerne réponse cellulaire. Cette réactivité résiduelle peut par-ois suffire à majorer le risque de récidive ischémique. Ilst donc important de disposer de tests globaux ou évaluanta réponse cellulaire à différents agonistes pour appréciere potentiel activateur plaquettaire. En effet, les agentsntiplaquettaires réduisent ou inhibent la réponse plaquet-aire, mais leur retentissement peut varier avec la capacité’activation des plaquettes. Il existe une large variabi-ité interindividuelle des patients aux plaquettes parfoiseu ou très réactives, et donc plus ou moins sensibles à’inhibition par ces antiplaquettaires. Cela souligne l’intérête la comparaison des résultats avant, puis pendant le trai-ement. La corrélation éventuelle entre cette évaluation dea réponse plaquettaire ex vivo et le risque vasculaire in vivost l’objet du débat actuel et l’enjeu de cette explorationiologique.

En pratique, il s’agit donc de pouvoir détecterne « pseudorésistance » se traduisant par l’existence’une activité plaquettaire dite « résiduelle » plus élevéeu’attendue, traduisant un échappement potentiel au trai-ement antiplaquettaire et un risque de récidive ischémiqueotentiellement plus élevé.

appel sur l’activation plaquettaire et sonnhibition par les médicamentsntiplaquettaires

a plaquette possède près d’une cinquantaine de typee récepteurs différents à sa surface répondant à desigands particuliers ou agonistes capteurs spécifiques, tels’adénosine diphosphate (ADP), le collagène, l’ATP. . . Ilsont présents au sein de la couche bilipidique ou ancrés

u squelette de la membrane plaquettaire. Certains ago-istes comme le collagène peuvent reconnaître plusieursécepteurs présents à la surface plaquettaire, tels que lesPIalla, GPIV, GPVI, P65 et TIIICBP et contribuer ainsi à laroissance du thrombus. L’activation plaquettaire fait donc

Étude de la variabilité de réponse à l’aspirine et au clopidogrel

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Grelargage éventuel de TxA2 ou d’autres constituants granu-laires pouvant influencer la réactivité des acteurs cellulaires

Figure 1. Les récepteurs P1Y1 et P2Y12 de l’ADP au niveau de laplaquette.ADP P1Y1 and P2Y2 receptors on platelets.

intervenir différentes voies de réponse cellulaire, mais onretient essentiellement celle du thromboxane A2 (TxA2),celle de l’ADP et celle de la thrombine (Fig. 1).

Voie du thromboxane A2L’acide arachidonique (AA), acide gras membranaire libérépar les phospholipases, permet la synthèse de prostaglan-dine H par la cyclo-oxygénase 1 plaquettaire (COX-1). Auniveau du système tubulaire dense, cette prostaglandineintermédiaire est alors transformée par la thromboxanesynthase en TxA2, puissant vasoconstricteur et proagré-gant plaquettaire. Cette voie sera inhibée irréversiblementpar l’aspirine et, transitoirement et à un degré variable,par les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou AINS, dontl’action inhibitrice est hétérogène en fonction des spéciali-tés [4].

L’acétylation du site actif de la COX-1 par l’aspirine per-siste donc pendant toute la durée de vie des plaquettes (unedizaine de jours). En revanche, les autres AINS se fixentseulement à l’entrée du site actif et perturbent ainsi lamétabolisation de l’AA pendant une durée qui est fonctionde leur demi-vie. Ainsi, celle du Cebutid® ou flurbiprofèneest de l’ordre de 12 heures [4].

Il est possible d’agir au niveau même du récepteur duTxA2, ce qui est le cas d’un dérivé des laboratoires Servieren cours d’étude (Terutroban S18886) [5].

Il a été établi que plusieurs AINS pouvaient entraverl’action de l’aspirine en gênant l’accès au site actif de laCOX-1. Cette association particulièrement gastrotoxique,doit être évitée chez les patients sous aspirine sinon ilconvient de respecter un délai de plusieurs heures entreles deux prises médicamenteuses, avec prise d’aspirine enpremier. La COX-2 est l’isoforme inductible de la COX-1 néo-synthétisée par les cellules nucléées en cas d’inflammation.Les inhibiteurs de la COX-2 n’ont pas ou peu d’effet anti-plaquettaire. En revanche, ils réduisent la synthèse deprostacycline endothéliale déjà en partie déprimée par lesfaibles doses d’aspirine. Leur utilisation est contre-indiquée

ou tout au moins déconseillée chez les patients à risquevasculaire artériel élevé [6].

En général, la récupération complète de l’activité pla-quettaire après arrêt de l’aspirine est obtenue au bout dedix jours environ (durée de vie plaquettaire). En fait, une

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ériode moins longue de quatre à cinq jours suffit en généralour renouveler la moitié du pool plaquettaire et récupérerinsi une fonction hémostatique satisfaisante en cas de gestenvasif chez les sujets ayant une numération plaquettaire etne thrombopoièse normales.

oie de l’adénosine diphosphatelle fait intervenir deux types de récepteurs, le P2Y12,ui une fois activé, va entraîner une inhibition de’adénylcyclase plaquettaire, frein naturel de la plaquette,t le P2Y1 qui active le système de la phospholipase C et lesouvements calciques nécessaires à l’agrégation plaquet-

aire [4].Les thiénopyridines, ticlopidine, clopidogrel et prasugrel

ont des prodrogues dont le métabolite actif généré via leytochrome P450 inhibe spécifiquement le P2Y12. L’état dehosphorylation de vasodilator stimulated phosphoproteinVASP), une protéine du cytosquelette plaquettaire, peuttre un marqueur de l’activité de ces médicaments et de’inhibition du récepteur P2Y12 [4].

Des recherches sont en cours pour la mise au point’inhibiteurs du P2Y1, autre récepteur membranaire pla-uettaire de l’ADP.

oie de la thrombinea thrombine est un activateur puissant des fonctions pla-uettaires. Son activité peut être inhibée par des composésntithrombiniques directs, tels que l’hirudine, la bivaliru-ine, le dabigatran et l’argatroban. La thrombine agit sures récepteurs protease-activated-receptor (PAR1 et PAR2,AR3 et PAR4) et sur une sous-unité du complexe GPIb/IX/V.AR1 participe à la génération de l’activité procoagulantee la plaquette [7].

ctivation plaquettaireinsi, l’activation plaquettaire fait intervenir de multiplesoies de signalisation et de nombreux récepteurs différents.es différents récepteurs sont influencés par le traitementntiplaquettaire, mais en fait la réactivité plaquettaireésulte de la combinaison complexe d’autres voies de signa-isation liées aux multiples récepteurs membranaires. Cetteluralité plaquettaire réactionnelle extraordinaire aboutitune voie commune qui est la modification conformation-

elle des sites d’amarrage du fibrinogène ou du facteurillebrand, les complexes glycoprotéiques GPIIb-IIIa ou

ntégrines �IIb�3. Cette dernière étape de l’agrégation pla-uettaire peut être inhibée sur les anti-GPIIb-IIIa actifsar voie parentérale et utilisés le plus souvent dans’angioplastie coronaire à haut risque thrombotique ou à lahase aiguë de l’infarctus du myocarde [4].

L’inhibition de l’agrégation plaquettaire par les anti-PIIbIIIa ne supprime pas la sécrétion plaquettaire ni le

u compartiment vasculaire.L’utilisation combinée fréquente de l’aspirine et d’une

hiénopyridine déprime la réactivité plaquettaire mais ne laupprime pas complètement. Elle est couramment prescriteux porteurs de stents coronaires.

2 M.-M. Samama, I. Elalamy

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Figure 2. Étude de l’agrégation plaquettaire par acide archi-donique ou ADP à différentes concentrations sous aspirine. Laprise effective d’aspirine entraîne une abolition de la réponseplaquettaire à l’arachidonate et de la réaction sécrétoire granu-laire autorisant ainsi une désagrégation lors da la stimulation parl’ADP avec un profil caractéristique dit « réversible » de la courbed’agrégation.Study of platelet aggregation by arachidonic acid or ADP atdifferent concentrations of aspirin. Aspirin intake leads to an abo-lition of the platelet response to arachidonic acid and a granularsAt

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es tests biologiques utilisés dans’étude de la réponse plaquettaire

e temps de saignement (TS)

e temps de saignement par la méthode d’Ivy — incisionorizontale avec un dispositif à usage unique (Surgicut®

dulte) — est la seule méthode in vivo pour juger de la per-ormance de l’hémostase primaire et de la qualité fonction-elle des plaquettes. L’allongement du temps de saignementTS) n’est plus considéré comme un bon marqueur du risqueémorragique [8]. Dans la majorité des cas, le TS est moinsllongé sous aspirine que sous clopidogrel ou sous leur asso-iation. L’allongement est de l’ordre de 50 % sous aspirinet d’au moins 100 % sous clopidogrel ou sous l’associationlopidogrel—aspirine. Compte tenu de son caractère inva-if, opérateur-dépendant, de son manque de sensibilité ete sa mauvaise corrélation au risque hémorragique clinique,l est de plus en plus abandonné en pratique [9].

grégation plaquettaire

grégométrie par l’étude de la variation deransmission lumineuse’agrégométrie par l’étude de la variation de transmis-ion lumineuse d’un plasma citraté riche en plaquettesn réponse à divers agonistes est la technique la pluslassique. Elle est particulièrement longue à réaliser etlle reste réservée à des laboratoires spécialisés. Elle’est pas remboursée par la Sécurité sociale. Le res-ect rigoureux des conditions préanalytiques comme unélai examen—prélèvement sanguin inférieur à trois heures,es nombreuses modalités d’activation non standardisées,endent difficilement extrapolables les résultats d’un centre

un autre. Ce profil agrégométrique n’est pas toujoursorrélé à « l’aspirinisation » effective des plaquettes aveces discordances interindividuelles malgré une authentiquenhibition de la COX-1 plaquettaire.

L’agrégation induite par l’arachidonate est doncresque toujours abolie sous aspirine. Cette réponsepharmacologique » est absente en cas de non priseu médicament (test de compliance) ou dans de trèsares cas de résistance pharmacologique. L’augmentationodérée de la posologie, et mieux selon certains experts,

’administration biquotidienne, pourrait améliorer l’impactur la réponse plaquettaire. L’agrégation induite par l’ADPdifférentes concentrations (5—10—20 �M) selon les tech-

iques proposées, peut traduire l’effet de l’aspirine aveca disparition d’une seconde vague d’agrégation aux faiblesoses d’ADP et un profil de désagrégation (Fig. 2).

L’analyse de la réponse plaquettaire à l’ADP est un bonémoin de l’action des thiénopyridines [10]. Elle est sou-ent considérée comme le test de référence, bien qu’elleoit non spécifique. En effet, d’autres mécanismes emprun-ant des voies de signalisation différentes des récepteurs de’ADP peuvent être impliqués dans la réponse plaquettaireboutissant à l’agrégation à l’ADP.

grégométrie par impédancemétrie’agrégométrie par impédancemétrie en sang total permete déterminer la capacité plaquettaire à agréger sur des

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ecretion reaction authorizing disaggregation when stimulated byDP giving the characteristic ‘‘reversible’’ pattern of the aggrega-ion curve.

lectrodes immergées dans le milieu réactionnel après acti-ation par l’arachidonate, l’ADP ou un agoniste analoguee la thrombine. Certains appareils permettent actuelle-ent de limiter les artéfacts avec des cuves standardiséesusage unique et prêtes à l’emploi, comme le Multiple pla-

elet function analyser (Multiplate®, Dynabite, Allemagne),ar exemple.

e PFA®

e PFA® est un instrument mimant les conditions rhéolo-iques d’une brèche artériolaire en étudiant en situation deux la capacité plaquettaire en sang total à occlure l’orifice’une membrane de nitrocellulose recouverte d’activateurslaquettaires. Ainsi, il mesure le « temps d’occlusion » d’uneembrane percée d’un orifice par l’agrégation plaquettairerovoquée par la combinaison de collagène et d’adrénalineu d’ADP [11]. Ce test du « temps d’occlusion » (impropre-ent nommé « temps de saignement in vitro ») est beaucouplus sensible que le TS pour détecter la prise d’aspirinevec un allongement surtout manifeste avec la cartoucheollagène-adrénaline. Malgré son intérêt qui serait certain,e PFA n’est pas passé en pratique courante compte tenues divergences observées selon les équipes, et de sonon-remboursement. Comme les autres tests fonctionnelslaquettaires, il ne possède pas de contrôle de qualité.

ests automatisés d’étude de la réponse de’agrégation plaquettaire

e Verify Now est un appareil permettant de mesurer’agglutination de microbilles recouvertes de fibrinogènerovoquée par les plaquettes activées par différentsgonistes ADP, etc. Cet automate est un véritable micro-

grégomètre d’utilisation particulièrement simple et rapideutorisant un usage à proximité du patient dans le cadre’une biologie délocalisée. Son intérêt en pratique cli-ique paraît bien documenté [12]. Il avait été initialement

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Étude de la variabilité de réponse à l’aspirine et au clopidog

développé pour évaluer l’inhibition membranaire plaquet-taire par les antagonistes des récepteurs GPIIbIIIa. Cetautomate ne requiert pas de préparation préalable del’échantillon sanguin. Le tube de prélèvement est direc-tement engagé dans le système pour que le sang totalcitraté soit aspiré et distribué dans des petites chambresd’agrégation. Des cartouches spécifiques sont proposéespour évaluer la réponse des plaquettes à l’AA, à l’ADP età l’analogue de la thrombine, le thrombin receptor agonistpeptide (TRAP). Son coût, ainsi que l’attente des résultatsplus nombreux sur sa pertinence clinique sont un frein à sonutilisation.

La thromboélastographieLa thromboélastographie, grâce à des cupules spécifiquescontenant des réactifs différents pour apprécier la contribu-tion plaquettaire, permet d’évaluer en sang total l’impactdu traitement par aspirine sur la génération du caillot etses propriétés physiques et viscoélastiques. Sa pertinenceclinique et son apport pour la surveillance thérapeutiqueantiplaquettaire restent à démontrer. Cette technique deplatelet mapping reste peu utilisée et onéreuse [11].

Le test vasodilator stimulated phosphoproteinLe test VASP mérite une attention particulière au coursdes traitements par les thiénopyridines. La protéine intra-plaquettaire VASP est régulée par l’adenylyl cyclase et lavoie de l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc). L’ADPinhibe la voie de l’AMPc par action sur les récepteurs P2Y12.Dans les conditions du test, la protéine VASP sous formephosphorylée traduit l’état inhibé du récepteur P2Y12, alorsque sa forme non phosphorylée est liée à la disponibilitédu récepteur. L’index de réactivité plaquettaire (PRI) estcalculé à partir des moyennes de fluorescence corrigées(MFIc), de l’échantillon testé en présence de PGE1, activantl’adenylyl cyclase, seule ou en combinaison avec de l’ADP(PGE1 + ADP).

Les PRI des patients traités par thiénopyridines peuventvarier de 6 à 90 %, traduisant bien la variabilité interin-dividuelle, et ils sont en moyenne voisins de 50 %. L’effetdes thiénopyridines peut donc être mis en évidence encytométrie en flux par la persistance de la phosphoryla-tion de VASP induite par la PGE1, malgré l’ajout simultanéex vivo d’ADP. La phosphorylation de cette protéine ducytosquelette plaquettaire est le reflet de l’impact desthiénopyridines sur le récepteur P2Y12. Sa réponse peutêtre considérée comme pharmacologique et pourrait êtrecorrélée avec l’efficacité thérapeutique [13]. Le test réa-lisé par cytométrie en flux a permis de confirmer, dans denombreuses études, la variabilité de réponse des patientssous clopidogrel [10]. L’avènement d’une thiénopyridine denouvelle génération, le prasugrel, a permis de démontrerune bien moindre variabilité interindividuelle des réponsesplaquettaires avec ce médicament qu’avec le clopidogrel[14,15]. L’action du métabolite actif semble plus puissanteavec un impact plus régulier sur les récepteurs P2Y12. Les

résultats de ce test sont corrélés à ceux obtenus avec l’étudede l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP [16,17]. Lapertinence clinique des résultats du test VASP a été démon-trée de manière concordante dans des études récentes,en particulier francaises, en révélant que le taux infé-

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ieur à 50 % avait une valeur prédictive négative de 100 %13,16—18]. Elles démontrent la relation significative exis-ant entre le PRI traduisant la modification du récepteur2Y12 et le risque thrombotique chez les patients porteurse stents coronariens. Néanmoins, ce test reste encore peutilisé actuellement, examen non remboursable.

osage des métabolites stables duhromboxane

e dosage du TxB2 pourrait constituer le meilleur reflet de’efficacité biologique de la prise d’aspirine.

La mesure de métabolites enzymatiques urinaires plusouvent utilisée est également intéressante. Un effondre-ent de plus de 95 % de la valeur basale est obtenu enuelques jours avec les faibles posologies. Pour évaluer’importance de la coopération métabolique intercellulaire,l peut être utile de doser parallèlement les métabolitesu thromboxane, le 11 dehydro TxB2. Les cellules nuclééesénèrent des endopéroxydes cycliques qui peuvent être uti-isés par les plaquettes qui, en dépit de l’inhibition deeur COX par l’aspirine, seraient alors capables de géné-er du thromboxane grâce à leur TX synthase. Il fautappeler qu’une proportion de 30 % environ du TxB2 uri-aire est d’origine extraplaquettaire [4]. Dans certainsontextes inflammatoires, cette source peut donc s’avérerarticulièrement importante. Des kits de dosage en immuno-nzymologie sont proposés mais pour des dosages en sérien non unitaires. Certains laboratoires se proposent mêmee fournir des pots préétiquetés aux patients sous aspirineour recueillir des échantillons d’urines qui, renvoyés auaboratoire, permettront d’évaluer la synthèse résiduellee thromboxane et le niveau d’inhibition ainsi obtenu. Làncore aucune validation n’est disponible à grande échellet aucune recommandation par les experts ne vient confor-er cette démarche.

e la réponse de l’exploration de’activation plaquettaire à la pratiquelinique

u total, l’étude de la réponse de l’hémostase aux différentsests disponibles a été relativement bien étudiée mais, enépit de nombreux résultats favorables, elle reste très peurescrite pour de nombreuses raisons : manque de disponibi-ité des tests d’agrégation plaquettaire, non remboursementar les organismes de santé, absence de recommandationn faveur de leur utilisation dans l’attente de précisionslus convaincantes de l’utilité de cette démarche (perti-ence clinique). La communauté médicale souhaite disposer’outils d’évaluation du risque de récidive ischémique chezes patients sous antiplaquettaires. Les études prospectivesn cours et les travaux de plus en plus nombreux rapportésans la littérature soulignent ces attentes pour une optimi-ation de la pratique clinique.

Un certain nombre d’observations se dégage de ces nom-reuses études :la protection apportée par les agents antiplaquettairesest relative. Les échecs thérapeutiques peuvent êtreindépendants de la qualité de l’inhibition de la réponse

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plaquettaire, mais parfois une réponse de l’activationplaquettaire absente ou insuffisante par rapport à lamoyenne peut leur être associée ;l’étude de l’intérêt de la modification de la poso-logie et/ou de la fréquence de l’administration del’antiplaquettaire est en cours avec des résultats préli-minaires encourageants ;il conviendrait d’expliciter les termes de « résistance »clinique et/ou de « résistance » biologique. Il est aussiimportant de faire le diagnostic approprié de non réponsepharmacologique au médicament qui peut être lié àune association médicamenteuse délétère ou à un poly-morphisme génétique d’un récepteur de l’ADP ou ducytochrome P450 intervenant dans le métabolisme du clo-pidogrel, comme cela a été illustré récemment [19—21].Les statines et les inhibiteurs de la pompe à protonspourraient ainsi modifier la réponse plaquettaire au clo-pidogrel. Ce rôle des statines a été remis en question[22,23] ;le développement du prasugrel devrait permettre deréduire significativement la variabilité de la réponseplaquettaire observée avec le clopidogrel. Il restera àpréciser le rapport bénéfice antithrombotique—risquehémorragique de cette substitution thérapeutique aprèsles résultats très encourageants de l’essai clinique Triton[24—26].

onclusion

es progrès des connaissances sur le mode d’action desntiplaquettaires et des dosages pharmacologiques et héma-ologiques, tels que le dosage du TxB2 urinaire, ont permis’identifier diverses résistances biologiques alors que laésistance clinique est en fait largement reconnue. L’étudee la réponse plaquettaire pourrait être envisagée dansn certain nombre de cas et tout particulièrement chezes patients à haut risque vasculaire : sujets âgés, diabé-iques, porteurs de lésions coronaires complexes, fumeurs,bèses. . . La variabilité de réponse biologique obéit à desécanismes différents pour les deux médicaments, aspirine

t clopidogrel, et son interprétation doit tenir compte desypes de tests utilisés. L’absence d’inhibition attendue de’activité plaquettaire sous aspirine ou la persistance d’unectivité plaquettaire résiduelle plus importante que chezes patients dits « bons répondeurs » pourrait être expli-uée par une hyperactivité des plaquettes ou plus rarementar une authentique résistance pharmacologique (agréga-ion sous arachidonate peu ou pas inhibée). La résistanceharmacologique apparaît plus fréquente avec le clopido-rel qu’avec l’aspirine. Pour le clopidogrel, il s’agit le plusouvent d’une réponse anormale au médicament mise envidence par le test VASP ou par l’étude de l’agrégationlaquettaire en réponse à l’ADP, le premier étant plus spé-ifique au plan pharmacologique. L’étude génétique pariologie moléculaire à la recherche d’un polymorphisme duytochrome CYP2C19 et l’étude de l’agrégation plaquettaire

ériteraient d’être effectuées dans les cas documentés’échecs thérapeutiques. Cette proposition a été récem-ent confortée par le groupe de Montalescot et al. àropos des sujets qui font une thrombose de stent coronaire27].

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La discrimination entre les termes précis de « résistancelinique » ou « échec thérapeutique », d’une part, deréponse biologique insuffisante » ou « réactivité plaquet-aire résiduelle », d’autre part, et enfin de « résistanceharmacologique spécifique » ou « d’absence d’action de’antiplaquettaire sur sa cible » est donc essentielle.

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