Embed Size (px)
Citation preview
Comment passer des essais à la vrai vie ?:
les études de cohorte
Pr Franck Bonnetain Unité de méthodologie et qualité de vie en
cancérologie, EA 3181 CHRU Besançon
Les deux typologies d’étude
Randomisation seul moyen d’avoir une estimation non biaisée du traitement Alternative : RCT pragmatiques avec critères d’inclusion plus larges, suivi moins intensif, méthode de Zelen ..etc
Les dogmes
Architecture Les forces Les limites
Randomized trials
Observational
studies
Les essais cliniques
• Limites des RCT
– Les critères de sélection :
• Éligibilité/ non représentatif de la vrai vie
• Thérapie personnalisée ≠ essais de phase III
• Centres experts non représentatif
– La durée d’étude • Diminution de la durée des essais
– Plan de développement marketing des nouvelles molécules
– Nouveaux essais à planifier
– Toxicité et effets à long terme • Événements rares
Les essais cliniques • Le bénéfice clinique pour le patient
– PFS mais pas OS et ou QdV
– Suivi trop court pour OS
• Les effectifs
– Réduire le coût des essais en diminuant les effectifs
– Sens clinique de l’ « effect size » : HR 0.80 / 0.85
– Critères intermédiaires
• Suivi intensif des patients durant l’essai : biais
• Situations ou les essais ne sont pas faisables : chirurgie
15% des pts ne remplissent les critères d’inclusion
Les essais cliniques
De plus en plus d’essais utilisent des critères intermédiaires (PFS / DFS) potentiellement substitutif de critères cliniques : OS et QdV mais peu sont validés ie pas de démonstration du bénéfice clinque pour le patient
Etudes observationnelles
• Etudes comparatives pour évaluer l’efficience
– « Comparative Effectiveness Research (CER) »
• Comparaison de stratégies / traitement sans randomisation
• Tenir compte des pratiques et conditions réelles d’utilisation
• Décrire ces pratiques
• Pharmaco-épidémiologie (Phase IV)
Etudes observationnelles
• Deux grands types d’études en fonction des modalités de recrutement
– Sur l’exposition (intervention/traitement) :
• Etudes de cohorte
• Prospectif/ rétrospectif
– Sur l’état (malade vs non malade) :
• Etudes cas / témoins
Etudes observationnelles : limites
• Intervention déjà utilisée en pratique :
– ie pas possible d’évaluer de nouvelles drogues sans passer par RCT
• Biais de sélection :
– différences des critères cliniques des patients qui influencent également « l’outcome ».
– ie ces caractéristiques font parti de la décision médicale
• Biais de performance :
– ie la nouvelle pratique est réalisée dans des centres experts
Prise en compte des facteurs de confusion
Inférence causale
Les outils pour prévenir les biais
• Sélection de la population – Comme pour un essai en fonction de la question posée (reproduire
résultats ou impact plus large)
– Prévoir analyse de sous groupes
• Le choix de la base de données – Registre : exhaustivité mais absence de certaines informations
– Recueillir toutes les variables pouvant interférer sur l’intervention et sur « l’outcome »
• Appariement (« Matching ») – Différentes techniques possibles (exacte, calipaper etc ..)
– Equilibrer les patients sur des covariables cliniques
– Difficile à réaliser qd bcp de covariables = biais de sélection
Les outils pour prévenir les biais • Score de propension
– Modèles logistiques multivariés pour modéliser la probabilité de recevoir l’intervention/ le traitement
– Régression, appariement, pondération(IPWT)
– Biais si pas de prise en compte de toutes les covariables
– Pts avec score identique sont équilibrés pour les variables qui prédisent l’intervention
• Analyses multivariées/ régression – Prise en compte des effets cluster (corrélation des observations au
sein d’un établissement
– Ne permet pas d’équilibrer les groupes
– Biais si pas de prise en compte de toutes les covariables
Les outils pour prévenir les biais
• Les variables instrumentales – Prendre en compte les variables mesurées et les biais non mesurées
– Doit être corrélée à l’intervention mais pas à « l’ outcome »
– Difficulté de choisir la bonne variable
– Région, pratique clinique etc
Les études de cohorte
2 schémas
- Avant exposition
- Après exposition
Étude de cohorte
prospective
Inclusion de toutes les patientes prise en charge pour un chirurgie d’un cancer du sein en Côte d’or et Saône et Loire le cancer du sein pendant un 1 an
518 patients incluses
Deux groupes selon l’exposition à une technique chirurgicale
Impact sur la Survie et la qualité de vie
1 an de suivi puis et mise à jour à 5 ans
Exemples
• Etudes exposée/non exposée prospective
– 320 pts mCRC en 1ère ligne
– Multicentrique
– 1er objectif comparer la QdV selon le schéma Folfox-beva vs Folfiri Beva
– 1er recrutement cette semaine
– Analyse médico-économique
– Étude NI mais Pharmacovigilance
– Recherche de transfert
La cohorte historique
Exemples
• Comparaison de deux stratégie thérapeutiques (neo-adjuvant vs pas) dans le cancer du sein – Constitution de deux groupes selon l’exposition à une chimiothérapie avant chirurgie vs un
chimiothérapie puis on regarde la survie globale
– Toutes les informations sont disponibles dans un base de données constituées en routine (ie registre de population)
– Score de propension et appariement
Est-il utile de donner de l’iode chez les patients ayant un cancer de la thyroïde à faible risque? Registre + base de données hospitalière Score de propension sans appariement
• Que faut il évaluer ?
– Les critères d’efficacité analysés dans les essais
• Évaluer ces critères en situation réelle
• Impact réel et effets à long terme
• Hypothèses pour les futures essais
– QdV relative à la santé et autres « patients reported outcome »
– Coûts et ressources utilisées
– Toxicités
Etudes observationnelles
conclusion
• Des études observationnelles de cohorte peuvent produire des résultats valides parfois similaires à ceux des essais
• Evaluation des effets à long terme et de l’utilisation en routine : confirmer/démontrer le bénéfice clinique pour le patient
• Construire et réaliser ces études avec la même rigueur que les essais – Question de recherche pertinente
– Design, calcul du NSN/ puissance statistique
– Données de qualité
– Analyses statistiques appropriées
• Evaluer QdV, coûts
• Les nouvelles méthodes sont utiles mais ne sont pas miraculeuses ie score de propension
‘WELL-DESIGNED’ OBSERVATIONAL STUDIES
Critères STROBE STrengthening the Reporting of OBservational studies
in Epidemiology (e.g., Ann Intern Med 2007;147:W163, or on
web at
www.strobe-statement.org)
Observational (cohort) studies can replicate results of RCTs -Am J Med 1990;89:630:
• identify “zero-time” for patients’ eligibility and status
• use specific inclusion and exclusion criteria
• adjust for susceptibility (confounding) factors
• use statistical methods as with RCTs
Conclusion Recommandations pour réaliser des études observationnelles de qualité « well designed »
• “Observational data bases can be useful adjuncts to randomized, controlled trials, to see whether efficacy under controlled conditions in specialist centers translates into effective
treatment in routine practice”
Conclusion:
“Contrary to prevailing beliefs, results
from well-designed observational studies
did not systematically overestimate the magnitude
of associations between exposure and outcome, compared
with randomized, controlled trials.”
New Engl J Med 2000; 342:1887
