EVALUATION DES RISQUES LIES A LA …...EVALUATION DES RISQUES LIES A LA MANIPULATION DE PRODUITS POTENTIELLEMENT TOXIQUES A L’HOPITAL ET RECOMMANDATIONS DE PROTECTION TRAVAIL POUR

EVALUATION DES RISQUES LIES A LA

MANIPULATION DE PRODUITS POTENTIELLEMENT TOXIQUES A

L’HOPITAL ET RECOMMANDATIONS DE PROTECTION

TRAVAIL POUR L’OBTENTION DU TITRE FPH EN PHARMACIE HOSPITALIERE

Laure-Zoé Kaestli Genève, mars 2008

Supervision : Dr Caroline Fonzo-Christe et Prof. Pascal Bonnabry

REMERCIEMENTS Je tiens à remercier ici toutes les personnes qui m’ont aidée et soutenue dans la réalisation de ce travail. Un grand merci tout d’abord aux Dr Pascal Bonnabry et Caroline Fonzo-Christe pour leur soutien, leurs conseils, leur participation active à ce projet, ainsi que pour leur précieuse confiance. Un merci particulier pour la relecture et les conseils pharmacologiques du Dr Jules Desmeules du Service de Pharmacologie et Toxicologie Cliniques des HUG. Merci à Dr Nathalie Denereaz-Gonnon du Service Santé du personnel, ainsi qu’à M. Pierre Brennensthul et Mme Marie-Françoise Métivier de la Direction des Soins des HUG pour leur soutien à ce projet. Merci à Mme Caroline Alemany pour ses recherches préliminaires sur les anticorps monoclonaux. Merci à tous mes collègues de la Pharmacie des HUG pour leur collaboration au quotidien et pour les bons moments passés ensemble. Et enfin merci à Armand, qui est venu pointer son petit nez au beau milieu de ce projet et qui me pousse chaque jour à aller un peu plus loin dans la vie.

L-Z Kaestli - Evaluation des risques lié s à la manipulation de produits toxiques 2

RESUME

Le personnel hospitalier est quotidiennement confronté à la manipulation de médicaments potentiellement toxiques. Les risques résultent essentiellement d’un contact cutané direct ou d’inhalation de particules. La toxicité qui en découle peut être séparée en toxicité aigüe (immédiate) et en toxicité chronique (retardée). La protection de la santé des travailleurs est une exigence légale et il est donc indispensable d’identifier clairement les médicaments à risque manipulés au sein d’un établissement hospitalier, afin de pouvoir recommander les mesures de protection appropriées. Les risques et les mesures de protection à appliquer lors de la manipulation des médicaments cytotoxiques parentéraux sont clairement identifiés mais des données manquent concernant d’autres produits comme les antiviraux ou les anticorps monoclonaux, avec pour conséquences des pratiques peu homogènes. L’objectif de ce travail a été de développer une méthode standardisée d’évaluation des risques liés à la manipulation des produits potentiellement toxiques et des protections à recommander. La toxicité chronique (mutagénicité, carcinogénicité) relative à chaque principe actif a d’abord été évaluée sur la base des informations des Material Safety Data Sheet (MSDS) et des données de l’Agence Internationale de Recherche sur le Cancer (IARC). Les propriétés irritantes ou sensibilisantes pour la peau, le système respiratoire ou les yeux ont été évaluées pour chaque produit au moyen des données des MSDS, afin de définir un risque de toxicité aigüe. Le risque tératogène ou toxique pour la reproduction a été identifié grâce aux MSDS et aux catégories de grossesse de la Food and Drugs Administration (FDA). Il a été traité séparément afin d’édicter au final des recommandations de protection spécifiques aux femmes enceintes ou voulant le devenir. Chacun de ces trois types de toxicité a été ensuite pondéré en fonction du risque d’exposition réel lié à la forme galénique ou au mode d’administration de la spécialité pharmaceutique. Le risque de contact cutané, oculaire ou pulmonaire relatif à chaque forme galénique ou mode d’administration a été déterminé par consensus au sein d’un groupe de professionnels, pharmaciens et pharmacologue clinicien. Des mesures de protection (centralisation de la reconstitution des produits à la Pharmacie, port de gants, masque ou lunettes de protection) ont été définies en fonction des toxicités aigüe et chronique des principes actifs et du risque d’exposition lié à leur manipulation. Grâce à la pondération en fonction de la forme galénique et du mode d’administration, les mesures proposées apportent une protection suffisante, tout en restant applicables dans la pratique. Cinquante-neuf principes actifs (dont 14 anticorps monoclonaux, 9 antiviraux 5 immunosuppresseurs, 9 agents hormonaux) ont été analysés, représentant 86 formes galéniques ou mode d’administration pour lesquels des recommandations de protection ciblées ont été formulées. 27% des principes actifs se sont révélés mutagènes et carcinogènes. 53% ne doivent pas être manipulés par des femmes enceintes ou voulant le devenir du fait de leur toxicité pour la reproduction. 54% des produits analysés présentent un pouvoir irritant pour la peau et pour le système respiratoire. En pratique, cela signifie que 25% des comprimés ou dragées devraient être broyés de façon centralisée à la Pharmacie. 38% des lyophilisats et 17% des solutions intraveineuses analysées devraient être également reconstitués de manière centralisée à la Pharmacie. En conclusion, le développement d’une méthode standardisée d’évaluation de la toxicité des produits thérapeutiques en fonction de leur forme galénique et du type d’administration a permis d’identifier les produits potentiellement dangereux et d’édicter des recommandations uniformes et applicables pour tout le personnel hospitalier.


LEXIQUE

Institutions

ASHP: American Society of Hospital Pharmacists (USA) BOPA: British Oncology Pharmacy Association (UK) CFST: Commission fédérale de coordination pour la sécurité au travail (CH) EU-OSHA : European Agency for Safety and Health at Work (EU) FDA : Food and Drug Administration (USA) HUG: Hôpitaux Universitaires de Genève (CH) IARC : International Agency for Research on Cancer INRS : Institut National de Recherche et de Sécurité (F) NHS: National Health Service (UK) NIOSH: National Institute for Occupational Safety and Health (USA) OMS: Organisation Mondiale de la Santé OSHA : Occupational Safety and Health Administration (USA) SUVA/ CNA: Schweizerische Unfallversicherungsanstalt (ou Caisse Nationale suisse d’assurance en cas d’Accident) (CH) Lois LAA : Loi fédérale sur l’assurance accident (CH) LChim : Loi fédérale sur les produits chimiques (CH) LPTh: Loi fédérale sur les médicaments et les dispositifs médicaux (CH) MSST : Appel aux médecins du travail et autres spécialistes de la sécurité (CH) OChim : Ordonnance relative à la loi fédérale sur les produits chimiques (CH) OLT : Ordonnances relatives à la loi sur le travail (CH) OPA: Ordonnance sur la prevention des accidents et des maladies professionnelles (CH) Sources d’information MSDS: Material Safety Data Sheet


TABLE DES MATIERES

1. INTRODUCTION..................................................................................................................7 2. PROTECTION DES TRAVAILLEURS : EXIGENCES LÉGALES .................................8

2.1 EN SUISSE .......................................................................................................................8 2.2 EN EUROPE......................................................................................................................9 2.3 AUX ETATS-UNIS : ...........................................................................................................9 2.4 EXIGENCES DOCUMENTAIRES..........................................................................................10

2.4.1 Material Safety Data Sheet (MSDS) ......................................................................10 2.4.2 Phrases de risque et de sécurité............................................................................11

3. RISQUES LIES A LA MANIPULATION DE PRODUITS TOXIQUES ...............................12 3.1 QUELS RISQUES ? ..........................................................................................................12

3.1.1 Carcinogénicité .....................................................................................................12 3.1.2 Mutagénicité et génotoxicité...................................................................................13 3.1.3 Toxicité pour la reproduction..................................................................................13 3.1.4 Pouvoir irritant ou allergisant..................................................................................14 3.1.5 Autres symptômes .................................................................................................14

3.2 QUELLES VOIES D’ABSORPTION ? ...................................................................................14 3.2.1 Exposition par inhalation ........................................................................................14 3.2.2 Exposition cutanée.................................................................................................15 3.2.3 Exposition par ingestion .........................................................................................15

3.3 QUELS PRODUITS THÉRAPEUTIQUES ? ............................................................................15 3.4 QUELLES FORMES GALÉNIQUES ?...................................................................................16 3.5 QUELLES MANIPULATIONS ? ...........................................................................................16

3.5.1 Reconstitution et dilution ........................................................................................16 3.5.2 Broyage des comprimés ou dragées .....................................................................16 3.5.3 Manipulation des excrétas .....................................................................................16 3.5.4 Manipulation de flacons de médicaments ..............................................................17 3.5.5 Casse et accidents.................................................................................................17 3.5.6 Evacuation des déchets et du linge souillés ..........................................................17

3.6 QUELS PROFESSIONNELS? .............................................................................................17 3.7 RESUME D’EVALUATION DES RISQUES.............................................................................18

4. EVALUATION DES RISQUES ET MESURES DE PROTECTION ...................................19 4.1 IDENTIFICATION DES PRODUITS À RISQUE ........................................................................19 4.2 EVALUATION DES RISQUES .............................................................................................19

4.2.1 Pouvoir carcinogène ..............................................................................................20 4.2.2 Pouvoir mutagène ..................................................................................................20 4.2.3 Pouvoir tératogène ou toxique pour la reproduction ..............................................20 4.2.4 Pouvoir irritant ........................................................................................................21

4.3 EVALUATION DU NIVEAU D’EXPOSITION ...........................................................................21 4.4 MESURES DE PROTECTION..............................................................................................22

4.4.1 Applicabilité des mesures ......................................................................................23 5. ELABORATION D’UNE METHODE D’EVALUATION DES RISQUES LIES A LA MANIPULATION DE PRODUITS POTENTIELLEMENT TOXIQUES ET MESURES DE PROTECTION........................................................................................................................24

5.1 CONTEXTE .....................................................................................................................24 5.2 PROBLÉMATIQUE RENCONTRÉE AUX HÔPITAUX UNIVERSITAIRES DE GENÈVE (HUG) ........24

Cas No 1: administration de cytostatiques oraux par sonde entérale.............................24 Cas No 2: Grossesse et personnel soignant...................................................................24 Cas No 3: Dose pédiatrique et retour à domicile ............................................................25 Cas No 4: Colis avec flacons abîmés .............................................................................25


5.3 OBJECTIF.......................................................................................................................25 5.4 METHODE.......................................................................................................................26

5.4.2 Sources d’information utilisées ..............................................................................26 5.4.3 Signalétique utilisée ...............................................................................................26 5.4.4 Algorithme décisionnel ...........................................................................................27 5.4.5 Pondération selon les risques de contact ..............................................................27 5.4.6 Evaluation de la toxicité chronique........................................................................29 5.4.7 Evaluation de la toxicité aigue................................................................................30 5.4.8 Mesures de protection générales...........................................................................32 5.4.9 Evaluation du pouvoir tératogène ou toxique pour la reproduction........................33

5.5 RESULTATS ................................................................................................................34 5.5.1 Résultats généraux ................................................................................................34 5.5.2 Résultats par classes thérapeutiques ....................................................................35 5.5.3 Tableau final des mesures de protection par produit .............................................36

5.6 DISCUSSION DES RESULTATS ET PERSPECTIVES..............................................................39 5.6.1 Mise en application aux HUG.................................................................................39 5.6.2 Comparaison avec la littérature .............................................................................39 5.6.3 Discussion des résultats par classe thérapeutique ................................................40 5.6.4 Discussion et perspectives liées à la méthode ......................................................42

6. CONCLUSION ...................................................................................................................45 7. REFERENCES...................................................................................................................46 8. ANNEXES..........................................................................................................................51

8.1 PHRASES DE RISQUE ET DE SÉCURITÉ .............................................................................51 8.2 TABLEAU DES RÉSULTATS ..............................................................................................55


1. INTRODUCTION Les médicaments sont des substances actives agissant de manière curative ou préventive sur les maladies. Des effets indésirables leur sont couramment associés. Le personnel travaillant en milieu de soins est exposé à des concentrations sub-thérapeutiques de ces médicaments de façon régulière dans le cadre de son activité. La contamination par exposition professionnelle ne doit pas être négligée. Elle est sans aucune commune mesure avec celle provoquée par l’administration thérapeutique des médicaments, mais il est clairement admis qu’une absorption de ces produits dans l’organisme des manipulateurs peut s’effectuer par voie respiratoire et/ou digestive (production d’aérosols liquides ou solides au cours des préparations) ou par voie cutanée (contact cutanéo-muqueux direct lors de la préparation ou de l’administration des produits, lors de l’élimination d’excrétas de patients traités, lors de casse ou d’accident). Les effets toxiques de ces produits peuvent se manifester rapidement sous forme de réaction d’irritation ou d’allergie (toxicité immédiate ou aigue) ou peuvent apparaître des années après sous forme de mutation génétique, de cancers ou de toxicité pour la reproduction (toxicité chronique ou retardée). Alors que les effets bénéfiques des médicaments surpassent généralement leurs effets indésirables chez les patients malades, l’exposition du personnel hospitalier à ces mêmes risques, sans aucun bénéfice thérapeutique, n’est pas acceptable. Les risques liés à la manipulation de produits comme les cytostatiques parentéraux utilisés en chimiothérapie sont clairement identifiés et des mesures de protection précises sont définies. Il existe néanmoins d’autres produits potentiellement toxiques en milieu hospitalier qui ne sont pas toujours identifiés comme tels et pour lesquels il n’existe pas de recommandations claires. Il est donc nécessaire de développer une méthode d’identification et d’évaluation de risques applicable à tout médicament et permettant d’édicter des recommandations de protection efficaces et uniformes pour le personnel hospitalier manipulant des produits potentiellement toxiques.


2. PROTECTION DES TRAVAILLEURS : EXIGENCES LÉGALES

2.1 En Suisse La Loi fédérale sur les médicaments et les dispositifs médicaux (LPTh) réglemente la sécurité des patients et la qualité du produit thérapeutique mais ne mentionne rien au sujet de la protection des manipulateurs, si ce n’est l’obligation d’appliquer les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF). L’art. 6 de la Loi sur le travail dans l’industrie, l’artisanat et le commerce stipule que l’employeur est tenu de prendre toutes les mesures pour protéger la santé de ses employés. L’art. 82 de la Loi fédérale sur l’assurance-accident (LAA) oblige l’employeur à prendre des mesures pour prévenir les maladies et accidents professionnels ainsi qu’à faire collaborer ses employés à ces mesures de prévention. L’art. 6 de l’Ordonnance sur la prévention des accidents et des maladies professionnelles (OPA) mentionne que l’employeur a l’obligation d’informer ses employés des risques auxquels ils sont exposés dans l’exercice de leur profession. L’art. 44 recommande que lorsque des substances nocives sont manipulées, les mesures de protection qu’exigent les propriétés de ces substances soient appliquées. Quant à l’art. 49, il délègue à la SUVA la tâche de surveiller l’application des prescriptions sur la prévention des accidents professionnels. L’art.13 de l’Ordonnance sur la protection de la maternité protège les femmes enceintes d’une exposition à des substances dangereuses. Il cite par exemple comme substances qui pourraient être préjudiciables à la mère ou à l’enfant, les substances caractérisées par une phrase de risque R40, R45, R46, R49 et R61 (voir chap. 2.4.2). L’art. 16 recommande que les femmes enceintes ou qui allaitent ne soient pas affectées à des postes de travail où une exposition à des substances dommageables pour le fœtus ne peut être exclue. Les art. 62 et 63 de la 1ère Ordonnance relative à la loi sur le travail (OLT1 du 10.05.00) exige de l’employeur qu’il informe les femmes enceintes ou qui allaitent, exerçant une activité préjudiciable à leur santé ou à celle de leur enfant, des risques et des mesures de protection à appliquer. Les art. 3 et 5 de la 3eme Ordonnance relative à la loi sur le travail (OLT3 du 18.08.93) mentionne qu’une enquête doit être menée par la médecine du travail si des éléments font apparaître que l’activité exercée par un travailleur porte atteinte à sa santé. Tout employé doit être instruit sur les risques auxquels il peut être exposé lors de son entrée en service. La directive relative à l’appel aux médecins du travail et autres spécialistes de la sécurité au travail (MSST) édictée par la Commission fédérale de coordination pour la sécurité au travail (CFST) concrétise l’obligation qui incombe à l’employeur de faire appel à des spécialistes de la sécurité du travail et les mesures destinées à promouvoir la prévention systématisée des accidents et maladies professionnelles et la protection de la santé. Le Conseil fédéral a décidé que la Caisse nationale suisse d’assurance en cas d’accidents (CNA ou SUVA) conserve son statut actuel d’établissement de droit public indépendant en charge d’un domaine d’activité particulier (monopole partiel). La SUVA est le


principal organe d’exécution en matière de prévention des accidents et des maladies professionnelles (sécurité au travail). La SUVA a publié en 2004 la brochure « Sécurité dans l’emploi des cytostatiques »(1) décrivant les risques et les mesures de protections à appliquer pour la manipulation des produits cytostatiques. Les cytostatiques y sont définis comme des « substances qui inhibent la croissance cellulaire » La SUVA recommande que les femmes enceintes ou qui allaitent ne soient pas occupées à la fabrication, à la reconstitution, à l’administration et à l’élimination de cytostatiques. Il est également recommandé de ne pas affecter à ces activités des femmes qui désirent concevoir. 2.2 En Europe En Europe, le cadre législatif est établi au travers d’une série de Directives européennes basées sur l’art. 137 du Traité européen. La Directive 89/391/CEE pose les principes généraux de protection des travailleurs et de responsabilités de l’employeur. La Directive 92/85/CEE traite de la protection professionnelle des femmes enceintes, allaitant ou nouvellement accouchées. L’European Agency for Safety and Health at Work a pour mission de collecter, d’analyser et de promouvoir la santé et la sécurité au travail afin de rendre les places de travail européennes plus sûres, plus saines et plus productives et en particulier de promouvoir une culture efficace de prévention. Concernant la manipulation des produits potentiellement dangereux, l’agence se réfère aux recommandations de l’American Society of Hospital Pharmacists.(2)

2.3 Aux Etats-Unis : L’Occupational Safety and Health Administration (OSHA) du Département américain du Travail a pour mission d’assurer la sécurité et la santé des travailleurs américains. La section VI, chapitre 2 du manuel technique de l’OSHA décrit de façon très détaillée comment contrôler l’exposition professionnelle aux produits dangereux (« hazardous drugs »). Ce manuel décrit les critères permettant d’identifier un produit dangereux, discute les équipements et les recommandations à fournir aux travailleurs, mentionne les obligations de surveillance médicale des travailleurs et liste quelques « hazardous drugs ».(3)

Le National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) du Département américain de la santé a également publié un document intitulé « Preventing occupational exposures to antineoplastic and other hazardous drugs in health care settings ». Il y est aussi discuté des risques liés à la manipulation de produits dangereux et des recommandations à donner aux professionnels. Ce document propose une liste intéressante de médicaments devant être manipulés comme des « hazardous drugs ».(4)

L’American Society of Hospital Pharmacists (ASHP) a été la première instance à parler d’« hazardous drugs ». C’est sur la base de ses recommandations que les conseils de l’OSHA et du NIOSH ont été établis. Les « ASHP guidelines on handling hazardous drugs » sont des références en la matière.(2)


Tableau 1 : Principales lois et recommandations Suisse Europe USA Prévention et protection de la santé des travailleurs

• Loi sur le travail • LAA • OPA

• Traité européen • Directive

89/391/CEE

Protection de la maternité

• Ord. protection de la maternité

• OLT1

• Directive 92/85/CEE

Responsabilités de la médecine du travail

• OLT3 • MSST

• Dépend des Etats

Non recherché

Organe d’exécution/ de promotion de la santé au travail

• SUVA • European Agency for Safety and Health at Work (EU-OSHA)

• NIOSH

Recommandations pour la manipulation des produits cytostatiques

• SUVA (SUVA) • Se réfère à ASHP • OSHA • NIOSH • ASHP

Notion de « hazardous drugs »

NON OUI OUI

• Voir lexique en p.4 pour les abréviations • Lois suisses http://www.admin.ch, SUVA http://www.suva.ch/fr/, Lois européennes http://eur-lex.europa.eu/fr/index.htm, EU-OSHA http://osha.europa.eu/,OSHA http://www.osha.gov/, NIOSH http://www.cdc.gov/niosh/

Il est intéressant de souligner la différence de traitement au niveau légal entre les médicaments et les produits chimiques. Que ce soit en Suisse, en Europe ou aux USA, de nombreuses lois traitent des précautions à prendre pour la manipulation, l’étiquetage, la distribution des produits chimiques ainsi que les limites d’exposition et les protections à appliquer avec ces mêmes produits. Des listes exhaustives de produits chimiques avec leurs classes de toxicité sont publiées. Des Occupational Exposure Limits (OEL) sont également exigées au niveau européen pour les substances chimiques mais pas pour les médicaments.(5)

Pour la Suisse, la SUVA a publié une brochure intitulée « Valeurs limites d’exposition aux postes de travail 2007 ». Elle ne concerne que les produits chimiques. 2.4 Exigences documentaires

2.4.1 Material Safety Data Sheet (MSDS) Les MSDS sont des documents exigés aux Etats-Unis par l’OSHA dans le but d’assurer que les risques liés à tout produit fabriqué ou importé aux Etats-Unis soient évalués et que les informations concernant ces risques soient transmis aux employeurs et aux employés. L’OSHA spécifie quels sont les éléments spécifiques qui doivent être contenus dans ces MSDS (données physico-chimiques, réactivité, toxicité, premiers secours, conservation, traitement des déchets, équipements de protection, procédures en cas d’accident, effets sur l’environnement etc.) Ces documents sont destinés aux employeurs et aux employés qui sont exposés à des produits dangereux sur leur lieu de travail ainsi qu’aux équipes d’urgences. Ils sont exigés aux Etats-Unis pour les produits chimiques mais également pour les médicaments. Ils sont fournis par les fabricants et peuvent porter sur le principe actif seul ou sur la spécialité commerciale. Les MSDS peuvent être obtenus sur différents sites web qui leur sont dédiés (détails sur http://www.ilpi.com/msds/) ou par les fabricants.


http://www.admin.ch/

http://www.suva.ch/fr/

http://eur-lex.europa.eu/fr/index.htm

http://osha.europa.eu/

http://www.osha.gov/

http://www.cdc.gov/niosh/

http://www.ilpi.com/msds/

Au niveau européen, les Directives 67/548/EEC et 99/45/EEC exigent des producteurs de substances dangereuses de la Communauté européenne de fournir aux utilisateurs industriels et professionnels des informations détaillées sur la sécurité, les dangers pour la santé humaine et l’environnement de leurs produits. En Suisse, Swissmedic n’exige pas de document de type MSDS pour les médicaments devant être enregistrés. Si les risques liés à l’utilisation d’un produit chez un patient doivent être clairement décrits (effets indésirables et données précliniques), les risques pour les professionnels ne sont pas exigés.

2.4.2 Phrases de risque et de sécurité Les directives européennes 67/548/CEE et 1999/45/CEE et les directives ultérieures les modifiant recommandent l’utilisation des phrases de risques (R phrases) et des phrases de sécurité (S phrases) pour caractériser les risques liés à la manipulation d’une substance chimique. Les phrases de risque doivent figurer sur l’étiquetage des substances et préparations chimiques dangereuses, mais cette recommandation ne concerne pas les médicaments.(6)

La nouvelle Loi fédérale sur les produits chimiques (LChim) et son Ordonnance (OChim) se réfèrent également pour identifier les produits dangereux aux phrases de risque (R phrases). Les phrases de risque et de sécurité relatives aux principes actifs médicamenteux figurent généralement dans les MSDS. La signification des phrases de risque et de sécurité se trouve en Annexe 8.1.


3. RISQUES LIES A LA MANIPULATION DE PRODUITS TOXIQUES

La prise de conscience que des produits pharmaceutiques pouvaient être à risque biologique ou chimique pour les manipulateurs est récente. L’attention a surtout été portée sur les risques liés aux cytostatiques. Plusieurs études ont été réalisées, prouvant la contamination du personnel manipulant des produits toxiques. Les premières études portaient sur des travailleurs à risque dans l’industrie. Il a ainsi été démontré que les urines de travailleurs dans des entreprises de caoutchouc présentaient des activités mutagènes significativement plus élevées que le groupe contrôle, composé d’employés de bureau.(7) Ensuite des études ont été effectués sur du personnel reconstituant des cytostatiques. Les tests de mutagénicité urinaire se sont révélés positifs chez les personnes n’appliquant pas de mesures de protection adéquates.(8)

Plus récemment, une étude longitudinale sur 3 ans en Allemagne a testé la présence de différents cytostatiques dans les urines de pharmaciens et de techniciens préparant les produits dans une unité de reconstitution centralisée de cytostatiques. Plus de la moitié des personnes testées présentaient un résultat positif, malgré l’application de mesures de protection.(9 ;10)

La mise en évidence d’une corrélation entre l’exposition aux cytostatiques et les signes d’intoxication reste difficile. En effet, de nombreuses études impliquent des méthodes biologiques non sélectives peu sensibles pour monitorer l’exposition occupationnelle et aucun marqueur biologique n’a été reconnu comme universel.(4 ;11) Par exemple, une étude a montré de nombreux faux positifs dans des essais de mutagénicité urinaire effectués sur des échantillons de personnes non exposées à des produits cytostatiques.(12 ;13) Une autre étude a été menée en France sur l’exposition aux cytostatiques du personnel hospitalier en mesurant différents paramètres biologiques urinaires et n’a pas montré d’évidence claire de contamination. L’auteur en a conclu que la recherche de cytostatiques urinaires ne permet pas de surveiller la population exposée en dehors de contaminations franches.(14)

Malgré ces résultats parfois contradictoires, il ne fait plus aucun doute que les employés manipulant des produits toxiques tels les cytostatiques courent le risque d’une exposition et d’une contamination par ces produits si aucune mesure de protection n’est prise. Au vu des conséquences que cela peut impliquer, le principe de précaution doit prévaloir. 3.1 Quels risques ? La toxicité retardée ou chronique est secondaire à une exposition prolongée ou répétée et à une succession de micro-absorptions. Elle englobe les effets mutagènes, carcinogènes et les risques pour la reproduction.

3.1.1 Carcinogénicité Carcinogène ou cancérogène se dit d’une substance pouvant provoquer le cancer. La cancérisation est un processus complexe, très long, demandant un temps de latence souvent considérable. L’origine professionnelle de cancers serait fortement suspectée dans 4 à 8.5% des cas en France.(15) Prouver le lien entre l’apparition de cancers et la manipulation de produits carcinogènes n’est pourtant pas chose aisée. Les quelques études ayant analysé les risques de développement de cancer chez des travailleurs exposés à des produits cytostatiques sont contradictoires.(16)


Certaines études rétrospectives ont montré une légère augmentation du risque de cancers de la peau et de lymphomes non-hodgkiniens chez des techniciens en pharmacie ayant manipulé des produits carcinogènes.(17) Une augmentation des cas de leucémie chez des personnes travaillant avec des cytostatiques a également été mise en évidence dans une étude danoise.(18)

3.1.2 Mutagénicité et génotoxicité Mutagène se dit d’une substance susceptible de produire des altérations du matériel génétique d’une cellule, entraînant une modification durable de certains caractères du fait de la transmission héréditaire de ce matériel génétique. Génotoxique traduit également la capacité d'une substance de compromettre l'intégrité du génome. Les mutations qui surviennent dans le génome aboutissent parfois à l’initiation d’un processus cancéreux. Mutagénicité et carcinogénicité sont donc souvent liés. Les effets sur l’organisme des substances génotoxiques peuvent être évalués par l’observation d’aberrations chromosomiques (CA), d’échanges de chromatides-sœur (SCE), ou de micronucleis (fragments d’ADN) dans les lymphocytes sanguins périphériques.(1)

Des fréquences plus élevées de CA et de SCE dans les lymphocytes périphériques ont été détectées dans plusieurs études chez des infirmières manipulant des agents cytostatiques. Mais il faut être prudent dans l’interprétation de ces résultats car ces augmentations de SCE n’étaient pas statistiquement significatives dans deux de ces études.(19:20;21) Malgré tout, quand toutes les données sont considérées, une évidence d’augmentation des risques de génotoxicité chez les travailleurs exposés semblent se dessiner.4)

Une autre étude plus récente n’a au contraire pas montré de différences significatives dans le taux de SCE entre des pharmaciens et des techniciens manipulant des cytostatiques et un groupe contrôle. Ces résultats peuvent certainement être mis en corrélation avec le fait que ces professionnels appliquaient les mesures de protection recommandées.(22)

Ainsi, bien que l’on ne possède pas aujourd’hui de preuve que les risques de génotoxicité se traduisent en une incidence augmentée de tumeurs secondaires, le principe de précaution prévaut.

3.1.3 Toxicité pour la reproduction La toxicité pour la reproduction comprend l’altération des fonctions ou de la capacité de reproduction chez l’homme ou la femme et l’induction d’effets néfastes non héréditaires sur la descendance.(23)

De nombreuses études décrivent une association entre exposition à des anticancéreux et effets sur la reproduction. Les principaux effets mis en évidence sont des cas de fausses couches, de petits poids à la naissance et d’anormalités congénitales.(1)

Une étude cas témoin chez des infirmières a associé la manipulation de cytostatiques avec des malformations chez le fœtus mais pas avec des avortements spontanés.(24) Une autre étude cas témoin sur 7 ans dans 17 hôpitaux finlandais a mis en évidence un risque statistiquement significatif de perte fœtale chez des professionnelles exposées aux cytostatiques.(25) Une étude de cohorte sur des infirmières de 4 hôpitaux français a noté que le taux d’avortements spontanés était significativement plus grand chez les infirmières exposées à des produits cytostatiques.(26)

Dans une autre étude de cohorte, il n’a par contre pas été montré d’augmentation des risques de fausses-couches, de malformations, de petits poids de naissance ou de naissances prématurées chez des infirmières manipulant des produits antinéoplasiques durant leurs grossesses. Mais le degré d’exposition de ces infirmières était plus bas que dans les études précédentes, puisque qu’elles appliquaient les mesures de protection recommandées pour les départements d’oncologie danois. Cela tend à prouver l’efficacité des mesures de protection.(18)


http://fr.wikipedia.org/wiki/Substance

http://fr.wikipedia.org/wiki/G%C3%A9nome

Les effets sur la spermatogenèse chez l’homme n’ont pas fait l’objet d’étude spécifique, mais certains médicaments ont montré un effet néfaste sur la reproduction masculine.(27)

3.1.4 Pouvoir irritant ou allergisant Les allergies de contact aux médicaments topiques et au matériel de pansements représentent une part importante de réactions d’irritation ou de sensibilisation survenant au cours de la vie professionnelle. Les produits mis en cause sont le plus souvent des antibiotiques ou des désinfectants.(28;29;30) Les réactions locales comprennent des irritations cutanées ou des muqueuses, des dermites de contact et des eczémas allergiques et sont secondaires au contact direct entre le médicament et la barrière cutanéo-muqueuse. De nombreux cytostatiques ont également des propriétés irritantes pour la peau. Les injections para-veineuses et les piqûres accidentelles peuvent être responsables de nécroses cutanées plus ou moins graves.(27;31)

3.1.5 Autres symptômes Des troubles systémiques tels que céphalées, vertiges ou nausées ont également été décrits lors de surexposition aigue à des produits cytostatiques.(32;33)

3.2 Quelles voies d’absorption ? Les risques pour le personnel travaillant avec des produits potentiellement toxiques sont fonction de la toxicité intrinsèque du produit, mais aussi du type et de la durée d’exposition. Les principales voies d’exposition sont : - l’inhalation de poussières ou d’aérosols - l’absorption cutanée - l’ingestion

3.2.1 Exposition par inhalation L’exposition par inhalation peut être suspectée à partir du moment où une contamination de l’air est mise en évidence. Une évaluation de l’exposition externe des travailleurs peut être faite par des mesures effectuées dans l’air ambiant. Une étude a par exemple mesuré le taux de méthotrexate présent dans l’air ambiant et dans les urines de professionnels manipulant ce produit. Les résultats étaient positifs pour les deux mesures.(34) Des taux importants de fluorouracile et de cyclophosphamide ont également été détectés dans des prélèvements d’air effectués dans des cliniques où les cytostatiques étaient manipulés sans précautions particulières.(35)

Il existe pour les produits chimiques une limite d’exposition occupationnelle (OEL) qui représente la quantité ou la concentration limite à laquelle un travailleur peut être exposé. (36) Comme jusqu’à présent peu de résultats de mesures de cytostatiques dans l’air ont été publiés et que les études épidémiologiques ne comportent pas de mesures d’exposition, il n’est pas possible d’établir une corrélation dose-effet qui permettrait de proposer des valeurs limites d’exposition pour les médicaments.(1)

Il n’existe pas non plus de données permettant d’évaluer la volatilité d’un principe actif médicamenteux au sein de sa spécialité galénique. La volatilité de la substance pure n’est souvent même pas indiquée dans les MSDS.


3.2.2 Exposition cutanée L’exposition cutanée peut être définie comme la quantité de substance chimique en contact avec la couche externe de la peau et qui pourrait être disponible pour une absorption cutanée ou pour produire un effet sur la surface de la peau. Fort heureusement, la peau représente une barrière efficace à la pénétration de substances étrangères. L’exposition cutanée sur le lieu de travail peut résulter d’un contact direct avec les contaminants, d’un dépôt de particules par aérosolisation ou d’un contact de la peau avec une surface contaminée.(37)

Plusieurs études ont montré l’importance de la contamination des surfaces de travail et donc le risque pour les travailleurs d’être exposés à un contact cutané avec des produits dangereux.(38;11) L’évaluation de la contamination durant les manipulations peut se faire par échantillonnage de surface après utilisation d’un marqueur comme la quinine.(39)

L’absorption percutanée de substances chimiques se fait par diffusion passive à travers la peau, et est influencée par le site de peau en contact, l’hydratation de la peau, son épaisseur et son intégrité ainsi que par la taille de la molécule et sa lipophilicité.(40;41;42;43)

Il faut donc connaître tous ces paramètres pour pouvoir évaluer le risque de pénétration cutanée d’un médicament donné chez une personne donnée. Des modèles de pénétration cutanée in vitro ont été développés et peuvent être utilisés.(44;45;46;47)

3.2.3 Exposition par ingestion La contamination des mains a pu également être associée à un risque d’exposition par ingestion, par transfert des contaminants présents sur la main vers la bouche.(48) La présence d’aliments ou de cigarettes dans les lieux où des cytostatiques étaient manipulés représente également un risque d’ingestion accidentelle.(3)

3.3 Quels produits thérapeutiques ? L’attention a jusqu’à présent surtout été portée sur les médicaments cytostatiques utilisés pour le traitement du cancer et la plupart des listes répertoriant les produits toxiques ne concerne que ceux-ci.(49) Il est cependant clair que de nombreux autres agents ont un profil de toxicité préoccupant. C’est ce qui a motivé l’American Society of Hospital Pharmacists (ASHP) à définir une classe de produit sous le terme « hazardous drugs » et à publier un bulletin d’assistance sur la manipulation de ces médicaments.(2)

Les «hazardous drugs » sont définis comme des médicaments connus ou suspectés de causer des effets indésirables sur la santé par une exposition sur le lieu de travail ; sont inclus notamment des médicaments utilisés dans le traitement des cancers, des médicaments antiviraux, des hormones et quelques médicaments issus du génie génétique. (4)

Le NIOSH définit les « hazardous drugs » comme des médicaments ayant au moins l’une de ces 6 caractéristiques : - carcinogène - tératogène ou toxique pour le développement - toxique pour la reproduction - toxique pour des organes à faible dose - génotoxique - structure ou profil toxicologique d’une nouvelle substance qui ressemble à une substance connue pour être toxique selon les critères ci-dessus (4)


3.4 Quelles formes galéniques ? La prise de conscience des dangers liés à la manipulation de produits cytotoxiques s’est surtout faite pour les produits parentéraux. Une étude a montré en effet que les taux d’exposition sont différents pour les substances solides et liquides, ces dernières exposant significativement plus le manipulateur.(50)

A l’inverse, certains principes actifs sont identifiés comme dangereux mais ne représentent pas un risque sérieux de toxicité pour l’utilisateur en raison de leur dosage ou de leur forme galénique (p. ex : comprimés enrobés ou capsules intactes). Mais il faut être prudent car ces formes galéniques peuvent en revanche poser problèmes si elles sont modifiées (p. ex. capsules ouvertes ou comprimés broyés).(4;51)

Il ne faut donc pas négliger les formes orales de produits toxiques et des informations claires doivent être données au patient ainsi qu’au personnel soignant concernant les mesures à prendre pour se protéger lors de leur manipulation ou d’une exposition accidentelle.(52)

Des recommandations détaillées ont par exemple été émises par la British Oncology Pharmacy Association (BOPA) pour la bonne prise en charge des patients recevant des médicaments anticancéreux per os.(53)

3.5 Quelles manipulations ? L’exposition à des produits potentiellement toxiques peut se faire lors de nombreuses manipulations de médicaments à l’hôpital.(3;4) Une étude a prouvé l’exposition cutanée du personnel soignant à la cyclophosphamide lors de diverses tâches courantes en milieu hospitalier, dont celles décrites ci-dessous.(37)

3.5.1 Reconstitution et dilution Les risques de contamination lors des manipulations nécessaires à la préparation et à l’administration de produits intraveineux ont été mis en évidence dans une étude employant une technique de simulation.(54)

Les manipulations pouvant conduire à la formation d’aérosols solides ou liquides sont nombreuses. La reconstitution d’un lyophilisat ou la dilution d’un liquide, de même que l’ouverture d’ampoules en verre peut être source de projection. Le retrait d’une aiguille hors d’un bouchon peut provoquer un appel d’air et une éventuelle aérosolisation du produit. Le transfert de liquide à l’aide d’une seringue ou le branchement d’une tubulure sur une poche de perfusion peuvent engendrer un écoulement de produit. La purge de l’air hors d’une tubulure ou d’une seringue peut conduire à l’écoulement de gouttelettes.

3.5.2 Broyage des comprimés ou dragées Dans une étude, il a été démontré la présence de particules de substance active dans l’air autour du mortier utilisé pour broyer des comprimés de melphalan.(51) Le broyage de comprimés et l’ouverture de capsules sont donc des manipulations comportant un risque d’exposition aux produits les composant.

3.5.3 Manipulation des excrétas La manipulation des excrétas ou des fluides corporels de patients traités par des produits toxiques représentent également un risque d’exposition pour le personnel soignant. En effet, il a été clairement démontré que les urines de patients traités par des cytostatiques contenaient des taux élevés de ces produits ou de leurs métabolites.(12;16)


3.5.4 Manipulation de flacons de médicaments Une autre problématique concerne la face extérieure des flacons de médicaments, fréquemment contaminés par la substance qu’ils contiennent et dont la manipulation sans gants représente à elle seule un risque d’exposition pour le personnel. Les fabricants devraient prévenir ce risque en améliorant et validant leurs systèmes de nettoyage des flacons avant la distribution de leurs produits.(48;55;56)

3.5.5 Casse et accidents Les risques liés à des accidents (projections cutanée et oculaire, bris de flacons, contaminations accidentelles de surfaces) ne doivent pas être négligés. Ils méritent d’être pris en considération du fait de l’exposition importante qu’ils entraînent.(57;58)

3.5.6 Evacuation des déchets et du linge souillés Les traitements de matériel et de linge souillés, de même que de déchets contaminés sont également des actes pouvant exposer le personnel.(13)

3.6 Quels professionnels? De nombreux corps de métier sont confrontés à la manipulation de substances toxiques ou de matériel contaminés au sein d’un hôpital : infirmiers,(18) médecins,(59) pharmaciens et techniciens,(34) transporteurs, employés de voirie, nettoyeurs etc. Les patients et leurs proches peuvent également être concernés.(4) Pour chacun des recommandations et des mesures de protection adaptées doivent être proposées.


3.7 Résumé d’évaluation des risques Tableau 2 : Evaluation de risques liés à la manipulation de produits toxiques

Evaluation des risques Commentaires Toxicité Carcinogénicité

Mutagénicité Toxicité pour la reproduction Sensibilisation Irritation Autres symptômes

Toxicité chronique Toxicité aigue

Voies d’absorption Transcutanée Inhalation Ingestion

Voie principale Voie secondaire Voie secondaire

Formes galéniques Liquides Lyophilisats Comprimés, capsules Aérosols

Surtout risque de pénétration cutanée Surtout risque d’inhalation Risques augmentés si broyés ou ouvertes Risques d’inhalation et de pénétration cutanée

Types de manipulation Reconstitution de lyophilisats Dilution de liquides Broyage de comprimés Ouverture de capsules Manipulation flacons contaminés Elimination des excrétas Elimination du matériel souillé

Risque de projection de gouttelettes ou de particules de poudre Contamination de surface et de l’air ambiant Risques de contact cutané essentiellement

Niveau d’exposition Temps de contact Fréquence de contact Caractéristiques physico-chimiques du produit Caractéristiques de la peau Mesures de protection appliquées

Permettent le calcul de l’ICC (chap. 4.3) Peuvent être évaluées par tests en laboratoire Difficilement évaluable Peuvent être évaluées par questionnaire

Mesures de protection Mesures techniques Mesures organisationnelles Protections personnelles Surveillance par médecin du travail

Flux laminaires ou isolateurs Techniques de travail Gants, masque, lunettes, blouse Contrôles de santé réguliers


4. EVALUATION DES RISQUES ET MESURES DE PROTECTION

Le degré d’absorption d’un produit sur le lieu de travail et ses conséquences sur chaque individu sont difficiles à évaluer et il n’est pas aisé d’établir des degrés de sécurité d’exposition. Il est ainsi essentiel de minimiser l’exposition à tous les produits potentiellement dangereux.(3)

Plusieurs organisations gouvernementales ou professionnelles ont édicté des recommandations pour la manipulation des produits cytotoxiques et parfois d’autres produits potentiellement dangereux. Le développement d’un programme de prévention et de sécurisation pour les employés confrontés à la manipulation de produits thérapeutiques dangereux à l’hôpital se base sur l’identification des produits à risque, l’évaluation du degré de risque et l’élaboration de recommandations de mesures de protection. 4.1 Identification des produits à risque Dans la littérature, on trouve peu de listes nommant les produits et spécialités pharmaceutiques devant être considérés comme dangereux. Seul le NIOSH publie une liste de principes actifs à considérer comme « hazardous drugs ».(4)

La brochure de la SUVA induit quant à elle une confusion puisqu’il apparaît dans sa « classification des cytostatiques » des produits utilisés dans les traitements des cancers, mais n’étant pas des cytostatiques au sens strict et/ou n’exposant pas les manipulateurs à des risques carcinogènes, mutagènes ou toxiques pour la reproduction.(1)

Afin d’identifier les médicaments représentant un risque lors de leur manipulation, chaque institution devrait créer sa propre liste de produits à risque en rapport avec les spécialités pharmaceutiques et les pratiques en vigueur dans leurs établissements.(4;60) Tout nouveau produit devrait être considéré comme potentiellement à risque jusqu’à ce que des informations adéquates soient trouvées à son sujet.(3)

Pour identifier les produits à risque, le NIOSH recommande les outils documentaires suivants : - MSDS - Notice d’utilisation des produits - Recommandations sanitaires spéciales du fabricant, des autorités ou de groupes professionnels - Rapport et case-studies publiés dans des journaux professionnels - Autres recommandations utiles (4)

4.2 Evaluation des risques La toxicité chronique d’un produit se base sur : - son mécanisme d’action : la plupart des produits dangereux se lient directement au matériel génétique dans le noyau des cellules ou affectent la synthèse des protéines. - l’expérimentation sur des modèles animaux : de nombreuses études documentent le potentiel carcinogène, mutagène et tératogène sur des expérimentations animales. - des données chez l’homme aux concentrations thérapeutiques : le développement d’affections malignes peut être un effet indésirable au traitement chimiothérapeutique (leucémie, cancer de la vessie, lymphomes). Des aberrations chromosomiques peuvent également apparaître, tout comme des affections d’autres organes ou des risques de destruction de tissus en cas d’extravasation.(3)


4.2.1 Pouvoir carcinogène La carcinogénicité d’une substance est identifiée par les observations de tumeurs secondaires apparues chez des patients ayant reçu le médicament ainsi que sur l’expérimentation animale. L’ASHP recommande que tous les produits pharmaceutiques reconnus comme carcinogènes chez les animaux soient manipulés comme agents carcinogènes pour les humains.(2)

Il existe plusieurs systèmes de classification de la carcinogénicité des produits. Sur la base d’observations de tumeurs secondaires apparues chez des patients ayant reçus des doses thérapeutiques de médicaments, l’IARC, organisme placé sous la tutelle de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a proposé une classification de différents produits chimiques et/ ou thérapeutiques concernant leur carcinogénicité.(61)

Groupe 1 : L’agent est cancérogène pour l’homme Groupe 2A : L’agent est probablement cancérogène pour l’homme Groupe 2B : L’agent est un cancérogène possible pour l’homme Groupe 3 : L’agent ne peut être classé du point de vue de sa carcinogénicité pour l’homme Groupe 4 : L’agent est probablement non cancérogène pour l’homme. Ce groupe ne contient qu’une seule substance. C’est cette classification qui est le plus souvent citée dans la littérature. La SUVA par exemple s’y réfère.(1)

La Communauté européenne utilise une autre classification pour les produits chimiques cancérigènes et se réfère aux phrases de risques R40, R45, R49.(23)

4.2.2 Pouvoir mutagène Une majorité de produits cancérogènes présente également une activité mutagène sur certaines souches sélectionnées de bactéries utilisées par exemple dans les différents tests de Ames.(62) Le test d'Ames est un test biologique permettant de déterminer le potentiel mutagène d'un composé chimique. Il consiste à examiner si une substance chimique ou un agent physique est capable d'induire des mutations spécifiques chez différentes souches de Salmonella typhimurium. La Communauté européenne a également classé les produits chimiques mutagènes en 3 catégories et se réfère aux phrases de risques R46, R68.(23)

4.2.3 Pouvoir tératogène ou toxique pour la reproduction Pour de nombreuses substances, les risques réels pour la femme enceinte ou allaitant ne sont pas connus. Les données épidémiologiques sont rares et des études sur des patientes sont éthiquement impossibles à envisager. La toxicité pour la reproduction est le plus souvent testée sur les animaux. Les produits chimiques les plus préoccupants sont ceux qui sont toxiques pour la reproduction à des niveaux d’exposition qui ne donnent pas de signes de toxicité chez les futurs parents.(63)

Il n’existe plus de classification par catégories de grossesse en Suisse, mais la FDA y a encore recours : Catégorie A « Des études contrôlées chez la femme n'ont pas démontré de risque pour le foetus au cours du premier trimestre de la gestation; il n'y a pas d'évidence suggérant un risque au cours des trimestres ultérieurs et la possibilité d'un préjudice foetal semble peu vraisemblable. »


http://fr.wikipedia.org/wiki/Mutag%C3%A8ne

Catégorie B « Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas démontré de risque foetal, mais on ne dispose pas d'étude contrôlée chez la femme enceinte ou, alternativement, les études de reproduction chez l'animal ont montré un certain degré de toxicité (autre qu'une diminution de la fertilité) qui n'a pas été confirmé par des études contrôlées chez la femme cours du premier trimestre; il n'y a pas d'évidence suggérant un risque au cours des trimestres ultérieurs. » Catégorie C « Des études chez l'animal ont montré des effets indésirables pour le foetus (tératogénicité, embryotoxicité, ou autres) et il n'y a pas d'études contrôlées chez la femme ou, alternativement, les études chez la femme ou chez l'animal ne sont pas disponibles. Dans ces conditions, le médicament ne devrait être administré que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le foetus. » Catégorie D « Il existe des évidences positives de risque pour le foetus humain, mais les bénéfices d'un emploi chez la femme enceinte peuvent être acceptables malgré ce risque (c'est le cas, par exemple, de médicaments indiqués dans des situations présentant un risque vital ou lors d'une maladie grave pour laquelle il n'existe pas d'alternative thérapeutique sans risque). » Catégorie X « Des études chez l'animal ou chez l'être humain ont montré des anomalies foetales ou, alternativement, il existe des évidences de risque foetal basées sur l'expérience chez l'être humain ou chez l'animal et les risques liés à l'emploi du médicament chez la femme enceinte dépassent largement les bénéfices possibles. Le médicament est contre-indiqué chez la femme qui est ou qui peut devenir enceinte. » La Communauté européenne a également classé les produits chimiques toxiques pour la reproduction en 3 catégories et se réfère aux phrases de risques R60, R61, R62, R63.(23)

4.2.4 Pouvoir irritant Les caractéristiques irritantes ou sensibilisantes pour la peau et/ ou les muqueuses des produits chimiques et thérapeutiques généralement testées sur des peaux d’animaux (porc, lapin…) et sont décrites par des phrases de risques et de sécurité dans les MSDS. Le caractère irritant pour le système respiratoire si des gaz ou des poussières sont inhalées est également décrit par les phrases de risques et de sécurité dans les MSDS. 4.3 Evaluation du niveau d’exposition La toxicité chronique des produits thérapeutiques est dose-dépendante, mais quantifier les risques encourus sur le lieu de travail en fonction de l’exposition n’est pas chose aisée. La mesure du taux d’exposition cutanée sur le lieu de travail est complexe. Un projet européen ayant pour but de déterminer les différents modèles d’exposition cutanée professionnelle à des substances à risque a recueilli le taux d’exposition sur 85 sites (industriels et autres) dans 5 pays d’Europe. Ces mesures ont été effectuées sur le corps et sur les mains. Il ressort que les mains sont la partie la plus contaminée du corps. Les taux d’exposition mesurés ont été exprimés en DEO (dermal operation units), notion qui pourrait aider à développer des modèles prédictifs d’exposition cutanée à l’avenir.(36;50)

Tout comme les OEL, une proposition d’évaluation de valeurs limites d’exposition cutanée (DOEL) pour les travailleurs a également été développée et pourrait représenter un outil intéressant pour évaluer l’exposition cutanée.(36;64;65)


D’autres types de mesures des niveaux d’exposition peuvent être utilisés. Le calcul de l’indice de contact cytotoxique (ICC) en est une.(57) Cette classification se base sur : - la fréquence des préparations ou reconstitutions et des administrations pendant une période définie et pour une même personne (nR) + (nA) - la durée de présence de cette personne pendant la même période (nH)

ICC = nR + nA / nH Elle aboutit à trois niveaux d’exposition. Niveau 1 : ICC < 1 recommandations minimales. Niveau 2 : 1≤ ICC ≥3 envisager les préparations dans des locaux isolés, spécialement prévus à cet effet et dotés de hottes à flux laminaire vertical de type II B. Niveau 3 : ICC > 3 la mise en place d’une unité centralisée de reconstitution rattachée au service de Pharmacie et équipée d’un matériel adapté (hotte à flux laminaire vertical de type IIB…) se justifie. 4.4 Mesures de protection Des études ont montré que l’introduction de mesures de protection permet de diminuer significativement une partie des risques liés à la manipulation de produits dangereux.(7;18)

La hiérarchie des mesures de protection recommandées par la SUVA est: - Mesures techniques. La préparation des produits à risque dans des postes de sécurité biologique (PSB) situés dans des locaux séparés et ventilés permet d’empêcher ou de limiter les contacts entre le travailleur et la substance dangereuse. Il peut s’agir de hottes à flux laminaire d’air vertical (HFLAV) ou d’isolateurs. L’isolateur représente le système le plus sûr, puisqu’il est composé d’un espace stérile, fermé par une vitre offrant une barrière physique entre le manipulateur et le produit, protégeant ainsi chacun d’eux d’une contamination par l’autre. L’air s’échappant de l’isolateur est filtré et relâché directement à l’extérieur.(1;48;55) - Mesures organisationnelles. Les méthodes de travail concernant la manipulation de produits potentiellement toxiques peuvent être très hétérogènes au sein d’un même établissement.(66) Des techniques de travail adéquates et standardisées doivent donc être mises en place. L’utilisation de dispositifs techniques visant à empêcher la formation d’aérosols et la dispersion des produits doit par exemple être recommandée pour la reconstitution des produits dangereux.(1;2;4)

Le processus d’élimination des produits dangereux et du matériel contaminé doit être clairement décrit. Ils doivent être traités de façon séparée des autres déchets communs afin d’éviter au maximum leur dissémination dans l’environnement (1;2;4). Des procédures claires en cas de casse et d’accident avec des produits potentiellement toxiques doivent être élaborées et enseignées à toute personne pouvant être exposée.(1;2;4)

- Protections personnelles. Il est recommandé de porter une, voire deux paires de gants en latex ou en nitrile et de les changer toutes les 30 minutes lors de la reconstitution de produits toxiques.(1;2;4) Certaines substances ont montré un pouvoir pénétrant plus important (carmustine, cyclophosphamide…) et lors d’exposition prolongée, deux paires de gants doivent être superposées.(55;62;67) En cas de déchirure ou de contamination directe, les gants doivent être remplacés immédiatement. La qualité de protection dépendra de l‘épaisseur des gants, du matériau, du produit manipulé et de la durée de contact avec le produit. Pour la reconstitution des cytostatiques hors de PSB, il est recommandé de porter un masque de type FFP2 au minimum, de même que des lunettes avec protection latérale. Pour l’administration, il n’est généralement pas nécessaire de porter masque et lunettes, sauf si un risque d’exposition existe.(1;55)


Une blouse de protection doit toujours être portée. Lors de manipulation comportant un risque important de contamination par des produits dangereux, une surblouse à manche longue est recommandée.

Masque chirurgical Masque FFP2

Lunettes de protection - Surveillance par la médecine du travail. Des examens médicaux réguliers doivent être effectués par le médecin d’entreprise sur les employés exposés à des substances dangereuses. L’évaluation des risques et des mesures de protection à appliquer incombent aussi à la médecine du travail.

4.4.1 Applicabilité des mesures Les recommandations officielles sont donc claires, mais il faut trouver un compromis acceptable entre degré de confort et de protection. En effet, il a été démontré que les mesures de protection sont souvent sous-appliquées par le personnel, par méconnaissance ou parce qu’elles se révèlent trop contraignantes.(33;68)

Seules des personnes formées et informées devraient manipuler les produits dangereux.(1;2;4) Il faut donc réussir à faire passer le message clairement auprès du personnel soignant afin qu’il prenne conscience des risques et des mesures qu’il doit appliquer pour sa propre protection.(69) Une étude a montré qu’on réduisait les appréhensions des employés sur la manipulation de produits cytotoxiques en leur donnant des informations et des recommandations claires et en les incluant dans les réflexions autour de la sécurité.(70) Il faut aussi rester vigilants et rappeler sans relâche les recommandations de sécurité, puisque des études ont montré la présence de produits dangereux dans les urines de professionnels appliquant des mesures de protection.(22;55;66)


5. ELABORATION D’UNE METHODE D’EVALUATION DES RISQUES LIES A LA MANIPULATION DE

PRODUITS POTENTIELLEMENT TOXIQUES ET MESURES DE PROTECTION

5.1 Contexte Au vu des obligations légales en matière de santé du travail, il appartient à l’employeur de réduire au maximum les risques pour la santé de son personnel. Même si les risques réels à long terme pour la santé des personnes manipulant régulièrement des médicaments dangereux ne sont pas encore clairement identifiés, il est de l’obligation d’un établissement hospitalier d’identifier, d’informer et de protéger ses collaborateurs concernant les pratiques pouvant potentiellement nuire à leur santé. S’il existe des recommandations claires quant aux protections à appliquer pour prévenir l’exposition à des produits cytostatiques, il n’existe par contre pas de liste vraiment exhaustive répertoriant ces produits. De plus les formes galéniques ou les pratiques en vigueur dans un établissement peuvent nuancer le risque d’exposition à ces produits. C’est pourquoi il a paru indispensable de développer une méthode standardisée d’analyse de toxicité des produits thérapeutiques utilisés dans notre établissement et d’élaborer des recommandations claires, transmises à toutes les personnes entrant régulièrement en contact avec ce type de produits. Ce travail a été entrepris par collaboration entre la Pharmacie, la Direction des Soins , le Service de Santé du personnel et le Service de Pharmacologie et Toxicologie cliniques des HUG. 5.2 Problématique rencontrée aux hôpitaux universitaires de Genève (HUG) Si les mesures de protection relatives aux cytostatiques parentéraux sont clairement définies aux HUG dans des techniques de soins, d’autres produits potentiellement toxiques (cytostatiques oraux, anticorps monoclonaux, immunosuppresseurs, virostatiques…) sont manipulés régulièrement dans les unités de soin par le personnel soignant. L'unité d’Assistance Pharmaceutique de la Pharmacie des HUG a reçu de nombreuses questions concernant la manipulation de ces produits. Quelques exemples sont cités ci-après.

Cas No 1: administration de cytostatiques oraux par sonde entérale Une patiente souffrant d’un cancer ORL doit recevoir de la capécitabine (Xeloda®) par sa sonde de gastrostomie, nécessitant de réduire les comprimés en poudre. Quelles sont les précautions à prendre ? Selon le fabricant contacté par téléphone, les comprimés peuvent être écrasés d’un point de vue galénique, le pelliculage ne servant qu’à masquer le goût et à enrober le principe actif pour éviter un contact direct car il existe pour le manipulateur un risque d'absorption et de toxicité consécutive. Des mesures de protection particulières doivent donc être prises pour le broyage de ces comprimés.

Cas No 2: Grossesse et personnel soignant Une infirmière enceinte et n’appliquant pas de mesures de protection particulières téléphone pour se renseigner sur les risques lors de récolte d’urine chez des patients recevant du ganciclovir (Cymévène®).


Le ganciclovir est potentiellement tératogène et cancérigène chez l’être humain. Il n’est pratiquement pas métabolisé mais excrété à 90% sous forme inchangée dans les urines.(71) Le fabricant n’a pu nous répondre concernant les risques réels de toxicité lors de la manipulation des urines d'un patient. Des mesures de protection particulières doivent donc être recommandées pour la manipulation d’excrétas de patients traités par ganciclovir.

Cas No 3: Dose pédiatrique et retour à domicile Une maman appelle afin de vérifier si elle aurait dû prendre des précautions lors de la manipulation de capsules de valganciclovir (Valcyte®) 125mg préparées par la Pharmacie des HUG à partir des comprimés à 450 mg pour son enfant de 3 ans ayant subi une greffe. Aucune information ne lui a été transmise à la sortie de l'hôpital. Afin de faciliter l’administration, elle doit ouvrir les capsules, comme cela était fait à l'hôpital. Le valganciclovir est un pro-médicament du ganciclovir, substance tératogène et cancérigène chez l’être humain.(71) Selon le fabricant, les comprimés sont pelliculés pour protéger les utilisateurs. Si ces comprimés sont écrasés pour être reconditionnés en gélules, il faut donc prendre des précautions et porter des gants, un masque et éviter la contamination de l’environnement avec la poudre.

Cas No 4: Colis avec flacons abîmés Un colis contenant des flacons de rituximab (Mabthera®) cassés et ayant coulé sur d’autres emballages de médicaments contenus dans le carton arrive à la Pharmacie des HUG. Ce produit est classé comme un cytostatique dans la brochure de la SUVA (1) et est utilisé dans le traitement de cancers. Toutefois le fabricant contacté nous a affirmé que le Mabthera® n’est pas plus dangereux que de l’eau, et que l’on peut sans autre toucher les produits contenus dans le carton et distribuer les produits souillés aux unités de soin. Au vu de ces résultats contradictoires, il semble préférable de réaliser une recherche plus fouillée pour définir quels sont les risques réels liés à la manipulation de ce produit. Ces quatre cas illustrent les problèmes auxquels sont confrontés le personnel soignant des unités de soin, les proches des patients et le personnel de la Pharmacie. Comme le montre le Cas No 3, certains produits ne sont pas identifiés comme à risque par le personnel soignant alors qu'ils sont toxiques. Des proches des patients peuvent également être concernés et ils ne reçoivent pas toujours une information adéquate standardisée à la sortie de l'hôpital. De plus, le Cas No 4 montre la difficulté de l'évaluation de la toxicité de certains produits, un fossé existant entre les informations de la littérature et celles fournies par certains fabricants. 5.3 Objectif L’objectif de ce projet est d’améliorer la sécurité du personnel hospitalier en prévenant les risques liés à la manipulation de produits dangereux par l’application de mesures de protection adéquates mais raisonnables. Il s’agit de créer une méthode standardisée d’analyse de risques, permettant une prise de décision sur la conduite à adopter lors de manipulation de produits potentiellement dangereux et finalement d’édicter des recommandations afin d’uniformiser les pratiques et les mesures de protection dans notre établissement.


5.4 Méthode 5.4.1 Sélection des produits à analyser Le choix s’est porté sur :

- les produits utilisés dans les traitements anticancéreux en administration non-parentérale

- les anticorps monoclonaux et apparentés puisque de nombreuses questions se posaient de la sécurité d’emploi de ces nouvelles substances issues du génie génétique et souvent utilisées pour des traitements anticancéreux ciblés

- certains immunosuppresseurs cités par la SUVA, puisqu’il est connu qu’un usage à long terme de puissants immunosuppresseurs peut entraîner le développement de lymphomes secondaires

- certaines hormones citées dans la brochure de la SUVA ou utilisées dans des traitements anticancéreux

- d’autres produits réputés toxiques ou pour lesquels des questions se posaient quant à leur manipulation

Les cytostatiques parentéraux « classiques » dont la reconstitution était déjà centralisée à la Pharmacie n’ont pas été analysés dans ce travail, puisque l’ensemble des mesures de protection qu’ils nécessitent était déjà clairement établi. Par contre, lorsqu’il existait une autre forme galénique pour l’un de ces produits, toutes les formes galéniques ont alors été analysées.

5.4.2 Sources d’information utilisées

Les données utilisées dans l’évaluation de la toxicité des produits ont été recherchées dans diverses sources d’information : - un ou deux MSDS par produit, obtenus principalement sur MSDSonline (http://www.msdsonline.com/ ) ou en lançant une recherche sur internet - Compendium suisse des médicaments 2007 (71)

- Classification relative au pouvoir carcinogène de l’IARC (61)

- Base de données Micromedex®, rubriques Reprotox® et Drugdex® (72)

5.4.3 Signalétique utilisée

Port de gants recommandé

Port d’un masque de soin recommandé Lorsqu’un masque de type FFP2 est recommandé, cela est précisé

Reconstitution des lyophilisats, dilution des solutions ou broyage des comprimés à

Port de lunettes de protection recommandé

effectuer à la pharmacie

Les femmes enceintes ou voulant le devenir ne doivent pas manipuler le produit

Ø Aucune protection particulière n’est recommandée


http://intranot/QuickPlace/infection/Main.nsf/h_Index/18BBD3F6B4D39BE9802569770039377A

http://www.msdsonline.com/

5.4.4 Algorithme décisionnel L’évaluation des risques s’est faite en plusieurs étapes. La toxicité des principes actifs a tout d’abord été évaluée, puis le risque a été pondéré en fonction de la forme galénique et du mode d’administration, avant de définir des mesures de protection adéquates.

Toxicité chronique

Toxicité Toxicité pour reproduction aigue

Fig 1 : Algorithme décisionnel

5.4.5 Pondération selon les risques de contact Les risques de contact cutané, pulmonaire et/ou oculaire ont été évalués en fonction de la forme galénique et du mode d’administration de chaque produit. Cette évaluation a été réalisée par consensus sur la base d’avis donnés par un médecin pharmacologue clinicien et trois pharmaciens pour chaque forme galénique afin d’aboutir à des recommandations efficaces et applicables dans la pratique. Les risques de toxicité aigue et chronique ont été traités différemment, considérant le fait qu’il faut être en contact avec des quantités suffisantes de produit pour être exposé à des risques de toxicité aigue, tandis qu’il suffit de très faibles quantités mais de façon répétée, pour être exposé à un risque de toxicité chronique. Hormis les accidents, c’est ce dernier cas de figure qui concerne surtout le personnel soignant et le principe de précaution doit être appliqué.

Pondération selon risques

de contact


de contact


de contact

Mesures de protection

Mesures de protection

Mesures de protection femmes enceintes ou voulant le devenir Mesures de protection générales


5.4.5.1 Risques de contact cutané: Lorsqu’il a été considéré que la forme galénique et/ou le type d’administration pouvaient entraîner un contact cutané avec le produit pour le manipulateur, le risque de contact cutané a été défini comme positif. Tableau 3 : Risques de contact cutané en fonction de la forme galénique

ADMINISTRATION PER OS Forme galénique Risque de toxicité chronique

par contact cutané Risque de toxicité aigue par contact

cutané Cpr = comprimés OUI OUI Cpr film = cpr filmés ou enrobés NON (sauf si broyés) NON (sauf si broyés) Sol buv = solution buvable OUI OUI Pdre ssp per os = poudre pour suspension per os

OUI

OUI

Caps = capsules NON (sauf si ouvertes) NON (sauf si ouvertes) Dragées NON (sauf si broyées) NON (sauf si broyées)

ADMINISTRATION I.V. Lyophilisat pour solution iv OUI OUI Sol. iv = solution i.v. OUI OUI

ADMINISTRATION LOCALE Onguent, gel, crème OUI OUI Sol. admin locale = solution pour administration locale

OUI OUI

Spray nasal OUI OUI Sol. inhal. = solution pour inhalation

OUI OUI

5.4.5.2 Risques de contact pulmonaire Lorsqu’il a été considéré que la forme galénique et/ou le type d’administration pouvaient entraîner un risque d’inhalation de particules ou de gouttelettes de produit, le risque de contact pulmonaire a été défini comme positif. Tableau 4 : Risques de contact pulmonaire en fonction de la forme galénique

ADMINISTRATION PER OS Forme galénique Risque de toxicité chronique

par contact pulmonaire

Risque de toxicité aigue par contact pulmonaire

Cpr = comprimés NON (sauf si broyés) NON (sauf si broyés) Cpr film = cpr filmés ou enrobés NON (sauf si broyés) NON (sauf si broyés) Sol buv = solution buvable NON NON Pdre ssp per os = poudre pour suspension per os

OUI NON

Caps = capsules NON (sauf si ouvertes) NON (sauf si ouvertes) Dragées NON (sauf si broyées) NON (sauf si broyées)

ADMINISTRATION I.V. Lyophilisat pour solution iv OUI NON Sol. iv = solution i.v. NON NON

ADMINISTRATION LOCALE Onguent, gel, crème NON NON Sol. admin locale = solution pour administration locale

OUI OUI

Spray nasal NON NON Sol. inhal. = solution pour inhalation

OUI (type FFP2) OUI (type FFP2)


5.4.5.3 Risques de contact oculaire: Lorsqu’il a été considéré que la forme galénique et/ou le type d’administration pouvaient entraîner un risque de contact ou projection de particules dans les yeux du manipulateur, le risque de contact oculaire a été défini comme positif.

Tableau 5 : Risques de contact oculaire en fonction de la forme galénique ADMINISTRATION PER OS

Forme galénique Risque de toxicité aigue par contact oculaire

Cpr = comprimés NON (sauf si broyés) Cpr film = cpr filmés ou enrobés NON (sauf si broyés) Sol buv = solution buvable NON Pdre ssp per os = poudre pour suspension per os

NON

Caps = capsules NON (sauf si ouvertes) Dragées NON (sauf si broyées)

ADMINISTRATION I.V. Lyophilisat pour solution iv NON Sol. iv = solution i.v. NON

ADMINISTRATION LOCALE Onguent, gel, crème NON Sol. admin locale = solution pour administration locale

OUI

Spray nasal NON Sol. inhal. = solution pour inhalation OUI

Les risques de toxicité chronique liés à une exposition oculaire n’ont pas été considérés. En effet, un contact oculaire est la conséquence d’un accident lors de la manipulation. Nous avons considéré qu’aucune forme galénique n’expose de façon régulière et chronique à un contact avec les yeux.

5.4.6 Evaluation de la toxicité chronique 5.4.6.1 Critères d’évaluation du pouvoir mutagène : A) Nature des phrases de risque (phrases R) et de sécurité (phrases S) ou autres données relatives à une activité mutagène indiquées dans les MSDS Présence des phrases de risque R46, R39 B) Données relatives à une activité mutagène du Compendium suisse des médicaments (71). 5.4.6.2 Critères d’évaluation du pouvoir carcinogène : A) Nature des phrases de risque (phrases R) et de sécurité (phrases S) ou autres données relatives à une activité mutagène indiquées dans les MSDS. Présence des phrases de risque R45, R49 B) Classification de l’IARC : (61)

Les produits des groupes 1, 2A et 2B ont été considérés comme potentiellement carcinogènes. Les produits classés dans le groupe 3 ont été évalués individuellement en fonction de leur mode d’action. Les produits du groupe 4 ont été considérés comme n’étant pas carcinogènes. C) Données relatives à une activité carcinogène du Compendium suisse des médicaments. (71)


La mutagénicité ou la carcinogénicité ont défini la toxicité chronique du produit et ont été pondérés. 3 classes de toxicité chronique ont alors été définies selon le schéma suivant: Tableau 6 : Classes de toxicité chronique MUTAGENE

OUI ? NON OUI 3 2 2

? 2 2 2

CARCINOGENE

NON 2 2 1 Si une spécialité contenait plusieurs principes actifs, la classe de toxicité du principe actif le plus dangereux a été choisie. La toxicité chronique a ensuite été pondérée par le risque de contact pulmonaire et le risque d’exposition cutanée liés à la forme galénique.

Tableau 7 : Recommandations de protection relative à la toxicité chronique Risque de contact pulmonaire

Risque d’exposition cutanée Toxicité

chronique OUI NON OUI NON

Classe 3 (reconstitution/ broyage)

(administration/ ouverture caps)

(reconstitution/ broyage)

(administration/ ouverture caps) Classe 2

Ø

Ø

Classe 1 Ø Ø Ø Ø

Classe 3 : Il a été défini que tous les produits de classe 3 sous forme de lyophilisat ou de solution à diluer doivent être reconstitués de manière centralisée à la Pharmacie. Ceux se présentant sous forme de comprimés ou de dragées doivent être au besoin, broyés à la Pharmacie et reconditionnés en capsules. L’ouverture de capsules expose en effet moins à la propagation de particules dans l’environnement que le broyage de comprimé. Tous les produits de classe 3 doivent être administrés dans les unités de soins avec gants, masque et lunettes.

5.4.7 Evaluation de la toxicité aigue 5.4.7.1 Critères d’évaluation du pouvoir irritant pour la peau : A) Nature des phrases de risque (phrases R) et de sécurité (phrases S) ou autres données relatives à un pouvoir irritant pour la peau indiquées dans les MSDS. Présence des phrases de risque R21, R24, R27, R34, R35, R38, R43 Présence des phrases de sécurité S24, S28, S37

B) Données relatives à un pouvoir irritant pour la peau du Compendium suisse des médicaments (71).


Le pouvoir irritant pour la peau a été pondéré par le risque d’exposition cutanée.

Tableau 8 : Recommandations relatives au pouvoir irritant pour la peau

Risque d’exposition cutanée

Pouvoir irritant pour

la peau OUI NON OUI

Ø

? Ø Ø NON Ø Ø

5.4.7.2 Critères d’évaluation du pouvoir irritant pour le système respiratoire : A) Nature des phrases de risque (phrases R) et de sécurité (phrases S) ou autres données relatives à une activité irritante pour le système respiratoire indiquées dans les MSDS. Présence des phrases de risque R20, R23, R26, R37, R42 Présence des phrases de sécurité S22, S23, S38, S51 B) Données relatives à un pouvoir irritant pour le système respiratoire du Compendium suisse des médicaments (71). Le pouvoir irritant pour le système respiratoire a été pondéré par le risque de contact pulmonaire.

Tableau 9 : Recommandations relatives au pouvoir

irritant pour le système respiratoire Risque de contact pulmonaire

Pouvoir irritant pour le système respiratoire

OUI NON

OUI

Ø

? Ø Ø NON Ø Ø

Lorsqu’un produit irritant pour le système respiratoire était présenté sous une forme galénique pouvant entraîner des risques de projections de particules ou de gouttelettes, le port d’un masque de soin a été recommandé afin d’éviter l’inhalation de particules ou de gouttelettes. Par contre lorsqu’il s’agissait d’une administration par inhalation, un masque de type FFP2 a été recommandé. 5.4.7.3 Critères d’évaluation du pouvoir irritant pour les yeux : A) Nature des phrases de risque (phrases R) et de sécurité (phrases S) ou autres données relatives à une activité irritante pour les yeux indiquées dans les MSDS. Présence des phrases de risque R36, R41 Présence des phrases de sécurité S25, S26, S39 B) Données relatives à un pouvoir irritant pour les yeux du Compendium suisse des médicaments (71).


Le pouvoir irritant pour les yeux a été pondéré par le risque d’exposition oculaire.

Tableau 10 : Recommandations relatives au pouvoir

irritant pour les yeux Risque d’exposition oculaire

Pouvoir

irritant pour les yeux OUI NON

OUI

Ø

? Ø Ø NON Ø Ø

5.4.8 Mesures de protection générales

Selon les recommandations de protection relatives à la toxicité chronique pondérée du produit et celles relatives à la toxicité aigue pondérée du produit, une recommandation finale de protection a été élaborée de la façon suivante.

Tableau 11 : Mesures de protection générales Toxicité

chronique pondérée

Classes 1 à 3

Toxicité aigue

pondérée

Résultats

+ +

+ -

- +

- - Ø + +

+ -

- +

- - Ø + +

+ -

- +

-

- Ø

+


5.4.9 Evaluation du pouvoir tératogène ou toxique pour la reproduction L’évaluation de la toxicité pour la reproduction et les recommandations qui en découlent ont été traitées séparément. En effet, les femmes enceintes ou voulant le devenir, de même que les femmes allaitantes représentent une population bien déterminée. Les travailleurs masculins et la majorité des travailleuses femmes ne sont pas concernés. Si un agent est connu pour être tératogène, seules les femmes enceintes ou voulant le devenir courront un risque et devront appliquer des mesures de protection. Il faut de ce fait inciter les femmes enceintes à signaler leur état dès le tout début de leur grossesse. 5.4.9.1 Critères d’évaluation du pouvoir tératogène ou toxique pour la reproduction A) Nature des phrases de risque (phrases R) et de sécurité (phrases S) ou autres données relatives à un pouvoir tératogène ou à une toxicité pour la reproduction indiquées dans les MSDS. Présence des phrases de risque R60, R61, R62, R63 B) Classification selon les catégories de la FDA. (72)

Les catégories A et B ont été considérées sans risques. La catégorie C a été considérée comme nécessitant des protections pour les femmes enceintes ou voulant le devenir par principe de précaution. Les catégories D et X ont été considérées comme ne devant pas être manipulées par les femmes enceintes ou voulant le devenir lorsqu’un risque de contact existait. C) Données relatives à un pouvoir tératogène ou à une toxicité pour la reproduction du Compendium suisse des médicaments. (71)

Si une spécialité contenait plusieurs principes actifs et qu’un seul était toxique pour la reproduction, la spécialité a été considérée toxique pour la reproduction. Le risque de toxicité pour la reproduction a été pondéré par le risque de contact pulmonaire et d’exposition cutanée. Tableau 12 : Mesures de protection relatives à la toxicité pour la reproduction

Risque de contact pulmonaire

Risque d’exposition cutanée Tératogène ou toxique

pour la reproduction

OUI NON OUI NON

R-phrases Cat. D, X

Ø* Ø*

Cat. C (principe de précaution)

Ø* Ø*

Cat. A, B Ø* Ø* Ø* Ø*

* Les protections générales recommandées pour la toxicité chronique et aigue doivent être appliquées dans tous les cas, quelle que soit la toxicité pour la reproduction.


5.5 RESULTATS

5.5.1 Résultats généraux 59 principes actifs contenus dans 62 spécialités commerciales ont été analysés. Cela représente un total de 86 formes galéniques ou type d’administration pour lesquels des recommandations ont été formulées. Le détail des formes galéniques analysées est décrit dans le Tableau 13.

Tableau 13: Détail du nombre de formes galéniques analysées Formes galéniques Nombres analysés Lyophilisat iv/ im/ sc 21 Solution/ ssp iv/ im/ sc 18 Cpr/ caps/ dragées 36 Liquide per os 6 Formes pour application topiques

6 (dont 1 lyophilisat et 1 sol.)

Formes pour inhalation/ spray

3 (dont 1 lyophilisat et 1 sol. )

Tous les résultats détaillés sont disponibles en Annexe 8.2. 27% des principes actifs analysés ont été classés en classe de toxicité 3. 44% sont en classe de toxicité 2 et 29% sont en classe 1, comme représenté dans la Fig. 2. 53% des produits étaient toxiques pour la reproduction. 54% des produits analysés se sont révélés irritants pour la peau et pour le système respiratoire. 69% des produits de classe 3 s’avèrent également irritants pour la peau et le système respiratoire.

27%

44%

29%cl. toxicité 3

cl. toxicité 2

cl. toxicité 1

Fig 2 : Résultats en fonction de la classe de toxicité


5.5.2 Résultats par classes thérapeutiques Tableau 14: Résultats de toxicité en fonction des classes thérapeutiques.

Molécules mutagène et carcinogène

(classe 3)

Molécules mutagène ou carcinogène

(classe 2)

Molécules ni mutagène, ni carcinogène

(classe 1)

Molécules toxiques pour

la reproduction

Molécules irritantes

pour la peau et le syst.

respiratoire 9 principes actifs antiviraux

cidofovir ganciclovir valganciclovir

ribavirine zidovudine

abacavir aciclovir lamivudine valaciclovir

ribavirine

ganciclovir ribavirine valganciclovir

14 anticorps monoclonaux

alemtuzumab bevacizumab cetuximab daclizumab efalizumab gemtuzumab / ozogamycine muromonab-CD3 palivizumab rituximab

abciximab adalimumab basiliximab infliximab trastuzumab

gemtuzumab / ozogamycine

cetuximab gemtuzumab / ozogamycine infliximab rituximab

4 inhibiteurs de la tyrosine kinase

dasatinib erlotinib gefitinib imatinib

dasatinib erlotinib gefitinib imatinib

dasatinib gefitinib

7 agents alkylants

carmustine chlorambucil chlormethine cyclo-phosphamide lomustine melphalan temozolomide

carmustine chlorambucil chlormethine cyclo-phosphamide lomustine melphalan temozolomide

carmustine chlormethine cyclo-phosphamide melphalan temozolomide

1 anti-métabolite

methotrexate methotrexate methotrexate

3 analogues puriques/ pyrimidiques

mercapto-purine fluorouracile

capecitabine capecitabine fluorouracile mercapto-purine

capecitabine fluorouracile mercapto-purine

1 inhib. de la topoisomerase 2

etoposide etoposide

1 anthracycline (antibiotique)

idarubicine idarubicine idarubicine

9 agents hormonaux

estramustine finasteride flutamide medroxy-progestérone megestrol nafareline prednisone tamoxifen

leuproreline finasteride flutamide leuproreline medroxy-progestérone megestrol tamoxifen

finasteride flutamide leuproreline medroxy-progestérone megestrol prednisone tamoxifen

5 immunosuppresseurs

azathioprine cyclosporine interleukine-2

mycopheno- late mofetil interferon

azathioprine mycopheno- late mofetil

azathioprine cyclosporine interferon

5 divers pentamidine isotretinoïne thalidomide toxine botulique tretinoïne

isotretinoïne thalidomide tretinoïne

isotretinoïne thalidomide tretinoïne

59 16 26 17 31 32


5.5.3 Tableau final des mesures de protection par produit Parmi les 86 formes galéniques et types d’administration analysés, 38% des reconstitutions de lyophilisats devraient être centralisées à la Pharmacie. 17% des solutions pour administration intraveineuse devraient être également diluées à la Pharmacie. 25% des comprimés ou dragées devraient être broyés à la Pharmacie en cas de besoin et conditionnés en capsules. Les 31 molécules qui se sont révélées toxiques pour la reproduction entraînent l’interdiction pour les femmes enceintes ou voulant le devenir de 49 manipulations. Afin de transmettre les recommandations de protection au personnel des unités de soins, un tableau résumé a été élaboré, indiquant pour chaque principe actif quelles protections appliquer (Tableau 15). Tableau 15 : Tableau final des mesures de recommandations

Femmes enceintes

DCI

Spécialités

Forme galénique

catégorie grossesse

FDA cpr film ― ― ― ― ― si broyés + ― + + +

Abacavir Ziagen®, (Trizivir®*)

sol. buv. + ― ―

cat.C

+ ― Abciximab Reopro® sol. iv + ― ― cat.C + +

cpr film ― ― ― susp. buv. ― ― ― lyophilisat ― ― ― onguent. opht. ― ― ―

Aciclovir Zovirax®

crème, onguent ― ― ―

cat.B

Adalimumab Humira® sol. sc + ― ― cat.B Alemtuzumab MabCampath® sol. iv + ― ― cat.C + +

cpr film ― ― ― ― ― si broyés

Azathioprine Imurek®, Azarek®

lyophilisat

cat.D

Basiliximab Simulect® lyophilisat ― ― ― cat.B ― ― Bevacizumab Avastin® sol. iv + ― ― cat.C + + Botulique (toxine) Botox®, Dysport®, Vistabel® lyophilisat ― ― ― cat.C + +

cpr film ― ― ― ― ― Capecitabine Xeloda®

si broyés + + ― cat.D

lyophilisat iv Carmustine BiCNU®

lyophilisat. admin. locale

+ + + cat.D

Cetuximab Erbitux® sol. iv + ― ― cat.C + + cpr film ― ― ― ― ― ― Chlorambucil Leukeran®

si broyés cat.D

sol. iv Chlormethine Mustargen®

sol. admin. locale + + + cat.D

Cidofovir Vistide® sol. iv cat.C

dragées ― ― ― ― ― si broyés

Cyclophosphamide Endoxan®

lyophilisat

cat.D

capsules ― ― ― ― ― si ouvertes + + + + + sol. buv. + ― ― + +

Cyclosporine Sandimmun®, Ciclosol®

sol. iv + ― ―

cat.C

+ + Daclizumab Zenapax® sol. iv + ― ― cat.C + +

cpr film ― ― ― ― ― Dasatinib Sprycel®

si broyés + + + cat.D

Efalizumab Raptiva® lyophilisat + + ― cat.C + + cpr film ― ― ― ― ― Erlotinib Tarceva®

si broyés + + ― cat.D


Femmes enceintes

DCI

Spécialités

Forme galénique

catégories grossesse

FDA capsules ― ― ― ― ― Estramustine Estracyt®

si ouvertes + + + cat.D

capsules ― ― ― ― ― si ouvertes + + + lyophilisat

Etoposide Vepesid®, Etopophos®, Etoposide Pfizer®, Etoposide Ebewe®

sol iv + + +

cat.D

cpr film ― ― ― ― ― Finasteride Proscar®, Propecia®

si broyés + + + cat.X

sol. iv Fluorouracile Fluorouracile ICN®, Efudix®

onguent + + + cat.D

cpr + ― ― Flutamide Flucinome®


Ganciclovir Cymevene® lyophilisat cat.C + +

cpr film ― ― ― ― ― Gefitinib Iressa®


Gemtuzumab/ ozagamycine

Mylotarg® lyophilisat + + ― cat.D

capsules ― ― ― ― ― si ouvertes + + +

Idarubicine Zavedos®

lyophilisat

cat.D

cpr film ― ― ― ― ― Imatinib Glivec®


Infliximab Remicade® lyophilisat + ― ― cat.B

lyophilisat + ― ― + + Interferon-α, peginterferon

Intron-A®, Roferon®, Pegasys®, Pegintron®

sol. iv + ― ― cat.C

+ + Interleukine-2, adesleukine

Proleukine® lyophilisat + + ― cat.C + +

capsules ― ― ― ― ― si ouvertes + + +

Isotretinoine Roaccutane®, Tretinac®, Liderma®, Isotretinoin®

gel + ― ―

cat.X

cpr film ― ― ― ― ― Lamivudine 3-TC®, Combivir®*,

Trizivir®* si broyés ― ― + cat.C

+ + Leuproreline Lucrin® lyophilisat + ― ― cat.X

caps ― ― ― ― ― Lomustine CEENU®


sol iv + ― ― cpr film ― ― ― ― ― si broyés + + +

Medroxy- progesterone

Farlutal®, Depo-Provera®, Prodafem®

sol. buv. + ― ―

cat.X

cpr + ― ― ― ― Megestrol Megestat®


lyophilisat cpr film ― ― ― ― ―

Melphalan Alkeran®

si broyés

cat.D

cpr film ― ― ― ― ― Mercaptopurine Puri-nethol®

si broyés cat.D

sol iv + ― ― cpr + ― ―

Methotrexate Methotrexate®, Metoject®

si broyés + + +

cat.X

Muromonab-CD3 Orthoclone OKT3® sol iv + ― ― cat.C + +

lyophilisat ― ― ― cpr film, caps ― ― ― ― ― si broyés/ ouvertes ― + ―

Mycophénolate mofetil

CellCept®

pdre ssp per os ― ― ―

cat.D

Nafareline Synrelina® spray nasal + ― ― cat.X Palivizumab Synagis® lyophilisat + + ― cat.C + +

lyophilisat iv + + ― Pentamidine Pentacarinat®

lyophilisat inhal + + + cat.C + +

cpr + ― ― Prednisone Prednisone Galepharm®, Prednisone Streuli® si broyés + + +

Cat.C + +


Femmes enceintes

DCI

Spécialités

Forme galénique

catégories grossesse

FDA sol. iv + ― ― cpr film, caps ― ― ― ― ― si broyés/ ouvertes + + +

Ribavirine Virazole®, Copegus®, Rebetol®

sol. inhal. + + +

cat.X

Rituximab Mabthera® sol. iv + ― ― cat.C + +

cpr film ― ― ― ― ― si broyés + + + cpr + ― ―

Tamoxifen Nolvadex®, Tamec®, Tamoxifen Farmos®

si broyés + + +

cat.D

caps ― ― ― ― ― Temozolomide Temodal®


caps ― ― ― ― ― Thalidomide Thalidomide HUG si ouvertes + + ―

cat.X

Trastuzumab Herceptin® lyophilisat ― ― ― Cat.B caps ― ― ― ― ― si ouvertes + + +

Tretinoine Vesanoid®

Retin-A®, Airol®

créme, lotion, gel + ― ―

cat.D

cpr film ― ― ― Valaciclovir Valtrex®

si broyés ― ― ― cat.B

cpr film ― ― ― ― ― Valganciclovir Valcyte®

si broyés cat.C

cpr film, caps ― ― ― ― ― si broyés/ ouvertes + + + + + sol. buv, sirop + + + + +

Zidovudine Retrovir®, Combivir®*, Trizivir®*

sol. iv + + +

cat.C

+ +

port de gants recommandé port de masque recommandé port de lunettes recommandé les femmes enceintes ou voulant le devenir ne doivent pas manipuler ces produits les produits sont préparés à la pharmacie et doivent être ensuite administrés avec des gants, masque, lunettes


5.6 Discussion des résultats et perspectives

5.6.1 Mise en application aux HUG Nous avons développé dans ce travail une méthode d’analyse de toxicité standardisée et d’utilisation facile. Grâce à une évaluation indépendante de la toxicité du principe actif et à une pondération par la forme galénique ou le type d’administration, nous obtenons des résultats concrets, facilement applicables et adaptés aux besoins et aux pratiques de notre institution, la difficulté résidant dans le fait de trouver un juste milieu entre trop peu de précautions (risque d’exposition) et des précautions trop contraignantes (pas appliquées). Tout nouveau produit pourra être analysé par la méthode développée, afin d’identifier les risques liés à sa manipulation. En hiérarchisant la toxicité des médicaments utilisés dans notre hôpital, nous permettons de rationaliser le travail de la Pharmacie en fonction des risques réels. Nous confirmons le bien-fondé des pratiques déjà en vigueur de centralisation de la reconstitution des produits les plus toxiques, mais nous désignons également les produits ne nécessitant pas une prise en charge centralisée par la Pharmacie. La plupart des lyophilisats identifiés comme mutagènes et carcinogènes sont déjà actuellement reconstitués de façon centralisée à la Pharmacie des HUG. La seule exception est le ganciclovir pour lequel un changement de pratique devra être institué afin de centraliser sa reconstitution à la Pharmacie. A l’inverse, la toxine botulique ne nécessitera plus les précautions appliquées jusqu’à présent à la Pharmacie. Le broyage de comprimés ou de dragées ayant démontré un pouvoir mutagène et carcinogène va être à moyen terme centralisé à la Pharmacie. Les anticorps monoclonaux, au sujet desquels de nombreuses questions se posaient et qui sont reconstitués de façon centralisée dans plusieurs hôpitaux ne le seront pas aux HUG pour des raisons de sécurité, conformément aux résultats de notre analyse. Les aspects économiques devront être étudiés séparément. Tous les collaborateurs de la Pharmacie sont déjà régulièrement instruits sur les risques liés à la manipulation de produits dangereux et sur les moyens de s’en protéger. Suite à ce travail, la liste des produits dangereux sera revue et corrigée. Finalement des informations claires et uniformes sur les mesures de protection à appliquer pour un produit donné pourront dorénavant être données par l’Assistance pharmaceutique aux collaborateurs des HUG. Le projet a été soutenu dès le départ par la Direction des Soins et le Service Santé du Personnel des HUG. Les résultats vont prochainement leur être soumis afin de définir comment diffuser les nouvelles recommandations au personnel soignant. Le tableau résumant les mesures de protection à appliquer par médicament pourra par exemple être imprimé sous forme d’une carte à glisser dans la poche ou en format A4 pouvant être affiché dans les unités de soins et disponible sur l’intranet. Des recommandations devraient être également élaborées à l’intention des patients ou de leurs proches afin de prévenir les risques d’exposition aux produits thérapeutiques toxiques à domicile.

5.6.2 Comparaison avec la littérature Dans la littérature nous n’avons pas eu connaissance de travaux similaires. La seule liste étendue de « hazardous drugs » trouvée dans la littérature est celle du NIOSH.(4) Les résultats de notre travail rejoignent presque toujours la liste du NIOSH, bien qu’ils soient présentés différemment, dans la mesure où nous avons traité séparément la mutagénicité/ carcinogénicité et la toxicité pour la reproduction. Seul l’Interferon-alpha est classé comme


toxique par le NIOSH et n’est qu’en classe de toxicité 1 et en catégorie de grossesse C dans notre analyse. La pondération par les formes galéniques et le risque d’exposition permet une analyse plus fine que celle du NIOSH, permettant d’adapter les mesures de protection aux réalités de la pratique aux HUG. Les produits cités dans la brochure de la SUVA comme exemples de cytostatiques ne sont par contre pas tous classés comme toxiques dans notre étude.(1) Alors qu’ils sont cités dans cette liste, le trastuzumab est en classe de toxicité 1 et sans risque pour la reproduction dans notre étude, de même la prednisone et le rituximab qui sont classés en classe de toxicité 2 et en catégorie de grossesse C. De plus, des produits comme le ganciclovir, le cidofovir ou le temozolomide ne sont pas cités dans les exemples de produits cytostatiques de la SUVA et nécessitent pourtant des mesures de protection. Cela démontre l’utilité de développer une liste propre à chaque établissement des produits nécessitant des protections particulières lors de leur manipulation.

5.6.3 Discussion des résultats par classe thérapeutique 5.6.3.1 Antiviraux On voit que pour les antiviraux, il n’y a pas d’effet de classe concernant la toxicité chronique et la toxicité pour la reproduction. Les principes actifs se répartissent dans toutes les classes de toxicité. Les antiviraux qui se sont révélés toxiques sont ceux utilisés dans le traitement du cytomégalovirus humain (CMV). Ce sont des analogues nucléosidiques de la colchicine qui possède une activité antimitotique. Ces produits n’étaient jusqu’à présent pas reconstitués ou broyés de manière centralisée à la Pharmacie. Les autres agents, utilisés dans le traitement du virus d'immunodéficience humaine (HIV) ou de l’Herpes simplex apparaissent moins toxiques. Seule la ribavirine se révèle toxique pour la reproduction. 5.6.3.2 Anticorps monoclonaux Une étude réalisée en 2005 a montré que la majorité des 22 hôpitaux européens interrogés par questionnaire reconstituaient de façon centralisée à la Pharmacie (73) certains anticorps monoclonaux utilisés dans les traitements anticancéreux. Les recommandations de notre étude rejoignent celles édictées par le National Health Service britannique (NHS)(74) et les anticorps monoclonaux sont en majorité en classe de toxicité 2. Cela est dû au fait que leur pouvoir mutagène ou carcinogène n’a souvent pas été testé sur les animaux. S’agissant d’anticorps spécifiques à des molécules humaines, les tests sur les animaux sont plus difficilement réalisables. Leur mode d’action spécifique ne laisse à priori pas penser qu’ils aient une activité mutagène ou carcinogène. Bien que certains de ces anticorps soient développés pour détruire des cellules, ils ne sont en effet pas des cytostatiques conventionnels, puisqu’ils n’interagissent pas directement avec l’ADN ou l’ARN. Concernant leur éventuelle toxicité pour la reproduction, des tests n’ont pas été effectués sur les animaux. La prudence est donc recommandée par les fabricants. Le seul anticorps monoclonal ayant prouvé sa toxicité pour la reproduction est le gemtuzumab /ozogamycine, car il est associé à un antibiotique ayant démontré une toxicité pour la reproduction chez les animaux. Il est également à noter que les anticorps monoclonaux sont toujours des protéines de poids moléculaires élevés, ce qui rend leur pénétration à travers une peau saine peu probable. Cette caractéristique n’a pas été intégrée dans l’analyse de risque, puisque la capacité des substances à pénétrer la peau n’a pas été prise en compte mais elle mérite d’être soulignée. Par contre, les anticorps monoclonaux sont souvent considérés comme pouvant être sensibilisants ou allergisants à cause de leur nature protéique et de leur origine murine pour certains.(74)


5.6.3.3 Inhibiteurs de la tyrosine kinase Les inhibiteurs de la tyrosine kinase sont également des molécules récentes. Leur pouvoir mutagène et/ou carcinogène n’a pas toujours été testé. Seul l’imatinib est suspecté d’engendrer des développements de tumeurs secondaires chez des patients traités. Par contre, tous les représentants de la classe se révèlent toxiques pour la reproduction selon les tests sur les animaux. 5.6.3.4 Agents alkylants Les agents alkylants sont tous mutagènes, carcinogènes et toxiques pour la reproduction. Ce sont des agents typiquement cytostatiques et connus pour leur toxicité depuis longtemps. De nombreux agents alkylants sont également irritants pour la peau et le système respiratoire. Les lyophilisats de ces agents sont actuellement déjà tous reconstitués de manière centralisée à la Pharmacie des HUG. En cas de besoin, les formes orales de ces produits devront être broyées et mises en capsules à la Pharmacie avec toutes les mesures de protection nécessaires. 5.6.3.5 Antimétabolites Le methotrexate est un produit utilisé depuis de nombreuses années. Il est connu pour être un produit mutagène et potentiellement toxique pour la reproduction. Il est néanmoins présenté pour l’administration orale sous forme de comprimés non enrobés qui sont souvent manipulés à mains nues par le personnel soignant. Les résultats de notre analyse devraient permettre de faire pression sur le fabricant afin qu’il développe une forme enrobée, protégeant les manipulateurs. La même situation se présente pour le flutamide et le tamoxifen en comprimés. 5.6.3.6 Analogues puriques et pyrimidiques Si l’analogue purique se révèle toxique, il n’est pas étonnant de constater que les deux analogues pyrimidiques analysés ne présentent pas du tout le même profil de toxicité entre eux, puisque la capecitabine est une pro-drogue inactive du fluorouracile. Le premier est mutagène et carcinogène, tandis que le second ne présente aucun risque. Les trois produits sont par contre toxiques pour la reproduction. 5.6.3.7 Inhibiteur de la topoisomérase 2 et anthracyclines L’inhibiteur de la topoisomerase et l’anthracycline représentent un risque mutagène, carcinogène et toxique pour la reproduction. Ce résultat n’est pas surprenant, compte tenu du mode d’action cytostatiques et de l’usage de ces produits. 5.6.3.8 Agents hormonaux La plupart des agents hormonaux se retrouvent en classe de toxicité 2 car, soit ils sont carcinogènes, soit leur pouvoir mutagène n’est pas connu. Bien que la majorité des produits analysés soient utilisés dans le traitement des cancers, ils ne se révèlent pas être des molécules devant être traitées comme des cytostatiques classiques. Seule l’estramustine est en classe 3 dû au fait qu’elle possède un effet alkylant identique aux taxanes. Du fait que ce sont des hormones, la plupart des produits de cette classe thérapeutique sont toxiques pour la reproduction. Mis à part la nafareline pour laquelle nous n’avons pas de données, tous les agents hormonaux analysés paraissent être irritants pour la peau et le système respiratoire. 5.6.3.9 Immunosuppresseurs Les immunosuppresseurs se répartissent dans les trois classes de toxicité. Cela est probablement dû à leurs mécanismes d’action très différents. Si l’interleukine et l’interferon sont utilisés comme anticancéreux, ils se situent dans les deux premières classes de toxicité chronique et n’ont pas besoin d’être manipulés comme des produits cytostatiques classiques. Deux immunosuppresseurs se révèlent toxiques pour la reproduction.


5.6.3.10 Divers Parmi les « divers » analysés, aucun n’a été prouvé mutagène et carcinogène. Nous avons analysé ces substances pour différentes raisons. La pentamidine est administrée par inhalation, ce qui représente une administration à risque de contamination de l’environnement. Les dérivés trétinoïques de la vitamine A, de même que la thalidomide sont de puissants tératogènes, quant à la toxine botulique, son statut de « toxine » pouvait faire craindre des risques pour les manipulateurs. On découvre finalement que seule la pentamidine pourrait représenter un risque puisque son éventuelle mutagénicité n’a pas été testée. La toxine botulique quant à elle ne représente pas de risque carcinogène, mutagène ou toxique pour la reproduction. Elle ne nécessitera plus d’être manipulée avec des protections maximales à la Pharmacie comme c’était le cas jusqu’à présent, puisque les risques d’atteintes musculaires liés à son action thérapeutique sont négligeables dans le cadre d’une simple manipulation du produit.

5.6.4 Discussion et perspectives liées à la méthode Nous avons développé une méthode d’analyse standardisée permettant d’évaluer la toxicité de produits thérapeutiques. Une limite à cette méthode peut justement se situer au niveau de son caractère standard pour analyser des produits ayant des activités très différentes. Certains produits dont la mutagénicité ou la carcinogénicité n’ont pas été testées ont par exemple un mécanisme d’action qui laisse à penser qu’ils ne représentent pas de risque, tandis que d’autres tendent à prouver leur toxicité. Nous les avons pourtant classés dans la même classe de toxicité. Pour certains produits, une analyse pharmacologique plus fine basée sur les mécanismes d’action serait donc utile. Nous avons traité de façon séparée la toxicité pour la reproduction afin de donner des recommandations ciblées pour les femmes enceintes ou voulant le devenir, or certains produits touchent aussi la reproduction masculine (mercaptopurine, valganciclovir, leuproreline). Pour ces derniers, une centralisation des manipulations à risque à la Pharmacie ou des recommandations particulières relatives aux hommes devront être données. Notre méthode d’analyse n’est pas non plus parfaitement adaptée à des produits représentant des risques biologiques plutôt que pharmacologiques comme les toxines. Pour ces produits, le risque de contamination du manipulateur est faible lors de la manipulation, par contre des recommandations strictes sont nécessaires pour éviter la contamination de l’environnement (traitement des déchets, élimination des excrétas etc). 5.6.4.1 Produits analysés Nous avons analysé un certain nombre de produits utilisés dans notre établissement. De nombreux autres produits pourraient être analysés et tout nouveau produit potentiellement dangereux devra désormais être évalué au moyen de cette méthode. Dans notre analyse, nous n’avons considéré que la toxicité des principes actifs. Les excipients contenus dans les différentes formes galéniques n’ont pas été analysés, bien qu’ils puissent également participer à la toxicité du produit. Les résultats obtenus dans cette étude devront être remis à jour régulièrement du fait que pour plusieurs produits récents, il manque des tests ou le recul nécessaire à l’observation d’effets de toxicité chronique à long terme. D’autres types de risques pourraient également être évalués à l’avenir dans le milieu hospitalier. Le risque de résistance induite par l’exposition régulière du personnel soignant aux antibiotiques pourrait par exemple être intéressant. 5.6.4.2 Sources documentaires Les MSDS ont été recherchés sur internet dans différentes bases de données afin d’obtenir plusieurs sources d’information. Les MSDS peuvent avoir diverses origines. Si toutes les rubriques exigées sont présentes, la qualité des informations peut par contre varier. Certaines données peuvent même être contradictoires entre les MSDS d’un même produit.


En compilant les différents MSDS et les autres sources documentaires (Compendium suisse des médicaments, Micromedex, monographies de l’IARC), nous avons malgré tout réussi à tirer des conclusions claires et sans équivoques concernant la toxicité de la plupart des principes actifs. 5.6.4.3 Volatilité et perméabilité à travers la peau Pour pouvoir évaluer les risques liés à la manipulation de produits thérapeutiques de façon beaucoup plus fine, il faudrait pour chacun évaluer leur volatilité et leur capacité à pénétrer la peau. La volatilité des principes actifs n’est la plupart du temps pas indiquée dans les MSDS. Même si nous pouvions l’obtenir, elle ne pourrait être utilisée telle quelle, considérant que les principes actifs sont « emprisonnés » dans leurs formes galéniques. Il faudrait donc pour chaque forme galénique évaluer la volatilité du principe actif et sa capacité à « sortir » de sa forme galénique. Des tests pourraient éventuellement être développés en laboratoire. La capacité d’un principe actif à pénétrer la peau pose les mêmes problèmes. Elle dépend de nombreux facteurs (pKa, taille du produit, hydratation et qualité de la peau, lieu de contact sur la peau etc.) Les caractéristiques liées à la peau du manipulateur ne peuvent en aucun cas être pris en compte dans une analyse générale de risques comme celle réalisée ici. Le pKa et la taille des molécules pourraient par contre être obtenus dans des bases de données spécialisées ou par des tests en laboratoire, mais dans ce cas à nouveau, il faudrait prendre en compte la forme galénique dans laquelle est présenté le produit, un produit sous forme liquide ayant par exemple plus de chance de pénétrer la peau qu’une particule de poudre. Des analyses de perméabilité cutanée en laboratoire pourraient être réalisées à l’aide de modèles animaux ou de modèles de pénétration cutanée in vitro. Cela représenterait un développement intéressant du présent travail afin d’évaluer plus finement les risques effectivement encourus par le personnel soignant lors de contact cutané avec certains produits. 5.6.4.4 Risque d’exposition en fonction de la forme galénique La pondération du risque en fonction de la forme galénique a été élaborée sur la base d’avis d’un groupe de professionnels composés de pharmaciens et d’un médecin pharmacologue clinicien. Elle se base sur le bon sens et sur une vision réaliste des pratiques et des mesures de protection applicables. Elle a donc un caractère subjectif qui peut donner lieu à discussion. 5.6.4.5 Niveaux d’exposition Notre étude n’a pas considéré les niveaux d’exposition bien que la toxicité d’un produit dépende également de la dose et de la fréquence auxquelles on y est exposé. Le calcul de l’indice de contact cytotoxique (ICC) est complexe à réaliser dans le cadre d’une évaluation globale des risques au sein d’un établissement hospitalier. Il pourrait cependant être fait dans une étude plus ciblée dans quelques unités de soins, en interrogeant le personnel soignant sur leurs pratiques et leurs taux d’activité. Nous pourrions aussi évaluer le taux d’exposition en considérant le nombre d’emballages commandés à la Pharmacie par les unités de soins. Cela ne rendrait néanmoins compte que d’une image approximative du taux d’exposition, puisque certains produits ne sont utilisés que dans certaines unités spécialisées. 5.6.4.6 Critères économiques Le critère économique n’a pas été pris en compte dans notre analyse or il peut également entrer en ligne de compte dans le choix de centralisation de la reconstitution d’un produit à la Pharmacie. Un seul flacon d’un produit coûteux peut en effet être utilisé pour plusieurs préparation s’il est manipulé dans des conditions aseptiques, afin d’éviter toute contamination du produits.


5.6.4.7 Gestion des déchets La gestion des déchets et du matériel souillé n’a pas été abordée dans ce travail. Nous recommandons pour tout produit considéré comme toxique d’appliquer les mêmes mesures que celles recommandées pour les déchets des cytotoxiques parentéraux (poubelles et filière d’élimination séparées des autres produits). 5.6.4.8 Manipulation des excrétas Des recommandations concernant la manipulation des excrétas doivent également être données. On considérera comme manipulation de produit toxique, toute manipulation d’excrétas de patients dans les premières 72h et les même mesures de protection que celles concernant la manipulation du produit lui-même devront être appliquées.


6. CONCLUSION Le personnel hospitalier est régulièrement confronté à la manipulation de produits potentiellement toxiques. Tout produit mutagène, carcinogène ou toxique pour la reproduction devrait bénéficier de mesures de protection adaptées. Des recommandations officielles claires existent sur ces mesures de protection. Les médicaments cytotoxiques parentéraux utilisés dans les traitements anticancéreux sont clairement identifiés comme produits dangereux mais les risques liés à la manipulation d’autres principes actifs ou formes galéniques ne sont en revanche pas toujours connus. Afin de répondre aux exigences légales en matière de santé au travail il est donc apparu important de déterminer et d’apprécier les risques liés à la manipulation des produits potentiellement dangereux utilisés dans notre institution en élaborant une méthode d’analyse systématique. Les difficultés principales résidaient dans le fait de trouver les informations précises concernant la toxicité chronique et aigue des principes actifs puis de mettre en place un algorithme d’évaluation des risques standard et aboutissant à des mesures de protection efficaces mais raisonnables, du fait qu’un principe de précaution absolu n’est pas applicable dans la pratique. Grâce à la méthode développée, il a pu être déterminé quels médicaments, quelles formes galéniques et quels types d’applications thérapeutiques pouvaient représenter un risque pour le personnel hospitalier. En fonction de ces résultats, des recommandations de mesures de protection ont été élaborées pour chaque spécialité pharmaceutique analysée. Elles seront prochainement transmises à toutes les personnes entrant régulièrement en contact avec ce type de produits.


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8. ANNEXES 8.1 Phrases de risque et de sécurité Phrases de risque R R1 Explosif à l'état sec. R2 Risque d'explosion par le choc, la friction, le feu ou d'autres sources d'ignition. R3 Grand risque d'explosion par le choc, la friction, le feu ou d'autres sources d'ignition. R4 Forme des composés métalliques explosifs très sensibles. R5 Danger d'explosion sous l'action de la chaleur. R6 Danger d'explosion en contact ou sans contact avec l'air. R7 Peut provoquer un incendie. R8 Favorise l'inflammation des matières combustibles. R9 Peut exploser en mélange avec des matières combustibles. R10 Inflammable. R11 Facilement inflammable. R12 Extrêmement inflammable. R14 Réagit violemment au contact de l'eau. R15 Au contact de l'eau, dégage des gaz extrêmement inflammables. R16 Peut exploser en mélange avec des substances comburantes. R17 Spontanément inflammable à l'air. R18 Lors de l'utilisation, formation possible de mélange vapeur-air inflammable/explosif. R19 Peut former des peroxydes explosifs. R20 Nocif par inhalation. R21 Nocif par contact avec la peau. R22 Nocif en cas d'ingestion. R23 Toxique par inhalation. R24 Toxique par contact avec la peau. R25 Toxique en cas d'ingestion. R26 Très toxique par inhalation. R27 Très toxique par contact avec la peau. R28 Très toxique en cas d'ingestion. R29 Au contact de l'eau, dégage des gaz toxiques. R30 Peut devenir facilement inflammable pendant l'utilisation. R31 Au contact d'un acide, dégage un gaz toxique. R32 Au contact d'un acide, dégage un gaz très toxique. R33 Danger d'effets cumulatifs. R34 Provoque des brûlures. R35 Provoque de graves brûlures. R36 Irritant pour les yeux. R37 Irritant pour les voies respiratoires. R38 Irritant pour la peau. R39 Danger d'effets irréversibles très graves. R40 Effet cancérogène suspecté : preuves insuffisantes. R41 Risque de lésions oculaires graves. R42 Peut entraîner une sensibilisation par inhalation. R43 Peut entraîner une sensibilisation par contact avec la peau. R44 Risque d'explosion si chauffé en ambiance confinée. R45 Peut provoquer le cancer. R46 Peut provoquer des altérations génétiques héréditaires. R48 Risque d'effets graves pour la santé en cas d'exposition prolongée. R49 Peut provoquer le cancer par inhalation. R50 Très toxique pour les organismes aquatiques. R51 Toxique pour les organismes aquatiques. R52 Nocif pour les organismes aquatiques. R53 Peut entraîner des effets néfastes à long terme pour l'environnement aquatique R54 Toxique pour la flore. R55 Toxique pour la faune. R56 Toxique pour les organismes du sol. R57 Toxique pour les abeilles. R58 Peut entraîner des effets néfastes à long terme pour l'environnement. R59 Dangereux pour la couche d'ozone. R60 Peut altérer la fertilité. R61 Risque pendant la grossesse d'effets néfastes pour l'enfant. R62 Risque possible d'altération de la fertilité. R63 Risque possible pendant la grossesse d'effets néfastes pour l'enfant. R64 Risque possible pour les bébés nourris au lait maternel. R65 Nocif : peut provoquer une atteinte des poumons en cas d'ingestion. R66 L'exposition répétée peut provoquer dessèchement ou gerçures de la peau. R67 L'inhalation de vapeurs peut provoquer somnolence et vertiges. R68 Possibilité d'effets irréversibles.


Combinaison des phrases R R14/15 Réagit violemment au contact de l'eau en dégageant des gaz extrêmement inflammables. R15/29 Au contact de l'eau, dégage des gaz toxiques et extrêmement inflammables. R20/21 Nocif par inhalation et par contact avec la peau. R20/22 Nocif par inhalation et par ingestion. R20/21/22 Nocif par inhalation, par contact avec la peau et par ingestion. R21/22 Nocif par contact avec la peau et par ingestion. R23/24 Toxique par inhalation et par contact avec la peau. R23/25 Toxique par inhalation et par ingestion. R23/24/25 Toxique par inhalation, par contact avec la peau et par ingestion. R24/25 Toxique par contact avec la peau et par ingestion. R26/27 Très toxique par inhalation et par contact avec la peau. R26/28 Très toxique par inhalation et par ingestion. R26/27/28 Très toxique par inhalation, par contact avec la peau et par ingestion. R27/28 Très toxique par contact avec la peau et par ingestion. R36/37 Irritant pour les yeux et les voies respiratoires. R36/38 Irritant pour les yeux et la peau. R36/37/38 Irritant pour les yeux, les voies respiratoires et la peau. R37/38 Irritant pour les voies respiratoires et la peau. R39/23 Toxique : danger d'effets irréversibles très graves par inhalation. R39/24 Toxique : danger d'effets irréversibles très graves par contact avec la peau. R39/25 Toxique : danger d'effets irréversibles très graves par ingestion. R39/23/24 Toxique : danger d'effets irréversibles très graves par inhalation et par contact avec la peau. R39/23/25 Toxique : danger d'effets irréversibles très graves par inhalation et par ingestion. R39/24/25 Toxique : danger d'effets irréversibles très graves par contact avec la peau et par ingestion. R39/23/24/25 Toxique : danger d'effets irréversibles très graves par inhalation, par contact avec la peau et par ingestion.R39/26 Très toxique : danger d'effets irréversibles très graves par inhalation. R39/27 Très toxique : danger d'effets irréversibles très graves par contact avec la peau. R39/28 Très toxique : danger d'effets irréversibles très graves par ingestion. R39/26/27 Très toxique : danger d'effets irréversibles très graves par inhalation et par contact avec la peau. R39/26/28 Très toxique : danger d'effets irréversibles très graves par inhalation et par ingestion. R39/27/28 Très toxique : danger d'effets irréversibles très graves par contact avec la peau et par ingestion. R39/26/27/28 Très toxique : danger d'effets irréversibles très graves par inhalation, par contact avec la peau et par ingestion. R42/43 Peut entraîner une sensibilisation par inhalation et par contact avec la peau. R48/20 Nocif : risque d'effets graves pour la santé en cas d'exposition prolongée par inhalation. R48/21 Nocif : risque d'effets graves pour la santé en cas d'exposition prolongée par contact avec la peau. R48/22 Nocif : risque d'effets graves pour la santé en cas d'exposition prolongée par ingestion. R48/20/21 Nocif : risque d'effets graves pour la santé en cas d'exposition prolongée par inhalation et par contact avec la peau. R48/20/22 Nocif : risque d'effets graves pour la santé en cas d'exposition prolongée par inhalation et par ingestion. R48/21/22 Nocif : risque d'effets graves pour la santé en cas d'exposition prolongée par contact avec la peau et par ingestion. R48/20/21/22 Nocif : risque d'effets graves pour la santé en cas d'exposition prolongée par inhalation, contact avec la peau et ingestion. R48/23 Toxique : risque d'effets graves pour la santé en cas d'exposition prolongée par inhalation. R48/24 Toxique : risque d'effets graves pour la santé en cas d'exposition prolongée par contact avec la peau. R48/25 Toxique : risque d'effets graves pour la santé en cas d'exposition prolongée par ingestion. R48/23/24 Toxique : risque d'effets graves pour la santé en cas d'exposition prolongée par inhalation et par contact avec la peau. R48/23/25 Toxique : risque d'effets graves pour la santé en cas d'exposition prolongée par inhalation et par ingestion. R48/24/25 Toxique : risque d'effets graves pour la santé en cas d'exposition prolongée par contact avec la peau et par ingestion. R48/23/24/25 Toxique : risque d'effets graves pour la santé en cas d'exposition prolongée par inhalation, par contact avec la peau et par ingestion. R50/53 Très toxique pour les organismes aquatiques, peut entraîner des effets néfastes à long terme pour l'environnement aquatique. R51/53 Toxique pour les organismes aquatiques, peut entraîner des effets néfastes à long terme pour l'environnement aquatique. R52/53 Nocif pour les organismes aquatiques, peut entraîner des effets néfastes à long terme pour l'environnement aquatique. R68/20 Nocif : possibilité d'effets irréversibles par inhalation. R68/21 Nocif : possibilité d'effets irréversibles par contact avec la peau. R68/22 Nocif : possibilité d'effets irréversibles par ingestion. R68/20/21 Nocif : possibilité d'effets irréversibles par inhalation et par contact avec la peau. R68/20/22 Nocif : possibilité d'effets irréversibles par inhalation et par ingestion. R68/21/22 Nocif : possibilité d'effets irréversibles par contact avec la peau et par ingestion. R68/20/21/22 Nocif : possibilité d'effets irréversibles par inhalation, par contact avec la peau et par ingestion.


Phrases de sécurité S1 Conserver sous clé. S2 Conserver hors de la portée des enfants. S3 Conserver dans un endroit frais. S4 Conserver à l'écart de tout local d'habitation. S5 Conserver sous... (liquide approprié à spécifier par le fabricant). S6 Conserver sous... (gaz inerte à spécifier par le fabricant). S7 Conserver le récipient bien fermé. S8 Conserver le récipient à l'abri de l'humidité. S9 Conserver le récipient dans un endroit bien ventilé. S12 Ne pas fermer hermétiquement le récipient. S13 Conserver à l'écart des aliments et boissons y compris ceux pour animaux. S14 Conserver à l'écart des... (matière(s) incompatible(s) à indiquer par le fabricant). S15 Conserver à l'écart de la chaleur. S16 Conserver à l'écart de toute flamme ou source d'étincelles - Ne pas fumer. S17 Tenir à l'écart des matières combustibles. S18 Manipuler et ouvrir le récipient avec prudence. S20 Ne pas manger et ne pas boire pendant l'utilisation. S21 Ne pas fumer pendant l'utilisation. S22 Ne pas respirer les poussières. S23 Ne pas respirer les gaz/vapeurs/ fumées/aérosols (terme(s) approprié(s) à indiquer par le fabricant). S24 Éviter le contact avec la peau. S25 Éviter le contact avec les yeux. S26 En cas de contact avec les yeux, laver immédiatement et abondamment avec de l'eau et consulter un spécialiste. S27 Enlever immédiatement tout vêtement souillé ou éclaboussé. S28 Après contact avec la peau, se laver immédiatement et abondamment avec... (produits appropriés à indiquer par le fabricant). S29 Ne pas jeter les résidus à l'égout. S30 Ne jamais verser de l'eau dans ce produit. S33 Éviter l'accumulation de charges électrostatiques. S35 Ne se débarrasser de ce produit et de son récipient qu'en prenant toutes précautions d'usage. S36 Porter un vêtement de protection approprié. S37 Porter des gants appropriés. S38 En cas de ventilation insuffisante, porter un appareil respiratoire approprié. S39 Porter un appareil de protection des yeux / du visage. S40 Pour nettoyer le sol ou les objets souillés par ce produit, utiliser ... (à préciser par le fabricant). S41 En cas d'incendie et/ou d'explosion ne pas respirer les fumées. S42 Pendant les fumigations/pulvérisations porter un appareil respiratoire approprié (terme(s) approprié(s) à indiquer par le fabricant). S43 En cas d'incendie utiliser... (moyens d'extinction à préciser par le fabricant. Si l'eau augmente les risques, ajouter "Ne jamais utiliser d'eau "). S45 En cas d'accident ou de malaise consulter immédiatement un médecin (si possible lui montrer l'étiquette) . S46 En cas d'ingestion consulter immédiatement un médecin et lui montrer l'emballage ou l'étiquette. S47 Conserver à une température ne dépassant pas... °C (à préciser par le fabricant). S48 Maintenir humide avec... (moyen approprié à préciser par le fabricant). S49 Conserver uniquement dans le récipient d'origine. S50 Ne pas mélanger avec... (à spécifier par le fabricant). S51 Utiliser seulement dans des zones bien ventilées. S52 Ne pas utiliser sur de grandes surfaces dans les locaux habités. S53 Éviter l'exposition, se procurer des instructions spéciales avant l'utilisation. S56 Éliminer ce produit et son récipient dans un centre de collecte des déchets dangereux ou spéciaux. S57 Utiliser un récipient approprié pour éviter toute contamination du milieu ambiant. S59 Consulter le fabricant ou le fournisseur pour des informations relatives à la récupération ou au recyclage. S60 Éliminer le produit et son récipient comme un déchet dangereux. S61 Éviter le rejet dans l'environnement. Consulter les instructions spéciales / la fiche de données de sécurité. S62 En cas d'ingestion, ne pas faire vomir. Consulter immédiatement un médecin et lui montrer l'emballage ou l'étiquette. S63 En cas d'accident par inhalation, transporter la victime hors de la zone contaminée et la garder au repos. S64 En cas d'ingestion, rincer la bouche avec de l'eau (seulement si la personne est consciente). Combinaison des phrases S S1/2 Conserver sous clé et hors de portée des enfants. S3/7 Conserver le récipient bien fermé dans un endroit frais. S3/9/14 Conserver dans un endroit frais et bien ventilé à l'écart des... (matières incompatibles à indiquer par le fabricant). S3/9/14/49 Conserver uniquement dans le récipient d'origine dans un endroit frais et bien ventilé à l'écart de... (matières incompatibles à indiquer par le fabricant). S3/9/49 Conserver uniquement dans le récipient d'origine dans un endroit frais et bien ventilé. S3/14 Conserver dans un endroit frais à l'écart des... (matières incompatibles à indiquer par le fabricant). S7/8 Conserver le récipient bien fermé et à l'abri de l'humidité. S7/9 Conserver le récipient bien fermé et dans un endroit bien ventilé. S7/47 Conserver le récipient bien fermé et à une température ne dépassant pas...°C (à préciser par le fabricant) . S20/21 Ne pas manger, ne pas boire et ne pas fumer pendant l'utilisation.


S24/25 Eviter le contact avec la peau et les yeux. S27/28 Après contact avec la peau, enlever immédiatement tout vêtement souillé ou éclaboussé et se laver immédiatement et abondamment avec... (produits appropriés à indiquer par le fabricant). S29/35 Ne pas jeter les résidus à l'égout ; ne se débarrasser de ce produit et de son récipient qu'en prenant toutes les précautions d'usage. S29/56 Ne pas jeter les résidus à l'égout, éliminer ce produit et son récipient dans un centre de collecte des déchets dangereux ou spéciaux. S36/37 Porter un vêtement de protection et des gants appropriés. S36/37/39 Porter un vêtement de protection approprié, des gants et un appareil de protection des yeux / du visage. S36/39 Porter un vêtement de protection approprié et un appareil de protection des yeux / du visage. S37/39 Porter des gants appropriés et un appareil de protection des yeux/du visage. S47/49 Conserver uniquement dans le récipient d'origine à température ne dépassant pas... °C (à préciser par le fabricant)


Spé

cial

ités

(*no

n st

ocké

à la

Pha

r)

DC

I

For

me

galé

niqu

e

Typ

e d’

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icat

ion

Ris

que

de c

onta

ct

pulm

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re

Ris

que

d’ex

posi

tion

cuta

née

Ris

que

d’ex

posi

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ocul

aire

SU

VA

/ NIO

SH

Mut

agèn

e

Car

cino

gène

Tox

icité

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ue

Rec

omm

anda

tions

rel

ativ

es

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xici

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po

ndér

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Irrit

ant p

our

le s

ystè

me

resp

irato

ire

Irrit

ant p

our

la p

eau

Irrit

ant p

our

les

yeux

Rec

omm

anda

tions

rel

ativ

es

à la

toxi

cité

aig

ue

Rec

omm

anda

tions

/ re

mar

ques

M

sds

: (1)

C

ompe

ndiu

m :

(2)

Mes

ures

de

prot

ectio

n

reco

mm

andé

es

Tér

atog

ène/

toxi

que

pour

la

repr

oduc

tion

Rec

omm

anda

tions

rel

ativ

es

pouv

oir

toxi

que

pour

la

repr

oduc

tion

cpr filmés

per os Non (sauf si broyés)

Non (sauf si broyés)


Ø (� si broyés)

Ø

(

si broyés)

Ø (� si broyés /

pour admin)

Ø

( si broyés)

Alk

eran

me

lph

ala

n

lyophilisat

iv, intra artérielle

Oui (chr.) Non (aigu)

Oui Non

NIOSH SUVA

Oui (R46)

Oui (R45) (IARC:1)

3

��

Oui (R26) (S22)

Oui (R27) (S36/37)

Oui (S39)

Le personnel appliquera les consignes relatives aux cyto. Tant que l’enrobage des cpr est intact, leur manipulation ne présente aucun risque. (2) Contraception recommandée (2) S45, S53

�� /

pour admin

Oui (R 63) (+ rat) catD FDA

Ava

stin

Be

vaci

zum

ab

solution iv Non Oui Non NIOSH ? ? 2

? Oui (S24)

Oui (S 25)

Blouse + gants (1) Contraception recommandée (2)

Oui (R63) Cat.C FDA

principe précautions

BiC

NU

Ca

rmu

stin

e

lyophilisat

iv local (dermato)

Oui (chr.) Non (aigu) Oui (sol admin local)

Oui Non (iv) Oui (local)

NIOSH SUVA

Oui (R46)

Oui (R45) (IARC :2A)

3 �� mais

pour sol. admin locale

Oui (S22)

Oui (S37)

Oui (S39)

mais


Manipuler sous flux (1) S36/ 53/ S45 (1) Gants, masque, blouse, lunettes (Vidal)

�� mais


Oui (R60/ 61) (+ rat) ca.tD FDA

Bot

ox

Clo

stri

diu

m b

otu

linu

m

A

lyophilisat

im intradermique


Oui Non - Non Non 1 Ø Oui si surexposition

? ? Ø Tous le matériel doit être décontaminé. La préparation se fait sur papier absorbant pour absorber projections (2)

Ø cat.C FDA


Car

yoly

sine

, M

usta

rgen

chlo

rme

thin

e

solution iv local (dermato)

Non (iv) Oui (local)

Oui (iv) Oui (local)

Non (iv) Oui (local)

SUVA Oui (R46)

Oui (R45) (IARC :2A)

3 �� /

(admin local)

Oui (R42/37)

Oui (R38/34/43) S24

Oui (R36/S25/26)

Blouse + masque + gants + lunettes (1) S53, 39 (1)

�� /

(admin local)

Oui (R61) cat.D FDA

CE

EN

U*

lom

ust

ine

capsules per os Non (sauf si ouvertes)

Non (sauf si ouvertes)


NIOSH SUVA

Oui Oui (IARC :2A)

3 Ø (

si ouvertes)

? Oui ? Ø ( si ouvertes)

A traiter comme un cyto si capsules sont ouvertes (1)

Ø (

si ouvertes)

Oui (+ c/o animal) cat.D FDA

Ø

( si ouvertes)

cpr pelliculé, caps

per os Non (sauf si broyés, ouverts)

Non (sauf si broyés, ouverts)


Ø Ø ( si broyés, ouvertes)

Ø ( si broyés, ouvertes)

Ø

( si broyés)

pdre pour ssp. per os

per os Oui (chr.) Non (aigu)

Oui Non Ø

Ø

Ø

Cel

lcep

t

Myc

op

hen

ola

te m

ofe

til

lyophilisat

iv Oui (chr.) Non (aigu)

Oui Non

NIOSH Non Non 1

Ø

Oui ? ?

Ø

Gants (1) Etant donné son pouvoir tératogène, la poudre contenue dans les caps ou pour la suspension ne doit être ni inhalée, ni entrer en contact avec la peau ou les muqueuses. La ssp doit être préparée par un phcien (2)

Ø

Oui cat.D FDA

8.2 Tableau des résultats

L-Z Kaestli - Evaluation des risques liés à la manipulation de produits toxiques 55

3TC

lam

ivu

din

e

cpr filmés




- Non Non 1 Ø ? ? Oui Ø

( si broyés)

Ne pas casser ou écraser les cpr , porter des lunettes si contact avec l’œil possible (1)

Ø ( si broyés)

(+chez lapin) catC FDA

Ø (

si broyés) principe précautions

lam

ivu

din

e

- Non Non ? ? Oui (+chez lapin) catC FDA

Com

bivi

r

zid

ov

ud

ine

cpr filmés

Per os Non (sauf si broyés)



NIOSH Oui/ Non � ?

Oui (IARC : 2B)

2 Ø (

si broyés)

? Non ?

Ø ( si broyés)

Ne pas casser ou écraser les cpr , porter des lunettes si contact avec l’œil possible (1)

Ø

si broyés) Non

cat. C FDA

Ø (

si broyés)

Cym

even

e

Ga

nci

clo

vir

lyophilisat


Oui Non NIOSH Oui (R46)

Oui 3 ��

Oui (S38)

Oui (37)

Oui

Blouse+ gants+ masque+ lunettes (1) S36 S 53 (1) Gants+ lunettes. Appliquer précautions des cytos. (2)

�� Oui (R60/ 61) cat.C FDA


Suspension en ser. prête à l’emploi

im Non Oui Non

cpr film




Ø (

si broyés)

Ø (

si broyés)

Ø (

si broyés)

Ø

( si broyés) D

epo-

Pro

vera

me

dro

xyp

rog

est

éro

ne

sol buv.

per os

Non Oui Non

NIOSH SUVA

Non Oui (IARC :2B)

2

Oui Oui Oui

Lunettes (1)

Oui (cat.D) catX FDA

End

oxan

cycl

op

hosp

ha

mid

e

lyophilisat


Oui Non NIOSH SUVA

Oui Oui (IARC :1)

3 �� Oui Oui ?

Blouse+ gants+ lunettes+ masque si poussières (1) Respecté directives relatives à la manipulation

�� Oui cat.D FDA

dragées per os Non (sauf si broyées)

Non (sauf si broyées)

Non (sauf si broyées)

Ø (� si broyées)

Ø ( si broyées)

Ø (� si broyées)

Ø

( si broyés)

Erb

itux

cetu

xim

ab

solution iv Non Oui Non NIOSH Non ? 2

Oui (S23/ 38)

Oui (S24/ 36/37)

Oui (S25/ 39)

Blouse+ gants+ lunettes (1) S 45 (1)

? cat.C FDA


Est

racy

t*

est

ram

ust

ine




NIOSH SUVA

Oui (IARC :3) � oui

3 Ø (

si ouvertes)

? Oui ? Ø ( si ouvertes)

Pas dangereux dans les conditions normales (1) La prudence est recommandée ; le produit ne devrait être administré que par du personnel connaissant les cytos (2)

Ø (

si ouvertes)

Oui (+c/o rat, lapin) catD

Ø

( si ouvertes)

Eto

poph

os

(voi

r au

ssi V

epes

id)

eto

po

sid

e

lyophilisat


Oui Non NIOSH SUVA

Oui Oui (IARC: 2A)

3 �� ? Oui Oui

Blouse+ gants+ lunettes+ masque (1) Manier avec beaucoup de prudence avec gants par personne expérimentée dans locaux appropriés (2)

�� Oui (+ c/o humain et animal) catD FDA

Flu

cino

me

fluta

mid

e

cpr per os Non (sauf si broyés)

Oui Non (sauf si broyés)

NIOSH SUVA

Oui/ Non � ?

Oui 2 /

( si broyés)

Oui Oui Oui /

(

si broyés)

Eviter exposition prolongée, éviter respirer poussières ou vapeurs (1) N’est destiné qu’aux hommes (2)

/

(

si broyés)

Oui (+c/o animal et � sperme c/o hommes) catD FDA


solution iv Non

Oui Non ��

Flu

oro-

urac

il

5-F

U (

Efu

dix

*)

fluo

rou

raci

le

Onguent (Efudix)

local Non Oui Non

NIOSH SUVA


3

Oui Oui Oui

Blouse+ gants+ lunettes + masque (si poussières) (1) Appliquer l’onguent avec des gants, éviter tout contact avec la peau et les muqueuses. A traiter comme un cyto (2)

Oui (cat. D) (+c/o animal) catX FDA

Gliv

ec

ima

tinib

cpr filmés




NIOSH SUVA

? (oui et non au test de Ames)

Oui (+c/o animal)

2 Ø (

si broyés)

Oui Non ? Ø ( si broyés)

Gants si ouverture des capsules (1) Les cpr peuvent être désagrégés dans un peu d’eau (2)

Ø (

si broyés)

Oui (cat.D) cat.D FDA

Ø

( si broyés)

Her

cept

in

tra

stu

zum

ab

lyophilisat


Oui Non SUVA Non Non 1 Ø ? Non Non Ø

- Ø Non cat.B FDA

Ø

Hum

ira

ad

alim

um

ab

solution iv Non Oui Non - Non Non 1 Ø ? Oui ?

Aucune, seul le port de gants est recommandé (1)

? (- c/o singes) cat.B FDA

Ø

lyophilisat


Oui Non ��

��

Imur

ek

aza

thio

pri

ne

cpr filmés




NIOSH SUVA

Oui Oui (R45) (IARC:1)

3

Ø (� si broyés)

Oui Oui Oui

Ø

(

si broyés)

S53 (1)

Ø (� si broyés )

Oui (cat.D ) (+c/o animal) catD FDA

Ø

( si broyés)

lyophilisat

iv, sc, intralésionnel


Oui Non Ø


Intr

on (

Rof

eron

*,

Peg

asys

*, P

egin

tron

*)

Inte

rfe

ron

- a

lph

a,

pe

gin

terf

ero

n

solution (ser. prete à l’emploi)

iv, sc, intralésionnel

Non Oui Non

NIOSH Non Non 1

Ø

Oui Oui ?

Blouse + gants (1)

Oui (cat.C) (+c/o animaux) cat.C FDA


Ires

sa*

ge

fitin

ib

cpr filmés




SUVA Non ?

2 Ø

( si broyés)

Oui (R 20)

Oui (R21/S37)

Oui (S36)

Ø

(

si broyés)

Blouse+ gants+ lunettes, S36 (1) Le cpr peut être mis en suspension dans l’eau (2)

Ø

(

si broyés)

Oui (+c/o animal) cat D FDA

Ø

( si broyés)

Leuk

eran

chlo

ram

buci

l

cpr filmés




NIOSH SUVA

Oui Oui (IARC :1)

3 Ø (� si broyés)

? Oui Oui Ø

( si broyés)

Aucun risque si cpr intacts, autrement respecter les consignes portant sur la manipulation des cyto (2)

Ø (� si broyés)

Oui (cat.D) (+c/o animal et humain) CatD FDA

Ø

( si broyés)

Lucr

in*

leu

pro

relin

e lyophilis

at iv Oui

(chr.) Non (aigu)

Oui Non NIOSH Non Non

1 Ø Oui Oui Oui

Gants+ lunettes (1)

Oui (cat.X) (� fertilité) CatX FDA

Mab

Cam

path

ale

mtu

zum

ab

solution iv Non Oui Non NIOSH

? (non)

? (non)

2

? Oui ?

Gants + lunettes (2)

? (cat. C) (pas d’étude chez animal) cat.C FDA



Mab

ther

a

ritu

xim

ab

solution iv Non

Oui Non NIOSH SUVA

? ? (- chez singe)

2

Oui Oui Oui

Lunettes, gants (1) Les femmes doivent se soumettre à contraception pendant et après traitement (2)

? (- chez les singe) Cat.C FDA


Meg

esta

t*

me

ge

stro

l



NIOSH ? ? 2

(

si broyés)

Oui Oui ?

En cas d’exposition, porter gants, masque, lunettes (1)

(

si broyés)

Oui (cat.D) catD FDA

cpr Per os Non (sauf si broyés)


( si broyés)

(

si broyés)

(

si broyés)

Met

hotr

exat

e

me

tho

tre

xate

solution Iv, sc, intraartériel

Non Oui Non

NIOSH Oui (R46)

(IARC :3) � non

2

Oui (R37/S22)

Oui (R38/S37/S39)

Oui (R36 /S39/S26)

Lunettes, gants + masque si poussières S36 (1) La solution ne doit entrer en contact ni avec la peau ni avec les muqueuses. Le personnel soignant doit éviter tout contact avec le produit. Porter gants, masque (2)

Oui (cat.D)(R60 /61) (cat X FDA) (+c/o animal)

Myl

otar

g

Ge

mtu

zum

ab

/ o

zog

am

ycin

lyophilisat


Oui Non NIOSH Oui ?

2

Oui Oui Oui

Blouse+ gants+ lunettes (1)

Oui (+ c/o rats) cat.D FDA

Ort

hocl

one

OK

T3

Mu

rom

ona

b-

CD

3

solution iv Non Oui Non - ? ( non)

? 2

? ? ? Ø

-

? (pas d’études) (Cat C FDA)


iv


Oui Non


Pen

taca

rinat

pe

nta

mid

ine

lyophilisat

Inhalation

Oui (inhal)

Oui (inhal)

Oui (inhal)

NIOSH ? Non 2

? Oui Oui

Gants, lunettes (1) Les femmes sans contra-ceptifs ne doivent pas s’occuper des patients sous inhalation. Danger de contamination de l’air ambiant existe pour le produit sous forme d’aérosol (2)

? (catC FDA)


Pre

dnis

one

Str

euli

pre

dn

iso

ne



SUVA ? Non 2

( si broyés)

Oui Oui Oui

(

si broyés)

Gants, lunettes (1)

(

si broyés)

Oui (cat.B ou C) (+ c/o animal)


Pro

leuk

ine*

Inte

rle

uki

ne-

2,

ald

esl

eu

kin

e lyophilisat


Oui Non NIOSH ? Non 2

? Oui ?

Blouse+ gants+ lunettes (1)

? (cat.C) (+ c/o animal) catC FDA


Pro

scar

(P

rope

cia*

)

fina

ste

rid

e

cpr filmés




NIOSH ? Non 2 Ø

( si broyés)

Oui Oui (S37)

Oui

Ø

(

si broyés)

Blouse+ gants+ lunettes (1) S45/S39/S36 Cpr abîmés ne doivent pas être manipulés par des femmes en âge de procréer (2)

Ø

(

si broyés)

Oui (cat.X) (R60/61) (+ c/o animal) cat.X FDA

Ø

( si broyés)

Pur

i-Net

hol

me

rca

pto

puri

ne

cpr filmés




NIOSH SUVA


3 Ø (� si broyés)

Oui Oui (S24)

Oui (S25) Ø

(

si broyés)

Gants, blouse, lunettes (1)

Ø (� si broyés)

Oui (cat.D) (+ c/o animal) cat.D FDA

Ø

( si broyés) + hommes !


Rap

tiva*

efa

lizu

ma

b lyophilis

at sc Oui

(chr.) Non (aigu)

Oui Non - ? ? 2

? ? ? Ø

Gants (1)

? (cat.C FDA) Pas test animal


Rem

icad

e

infli

xim

ab

lyophilisat


Oui Non - Non Non 1 Ø

Oui Oui ?

Gants (1)

Non (cat.B FDA)

Ø

Reo

pro

ab

cixi

ma

b solution iv Non Oui Non - Non Non 1 Ø

Non Non Non

Gants (1)

? (cat.C FDA) Pas test animal


capsules, cpr filmés

per os Non (sauf si broyés, ouverts)



Ø

( si ouvertes, broyés)

Ø

Ø


Ø ( si ouvertes, broyés)

sirop per os Non Oui Non

Ø

Ret

rovi

r

Zid

ovu

din

e (

AZ

T)

solution iv Non Oui Non

NIOSH Oui/ Non � ?

Oui (IARC : 2B)

2

? Non ?

Ø

Ne pas casser ou écraser les cpr (1)

Non (cat.C FDA)




Ø

Ø

(

si ouvertes)

Ø

(

si ouvertes)

Ø

( si ouvertes)

Roa

ccut

ane

(Tre

tinac

*,

iso

tre

tino

in

gel local Non Oui Non

NIOSH Non Non 1

Ø

Oui (R37)

Oui (R38/S37)

Oui (R36/S36)

Manipuler dans local aéré avec gants+ masque+ lunettes S 53 (1)

Oui (R61) (cat.X FDA)

San

dim

- m

un

Cyc

los-

p

ori

ne

A

solution iv Non Oui Non NIOSH ? Oui (IARC :1)

2

Oui (S23)

Oui (S24) (S36/ 37)

Oui (S25)

Blouse+ gants+ lunettes (1) (R40)

? (- c/o animal) (cat.C FDA)




Non Ø

( si ouvertes)

Ø

(

si ouvertes)

Ø

(

si ouvertes)

Ø (si

ouvertes) principe précautions

sol. buvable

per os Non Oui Non


Sim

ulec

t

ba

silix

ima

b

lyophilisat


Oui Non - Non Non 1 Ø

? Non ? Ø

- Ø

non (- c/o animalcat.B FDA)

Ø

Spr

ycel

da

satin

ib

cpr filmés




NIOSH Non ? 2 Ø

( si broyés)

Oui (S38)

Oui (S36/ 37)

Oui Ø

(

si broyés)

Si cpr sonr écrasés, éporter blouse, gants, lunettes et masque(1) Manipuler comme cyto. Se laver les mains après manip. des cpr.

Ø

(

si broyés)

Oui (R61) Cat.D FDA

Ø

( si broyés)

Syn

agis

pa

liviz

um

ab

lyophilisat


Oui Non - ? ? 2

? ? ? Ø

-

? Cat C FDA


Syn

relin

a

na

fare

lin spray

nasal inhalation

Non Oui Non NIOSH ? Non 2

? ? ? Ø

-

Oui Cat.X FDA

Tam

oxife

n F

arm

os

tam

oxi

fen

cpr (Farmos)



NIOSH SUVA

? Oui (IARC :1)

2

( si broyés)

Oui Oui (R38)

Oui (R36) (S36/ 37)

(

si broyés)

Blouse+ gants+ lunettes si contact possible

(

si broyés)

Oui (R62/63) Cat.D FDA (+ c/o animal)


Tar

ceva

*

erl

otin

ib

cpr filmés




NIOSH Non ? 2 Ø

( si broyés)

? Oui Non Ø

( si broyés)

Lunettes+gans + blouse Ø

( si broyés)

? Cat. D FDA (c/o animal)

Ø

( si broyés)

Tem

odal

tem

ozo

lom

ide




NIOSH Oui Oui 3 Ø

(

si ouvertes)

Oui (R20)

Oui (R21/ S36/37 )

?

Ø

( si ouvertes)

Gants+ masque+ lunettes si contact possible (1) Les capsules ne doivent être ni ouvertes ni mâchées. Il faut éviter tout contact entre le contenu et la peau ou les muqueuses (2)

Ø

(

si ouvertes)

Oui (cat.X) Cat.D FDA (++ c/o animal)

Ø

( si ouvertes)

Tha

lidom

ide

(fab

ricat

ion

HU

G)

tha

lido

mid

e




NIOSH Non Non 1 Ø

Oui Oui ? Ø

( si ouvertes)

Gants+ masque (si poussières) + lunettes (1) Les hommes et les femmes en âge de procréer ne doivent pas manipuler (monographie)

Ø

( si ouvertes)

Oui Cat.X FDA

Ø

( si ouvertes)

ab

aca

vir - Non Non ? Oui Oui (+ rat)

Cat.C FDA

Triz

ivir

lam

ivu

din

e

cpr filmés



Non (sauf si broyés) - Non Non

2 Ø (

si broyés)

? ? Oui

Ø

( si broyés)

Ne pas casser / écraser les cpr Lunettes si risque (1) Ne pas casser ou écraser les cpr , porter des lunettes si contact avec l’œil possible


pour admin)

Non

Ø (� si broyés)

zid

ovu

din

e NIOSH Oui/ Non � ?

Oui (IARC : 2B)

? Non ? Non

Val

cyte

valg

an

cicl

ovi

r

cpr filmés




NIOSH Oui Oui 3 Ø (� si broyés)

Oui Oui Oui Ø

(

si broyés)

Gants (masque et lunettes si risque de poussières) (1) Les cpr ne doivent ni coupés ni écrasés. Eviter tout contact de poudre avec la peau et les muqueuses.


pour admin)

Oui Cat.C FDA Risque pour le mâle

Ø (�si broyés)

Val

trex

vala

cicl

ovi

r cpr filmés




- Non Non 1 Ø ? ? ? Ø

Lunettes+ gants (1)

Ø Non Cat. B FDA

Ø

lyophilisat (Etopophos)


Oui Non ��

solution (Vepesid)

iv Non Oui Non

Vep

esid

(E

topo

phos

)

eto

po

sid

e

Capsules (Vepesid)

Per os Non (sauf si ouvertes)



NIOSH SUVA

Oui Oui (IARC : 2A)

3

Ø

(

si ouvertes)

? Oui Oui

Ø

( si ouvertes)

Blouse+ gants+ lunettes+ masque (1) Manier avec beaucoup de prudence avec gants par personne expérimentée dans locaux appropriés (2)

Ø

(

si ouvertes)

Oui (+c/o humain et animal) catD FDA

Ø

( si ouvertes)

Ves

anoi

d (R

etin

-A,

tre

tino

ine




NIOSH Non Non 1 Ø

Oui (R37)

Oui (R38) (S36/ 37)

Oui (R36) (S26)

Ø

(

si ouvertes)

Gants + lunettes (1) S45 (1)

Ø

(

si ouvertes)

Oui (R63) cat.D FDA

Ø

( si ouvertes)


gel, crème, lotion

local Non Oui Non

iv Non Oui Non

Solution (Virazole)

inhalation

Oui Oui Oui

Vira

zole

, Cop

egus

* R

ebet

ol*

rib

avi

rin

e

cpr filmés (Copegus), capsules (Rebetol)

per os Non (sauf si broyés, ouvertes)

Non (sauf si broyés, ouvertes)

Non (sauf si broyés, ouvertes)

- Oui ? 2

Ø


Oui Oui Oui

Ø

(

si ouvertes, broyés)

Pour aérosol : blouse, gants, masque spécial, lunettes (recommandations gouvernement canadien) Tout cpr brisé doit être manipulé avec précautions (2) Aux HUG, aérosol avec masque et appareil spéciaux disponibles au SIM

Ø

(

si ouvertes, broyés)

Oui Cat.X FDA (+ c/o animal)

Ø


Vis

tide

cid

ofo

vir

solution iv Non Oui Non NIOSH Oui/ Non � Oui

Oui 3 ��

? Oui ?

La préparation doit être effectuée sous flux laminaire avec gants + lunettes + blouse (2)

�� Oui Cat.C FDA

��

Xel

oda

cap

eci

tab

ine

Cpr pelliculés

Per os Non (sauf si ouvertes)


NIOSH Non Non 1 Ø

Oui Oui ? Ø ( si broyés)

Blouse + gants (1) Métabolisé en 5-FU

Ø (si broyés)

Oui Cat.D FDA (+ c/o animal)

Ø

( si broyés)




Ø

(

si ouvertes)

Ø

( si ouvertes)

Ø

(

si ouvertes)

Ø

( si ouvertes)

Zav

edos

ida

rub

icin

e

lyophilisat


Oui Non

SUVA Oui Oui 3

��

Oui Oui ?

Blouse+ gants+ lunettes+ flux laminaire. C’est un produit cyto (1) Les capsules doivent être prises intacts, ni endommagées, ni croquées (2)

��

Oui (+c/o animal) Cat.D FDA

Zen

apax

da

cliz

um

ab

solution iv Non Oui Non - Non ? 2

? ? ? Ø

Gants + lunettes (1)

? Cat.C FDA


cpr filmés




Ø Ø ( si broyés)

Ø ( si broyés)

Ø ( si broyés) principe précautions Z

iage

n

ab

aca

vir

sol. buv.

per os

Non Oui Non

- Non Non 1

Ø

? Oui Oui

Non (+ rat) Cat.C FDA


suspension

Per os Non Oui Non Ø Ø Ø Ø

lyophilisat


Oui Non Ø Ø Ø Ø

Onguent/ pommade opht/ crème

local Non Oui Non Ø Ø Ø Ø

Zov

irax

aci

clo

vir

cpr filmés

Per os Non (sauf si broyés)



- Non (IARC :3) � non

1

Ø

? Non Non

Ø

Ne pas casser / écraser les cpr

Ø

Non (- c/o animal) Cat.B FDA

Ø

= port de gants recommandé

= port de lunettes recommandé

= port d’un masque recommandé �� = reconstitution du produit à la Pharmacie ou broyage des cpr/ dragées à la Pharmacie Ø = aucune recommandation de protection

= les femmes enceintes et celles voulant le devenir ne doivent pas manipuler le produit
